Sommaire des motifs de décision portant sur Menveo ™

Le plan de développement clinique était basé sur les lignes directrices réglementaires antérieures et les données publiées tirées d'études cliniques portant sur des vaccins polysaccharidiques conjugués autorisés contre Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae detype b et N. meningitidis, ainsi que sur les expériences précédentes du promoteur concernant Menjugate et un vaccin contre le méningocoque des groupes A et C de l'une des premières générations. Le plan de développement clinique tenait également compte des données récentes ayant servi à enregistrer Menactra^MD aux États-Unis pour utilisation chez des sujets de 2 ans et plus.

L'autorisation de Menactra^MD était fondée sur la démonstration de son équivalence immunologique avec le vaccin polysaccharidique quadrivalent autorisé, Menomune^MD, basée sur la mesure de l'activité bactéricide du sérum comme critère d'immunogénicité ainsi que sur l'efficacité vaccinale inférée. Comme l'incidence des méningococcies est relativement faible, on montre l'efficacité des vaccins antiméningococciques à l'aide d'une analyse qui mesure l'activité bactéricide du sérum chez les vaccinés. Cette épreuve in vitro analyse la capacité des anticorps bactéricides induits par le vaccin à éliminer les méningocoques en présence d'un complément humain. Les premières études qui ont défini le seuil protecteur contre la méningococcie à ≥ 1:4 comportaient des analyses basées sur le complément humain. Par conséquent, seule la mesure de l'activité bactéricide du sérum humain (ABSh) a été utilisée lors de la conception du vaccin MenACWY.

3.3.1 Efficacité clinique

La présentation de drogue nouvelle portant sur l'autorisation de Menveo comptait dix-sept études cliniques terminées et deux études cliniques en cours. Les données sur l'immunogénicité confirmant l'efficacité clinique pour l'indication proposée sont tirées de quatre études principales, deux études pivotales et deux études justificatives. Ces études avaient trois principaux objectifs liés à l'immunogénicité :

• évaluer la non-infériorité de Menveo comparativement à un vaccin de comparaison autorisé (Menomune^MD ou Menactra^MD);
• établir la constance des divers lots de Menveo sur le plan clinique;
• établir la non-interférence des vaccins appropriés à l'âge sur l'immunogénicité de Menveo, en raison de :
  1. la vaccination concomitante avec le vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (acellulaire) (DTCa) et le vaccin contre le virus du papillome humain (VPH);
  2. la vaccination séquentielle un mois après l'administration du DTCa. 

Dans l'ensemble de ces études, on a choisi d'avoir recours à l'activité bactéricide du sérum, sous forme d'ABSh, pour déterminer l'immunogénicité contre les quatre sérogroupes méningococciques inclus dans le vaccin Menveo. Les paramètres suivants ont fait l'objet d'analyses dans toutes les études réalisées :

• réponse immunogénique un mois après la vaccination, définie ainsi :
  1. chez un sujet ayant un titre ABSh < 1:4 avant la vaccination au début de l'étude (c'est-à-dire un sujet séronégatif), l'immunogénicité correspond à un titre ABSh ≥ 1:8 après la vaccination;
  2. chez un sujet ayant un titre ABSh ≥ 1:4 avant la vaccination (c'est-à-dire un sujet séropositif), l'immunogénicité correspond à un titre ABSh d'au moins quatre fois le titre prévaccination après la vaccination;
• titre ABSh ≥ 1:8;
• titre ABSh ≥ 1:4;
• moyenne géométrique des titres (MGT) ABSh;
• courbes de la fonction de distribution cumulative inverse (FDCI).

La première étude pivotale (V59P13) était une étude comparative de phase III, menée à l'insu de l'observateur, réalisée chez des adolescents de 11 à 18 ans et des adultes de 19 à 55 ans et utilisant comme témoin un vaccin autorisé (Menactra^MD). Elle visait à montrer la constance de la réponse immunitaire générée par les trois lots de Menveo, mesurée à l'aide de l'ABSh, un mois après la vaccination par l'administration d'une dose unique chez des sujets en santé de 11 à 18 ans. En outre, cette étude comparait l'immunogénicité d'une dose unique de Menveo à celle de Menactra^MD (vaccin antiméningococcique quadrivalent conjugué), comparaison qui était fondée sur le pourcentage de sujets présentant une séroréponse contre les sérogroupes A, C, W-135 et Y de N. meningitidis un mois après la vaccination. Une analyse de supériorité était prévue au protocole dans le cas où la non-infériorité était montrée.

