Sommaire des motifs de décision portant sur Multaq ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
MultaqMC
Dronédarone, sous forme de chlorhydrate de dronédarone, 400 mg, Comprimé, Orale
sanofi-aventis Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 121065
Émis le : 2010-01-07
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02330989
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Noyau du comprimé
Silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, poloxamère 407
Pelliculage du comprimé
Cire de carnauba, hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 11 août 2009, Santé Canada a émis à l'intention de sanofi-aventis Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Multaq.
Multaq contient l'ingrédient médicinal dronédarone, un agent antiarythmique.
Multaq est indiqué pour le traitement de patients ayant des antécédents ou présentant un épisode de fibrillation atriale, lorsqu'il est utilisé dans le but de réduire leur risque d'hospitalisation pour une affection cardiovasculaire due à la fibrillation atriale.
Multaq permet de réguler la fréquence et le rythme cardiaques.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'essai pivotal ayant démontré l'efficacité et l'innocuité de Multaq était une étude multicentrique, multinationale, à double insu, contrôlée avec placebo et menée auprès de 4 628 patients. Tous les patients devaient être en rythme sinusal et avoir vécu au moins un épisode documenté de fibrillation atriale ou de flutter auriculaire. Les patients ont été répartis aléatoirement dans deux groupes, l'un traité par 400 mg de Multaq (2 301 patients) et l'autre traité par placebo (2 327 patients) deux fois par jour. La durée maximale du traitement était de 30 mois. Le traitement par Multaq a mené à une baisse considérable des hospitalisations pour une affection cardiovasculaire. Cette baisse était attribuable à la diminution des récidives de fibrillation atriale et d'autres troubles du rythme supraventriculaire. Les données à l'appui de l'efficacité du traitement contre le flutter auriculaire étaient insuffisantes. L'étude n'a fait ressortir aucun problème imprévu ou inconnu. Multaq a présenté une efficacité et une innocuité acceptables lorsqu'il était utilisé pour réduire les récidives de fibrillation atriale.
Multaq (400 mg, dronédarone, sous forme de chlorhydrate de dronédarone) est offert sous forme de comprimés. La posologie recommandée est 400 mg deux fois par jour chez l'adulte. Multaq devrait être pris à raison d'un comprimé le matin et le soir au moment du repas. Il faut interrompre tout traitement par des agents antiarythmiques de classe I et III (par exemple, flécaïnide, propafénone, quinidine, disopyramide, dofétilide, sotalol, amiodarone) avant de commencer à prendre Multaq.
Multaq est contre-indiqué chez les patients et patientes qui :
- présentent une insuffisance cardiaque congestive grave (stade IV de la classification de la New York Heart Association [NYHA]) ou toute autre instabilité hémodynamique;
- présentent un bloc atrioventriculaire du deuxième ou du troisième degré ou un syndrome de dysfonctionnement sinusal (sauf s'ils portent un stimulateur cardiaque);
- présentent une bradycardie < 50 battements par minute;
- prennent des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la cyclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone et le ritonavir;
- prennent des médicaments induisant des torsades de pointes tels que des phénothiazines, des antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux et des antiarythmiques de classe I et III;
- présentent un intervalle QTc ≥ 500 msec selon la formule de Bazett;
- présentent une insuffisance hépatique grave;
- sont enceintes;
- allaitent;
- ont des antécédents d'hypersensibilité au dronédarone ou à l'un de ses excipients ou à quelque composant du contenant que ce soit.
Multaq devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de stade III selon la classification de la NYHA.
Multaq a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car des données probantes indiquaient qu'il permet une hausse significative de l'efficacité du traitement de la fibrillation atriale et/ou une baisse significative du risque connexe, par rapport aux autres médicaments actuellement utilisés. La fibrillation atriale est une affection grave qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament commercialisé au Canada.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Multaq est favorable pour le traitement de patients ayant des antécédents ou présentant un épisode de fibrillation atriale, lorsqu'il est utilisé dans le but de réduire leur risque d'hospitalisation pour une affection cardiovasculaire due à une fibrillation atriale.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'ingrédient médicinal de Multaq, la dronédarone (sous forme de chlorhydrate de dronédarone), est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du chlorhydrate de dronédarone a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées ont été jugées raisonnablement qualifiées (c'est-à-dire [c.-à-d.] qu'elles se situent à l'intérieur des limites recommandées par l'ICH et/ou études toxicologiques). Le contrôle des impuretés et des produits de dégradation est donc jugé acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de qualité du chlorhydrate de dronédarone ont été jugées acceptables.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
Les résultats d'études sur la stabilité fondées sur des essais accélérés, de longue durée et sous contrainte montrent que le chlorhydrate de dronédarone est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période d'entreposage proposée.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Les comprimés Multaq contiennent une quantité de chlorhydrate de dronédarone équivalant à 400 mg de dronédarone. Les comprimés, destinés à une administration par voie orale, sont blancs, pelliculés et de forme oblongue et portent en creux deux vagues sur un côté et l'inscription « 4142 » sur l'autre. Ils sont conditionnés dans des flacons de 60, 180 et 500 comprimés et dans des boîtes de 4 plaquettes alvéolées (15 comprimés par plaquette).
Les comprimés Multaq contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs et poloxamère 407. Le pelliculage du comprimé renferme de la cire de carnauba, de l'hypromellose, du macrogol 6000 et du dioxyde de titane.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du chlorhydrate de dronédarone avec les excipients a été démontrée.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Les spécifications de tous les ingrédients sont approuvées conformément aux normes de l'United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) ou de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.).