Le plan d'étude comprenait 3539 sujets (2663 sujets recevant Menveo et 876 sujets recevant Menactra^MD) répartis aléatoirement et qui reçoivent soit un des trois lots de Menveo, soit Menactra^MD. On a administré aux sujets, par voie intramusculaire, une dose de 0,5 mL de Menveo ou une dose de 0,5 mL de Menactra^MD (4 µg de polysaccharides conjugués à l'anatoxine diphtérique). Les résultats de l'étude indiquent une réponse immunogène constante contre les quatre sérogroupes (A, C, W-135 et Y) pour les trois lots de Menveo, en se fondant sur le rapport des MGT pour chaque comparaison par paire. De plus, lorsqu'on compare l'efficacité immunogène de Menveo et de Menactra^MD, on constate la non-infériorité de Menveo par rapport à Menactra^MD à l'égard des quatre sérogroupes, tant chez les adolescents que chez les adultes lorsqu'on a recours au paramètre primaire (séroréponse ABSh). Par ailleurs, on a observé des taux de réponse sérologique statistiquement plus élevés contre les sérogroupes A, W et Y chez les sujets âgés de 11 à 18 ans et contre les sérogroupes C, W et Y chez les sujets âgés de 19 à 55 ans. Il importe toutefois de noter que l'observation d'une réponse immunitaire statistiquement plus robuste ne signifie pas nécessairement qu'il y a supériorité clinique, c'est-à-dire une différence sur le plan de l'efficacité clinique.

La deuxième étude pivotale, V59P18, est en cours. Il s'agit d'une étude de phase III, unicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée visant à évaluer l'immunogénicité de Menveo lorsqu'il est administré seul ou conjointement à un vaccin combiné contre le tétanos, l'anatoxine diphtérique atténuée et la coqueluche (acellulaire) (DTCa), Boostrix^MD, et un vaccin recombinant quadrivalent contre le virus du papillome humain (VPH), Gardasil^MD. D'après le rapport provisoire fourni, cette étude incluait en tout 1620 adolescents de 11 à 18 ans répartis aléatoirement en trois groupes.

• Le groupe 1 recevait conjointement Menveo, le DTCa et le vaccin anti-VPH (première injection seulement) le jour 1. Les deuxième et troisième injections du vaccin anti-VPH étaient administrées deux et six mois après la première injection (jour 1).
• Le groupe 2 recevait Menveo le jour 1 et le DTCa le jour 31. La première injection du vaccin anti-VPH était administrée au jour 61, puis les deuxième et troisième injections deux et six mois après la première.
• Le groupe 3 recevait le DTCa le jour 1 et Menveo le jour 31. La première injection du vaccin anti-VPH était administrée au jour 61, puis les deuxième et troisième injections deux et six mois après la première.

Avant la vaccination et un mois après la vaccination soit par Menveo ou le DTCa, des échantillons de sérum ont été prélevés pour évaluer la production d'anticorps. À la lumière des résultats, les réponses immunitaires contre les sérogroupes A, C et Y n'étaient pas inférieures, mais la réponse immunitaire contre le sérogroupe W était statistiquement plus faible lorsque Menveo était administré conjointement au DTCa et au vaccin anti-VPH. En outre, les réponses contre les sérogroupes W et Y étaient statistiquement plus faibles lorsque Menveo était administré séquentiellement un mois après le DTCa. Toutefois, même si le critère de non-infériorité n'était pas satisfait pour le sérogroupe W chez les sujets sans anticorps bactéricides au début de l'étude (titre ABSh < 1:4 au début de l'étude), le pourcentage d'immunogénicité chez les sujets recevant Menveo un mois après le DTCa était élevé (90 %). En outre, un mois après l'administration de Menveo, 95 % des sujets ayant reçu Menveo un mois après le DTCa présentaient un titre d'ASBh ≥ 1:8 pour le sérogroupe W comparativement à 99 % des sujets recevant Menveo un mois avant le DTCa.

En ce qui concerne les analyses d'immunogénicité du DTCa, la non-infériorité de l'administration concomitante du DTCa et de Menveo comparativement à l'administration du DTCa seul n'a pas été établie. On a constaté la non-infériorité de l'administration concomitante du DTCa et de Menveo par rapport à l'administration du DTCa seul en ce qui concerne l'anatoxine diphtérique (DT), l'anatoxine tétanique (TT) et l'anatoxine coquelucheuse (PT), mais pas pour l'hémagglutinine filamenteuse (FHA), ni la pertactine (PRN). Une diminution du taux d'anticorps contre la PT et la PRN a également été observée lors de l'analyse d'une autre étude justificative (V59P11) menée par le promoteur. Ces deux études évoquent une interférence possible dans la réponse immunitaire contre les antigènes coquelucheux si l'on administre conjointement Menveo et/ou le vaccin anti-VPH et le DTCa. Toutefois, même si le critère de non-infériorité concernant l'administration concomitante n'est pas satisfait pour la FHA et la PRN, les MGT des anticorps anticoquelucheux étaient robustes pour tous les antigènes de la coqueluche tant lorsque le DTCa est administré en même temps qu'un autre vaccin que lorsqu'il est administré seul. De plus, l'immunogénicité du vaccin anti-VPH, Gardasil^MD, n'a pas encore été évaluée dans le cadre de cette étude. Comme les résultats de l'étude V59P18 ne sont fondés que sur des données provisoires et que l'on n'a pas calculé le taux d'erreurs de type I dans l'analyse de trois hypothèses primaires de non-infériorité, on devrait faire preuve de prudence lors de l'interprétation de ces résultats.

L'étude V59P6 est une étude de non-infériorité de phase II, randomisée, à simple insu, menée chez des adolescents de 11 à 17 ans. Cette étude justificative visait à comparer la réponse immunitaire d'une dose de Menveo avec ou sans adjuvant (préparation finale) et l'immunogénicité d'une dose unique d'un vaccin de comparaison autorisé, Menomune^MD. Elle évaluait aussi la persistance de la réponse immunitaire un an après la vaccination.

Le plan d'étude incluait des sujets recevant soit une injection de Menveo (avec ou sans adjuvant de phosphate d'aluminium), soit une injection de Menomune^MD. La réponse immunitaire était évaluée un mois et un an après la vaccination. D'après les résultats de l'étude, 28 jours après la vaccination, on a établi la non-infériorité de Menveo par rapport à  Menomune^MD pour l'ensemble des quatre sérogroupes, en se basant sur la séroréponse, le titre ABSh ≥ 1:8 et les MGT. En outre, Menveo était statistiquement supérieur à Menomune^MD pour l'ensemble des sérogroupes d'après la séroréponse et les MGT. Par contre, il convient de noter encore une fois que l'observation d'une réponse immunitaire statistiquement plus importante ne reflète pas nécessairement une supériorité clinique sur le plan de l'efficacité.

Un an après la vaccination, les résultats de l'étude indiquaient une persistance des anticorps bactéricides pour les quatre sérogroupes. En revanche, les résultats montraient également que le pourcentage d'adolescents ayant un titre ABSh ≥ 1:4 contre le sérogroupe A passait de 84 % à 36 % (diminution de 48 %) pendant une période de 12 mois dans le groupe Menveo (préparation finale), ce qui évoque un déclin rapide des anticorps contre le sérogroupe A. De même, la diminution du taux de réponse chez les enfants après 1 à 12 mois était plus prononcée dans le cas du sérogroupe A dans deux autres études justificatives. Ces trois études évoquent un déclin rapide des anticorps contre le sérogroupe A après 12 mois chez les adolescents et les enfants.

La différence de réponse immunitaire obtenue après un mois par les préparations de Menveo avec ou sans adjuvant était minime. Cette observation appuyait donc le choix d'un vaccin exempt d'adjuvant comme préparation finale.

L'étude V59P11 est une étude de phase III, multicentrique, menée à l'insu de l'observateur, contrôlée et randomisée, réalisée chez des sujets sains de 11 à 25 ans. Cette étude justificative visait à comparer l'immunogénicité de la coadministration du DTCa, Boostrix^MD, et de Menveo. En tout, 1072 sujets ont été inscrits à l'étude, dont 1069 ont été répartis aléatoirement entre des groupes recevant soit le DTCa et Menveo, soit le DTCa et un vaccin placebo, soit Menveo et un vaccin placebo. Les vaccins, administrés de manière concomitante, n'étaient pas injectés dans le même bras. Des échantillons de sérum étaient prélevés avant la vaccination, ainsi que le jour 1 et le jour 29 après la vaccination. Entre les jours 30 et 181, on n'a recueilli des données que sur l'innocuité.

D'après les résultats de l'étude, chez les sujets qui ont reçu les vaccins DTCa et Menveo de manière concomitante, aucun signe n'évoquait d'effet de cette association sur la réponse immunitaire à Menveo. Toutefois, lorsqu'on se penchait sur l'effet de l'administration concomitante de ces deux vaccins sur la réponse immunitaire au DTCa, les résultats indiquaient une réponse plus faible contre les antigènes de la coqueluche, ce qui était conforme aux résultats de l'étude V5P18. La portée clinique de cette différence n'est toujours pas claire.

Dans l'étude V59P7, une deuxième administration de Menveo 6 ou 12 mois après la première dose chez les enfants de 36 à 59 mois a montré une réponse robuste à la dose de rappel pour tous les sérogroupes; cette réponse était plus importante lorsque l'intervalle était de 12 mois comparativement à 6 mois.

En conclusion, les études ci-dessus ont montré que Menveo n'était pas inférieur à Menactra^MD ou à Menomune^MD et que son immunogénicité était constante d'un lot à l'autre. En outre, Menveo peut être administré en association avec le DTCa et le vaccin anti-VPH sans interférence avec la réponse immunitaire à Menveo. Toutefois, les données sur l'immunogénicité après 12 mois portent à croire qu'un déclin rapide des anticorps contre le sérogroupe A survient chez les adolescents en santé recevant Menveo, même si l'immunogénicité pour le sérogroupe A est semblable entre Menveo et Menomune^MD 12 mois après la vaccination. De plus, une dose unique de Menveo peut induire efficacement une mémoire immunologique chez les enfants. Par contre, la nécessité d'une dose de rappel de Menveo et le moment de son administration n'ont pas encore été déterminés.

Selon certaines données tirées des études effectuées, on peut administrer MenACWY en même temps que le DTCa et le vaccin anti-VPH sans qu'il y ait de conséquences cliniques notables pour la réponse immunitaire, comparativement à l'administration de MenACWY seul. Le critère de non-infériorité de l'administration séquentielle de Menveo après le DTCa comparativement à l'administration de Menveo seul n'a pas été satisfait. La non-infériorité de l'administration concomitante du DTCa avec Menveo par rapport à l'administration du DTCa seul n'a pas été montrée étant donné que l'administration concomitante de MenACWY et du DTCa a entraîné une baisse du taux d'anticorps contre les antigènes coquelucheux.

3.3.2 Innocuité clinique 

En tout, 6724 sujets de 11 à 65 ans ont été exposés à Menveo dans le cadre d'une première vaccination unique ou d'une deuxième vaccination. Les données sur l'innocuité de Menveo recueillies chez 6185 sujets de 11 à 65 ans ont été analysées; on a comparé ces données avec celles des 1757 sujets qui ont reçu Menactra^MD, des 209 sujets qui ont reçu Menomune^MD et des 892 sujets qui ont reçu le DTCa. On a tiré les conclusions ci-dessous en se fondant sur les données sur l'innocuité présentées. Le profil de réactogénicité locale de Menveo était comparable à celui de Menactra^MD, mais des réactions locales graves (induration et érythème > 50 mm) ont plus souvent été signalées et la douleur durait possiblement plus longtemps chez les sujets du groupe recevant Menveo. De plus, l'administration de Menveo simultanément ou consécutivement à d'autres vaccins administrés systématiquement, par exemple le DTCa et le vaccin anti-VPH, n'a causé aucune conséquence clinique sur sa réactogénicité. En résumé, les réactions générales étaient habituellement légères et de courte durée, étaient semblables à celles provoquées par d'autres vaccins autorisés et se résorbaient en général dans les 14 jours suivant la vaccination. 

La survenue d'événements indésirables non sollicités a été considérée comme non liée au vaccin à l'étude. Le type et la fréquence de ces événements étaient semblables pour Menveo et le vaccin de comparaison. On a signalé un seul événement indésirable grave (EIG) pouvant être attribué à Menveo, soit un avortement spontané survenu au jour 44 après la vaccination. Pour améliorer la surveillance de ces événements (pharmacovigilance), le promoteur prévoit mettre en place, après l'autorisation, un registre des grossesses visant à surveiller l'état des foetus des femmes enceintes exposées à Menveo. Les données de ce registre seront régulièrement présentées à Santé Canada.