Contrôle du produit pharmaceutique
Les rapports de validation des méthodes d'analyse utilisés pour l'évaluation de l'essai, des produits de dégradation, de la dissolution et de la qualité microbienne sont jugés acceptables.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais de longue durée, sous contrainte et accélérés, la durée de conservation proposée pour Multaq à une température entre 15 °C et 30 °C est considérée comme acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Multaq sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
On s'est assuré de l'innocuité de toutes les sources de lactose et de stéarate de magnésium.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Multaq montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Des études pharmacodynamiques non cliniques ont été menées chez une grande variété d'animaux, soit le rat, le cobaye, le lapin, le porc et le chien. Une vaste gamme de conditions expérimentales et de modèles pathophysiologiques ont été étudiés. Les résultats des études in vitro et in vivo réalisées sur les activités pharmacologiques non cliniques de la dronédarone sont décrits dans la monographie de produit de Multaq. La dronédarone semble être un agent bloquant plusieurs canaux, vu les divers effets de la dronédarone sur les paramètres électrophysiologiques. Dans les études in vitro, la dronédarone a prévenu la fibrillation auriculaire ou a rétabli un rythme sinusal normal. La substance a aussi prévenu la tachycardie et la fibrillation ventriculaire dans plusieurs modèles animaux.
Bien qu'elle n'ait pas semblé être proarythmique et qu'elle ait même prévenu l'apparition de torsades de pointes (TdP) d'origine médicamenteuse, la dronédarone pourrait avoir favorisé la tachycardie ventriculaire après une stimulation électrique programmée chez des chiens conscients à la suite d'un infarctus. Ces changements sont liés à l'effet électrophysiologique de la dronédarone et ne devraient pas en être révélateurs d'une toxicité.
Dans les études non cliniques, on n'a relevé aucun signe évocateur d'un grave problème d'innocuité lié à l'utilisation de la dronédarone pour l'indication proposée.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) après l'administration orale de dronédarone est de 1 à 4 heures, peu importe l'espèce.
La concentration plasmatique à l'état d'équilibre a généralement été atteinte au plus tard le 14e jour des études à doses multiples réalisées chez la souris, le rat et le chien, et une accumulation minime du médicament a été observée (augmentation d'un facteur 2 à 3).
Chez le rat et le chien, la biodisponibilité absolue de la dronédarone était faible (14 % à 22 %).
Distribution
La dronédarone se liait fortement aux protéines plasmatiques (> 99,5 %) chez le rat, le chien, la souris et le lapin. La liaison était semblable entre les espèces et ne dépendait pas de la concentration.
chez le rat, la dronédarone radiomarquée était rapidement et largement distribuée dans les tissus; le foie, la rate, les poumons et les reins étaient les principaux organes où le médicament et/ou ses métabolites se sont retrouvés. Les données indiquent une affinité de la substance avec les tissus contenant de la mélanine (uvée, oeil et épiderme pigmenté) ainsi qu'avec les ganglions mésentériques aux doses élevées; la concentration dans ces tissus était élevée comparativement à la concentration mesurée dans le plasma circulant et dans d'autres ganglions.
Métabolisme
La dronédarone était largement métabolisée après son administration par voie orale. Les principaux métabolites en circulation étaient le composé SR35021 (métabolite N-débutylé) chez la souris, le composé SR90154 (dérivé de l'acide propanoïque), des dérivés oxydés de la dronédarone chez le rat et le chien ainsi que des dérivés oxydés de la dronédarone chez le lapin. Le composé SR35021 présentait des activités antiarythmique, électrophysiologique et hémodynamique semblables à celles de la dronédarone, mais il était moins puissant que la dronédarone. Ce composé pourrait donc jouer un rôle dans l'activité pharmacologique de la dronédarone. En ce qui concerne le composé SR90154, il a été établi qu'il était associé à une activité pharmacologique très faible, voire nulle.
Excrétion
La dronédarone était principalement éliminée par clairance métabolique. La biotransformation suivie de l'excrétion biliaire constituait la principale voie d'élimination.
3.2.3 Toxicologie
Des évaluations toxicocinétiques ont été réalisées dans le cadre de nombreuses études. Au cours de ces évaluations, on a déterminé que le principal métabolite N-débutylé (SR35021) présente une activité pharmacologique, mais est considérablement moins puissant que la dronédarone.
Toxicité à dose unique
La toxicité aiguë de la dronédarone administrée par voie orale était faible. L'administration de doses uniques de la substance par gavage n'a pas entraîné de mortalité ou l'apparition de signes cliniques liés au traitement chez la souris ou le rat à des doses inférieures ou égales à 2000 mg/kg.
Toxicité à doses multiples
Dans les études sur la toxicité générale menées avec doses multiples administrées par voie orale, on a principalement observé une détérioration de la santé générale aux doses élevées associée à une mortalité ou à un état moribond (la mortalité n'ayant été observée que chez les rongeurs), à des effets cardiaques, à une phospholipidose et à des effets hépatiques.
On a tenu pour acquis que les effets cardiaques (constatés principalement dans les ECG réalisés chez le rat et le chien) étaient liés aux propriétés antiarythmiques de la substance; par conséquent, ces effets étaient attendus. Les effets gastro-intestinaux ont été surtout relevés aux doses les plus élevées testées chez le rat et le chien. On a noté une phospholipidose légère et réversible dans les ganglions mésentériques surtout chez le rat; toutefois, cette observation est considérée comme étant propre à l'espèce et ne s'applique donc pas à l'humain. Les effets hépatiques ont été principalement constatés chez les rongeurs à une exposition 10 fois plus grande que la concentration thérapeutique chez l'humain. Dans les études à doses multiples, la dronédarone était bien tolérée jusqu'à la dose de 60 mg/kg/jour inclusivement dans les études d'une durée de 3 mois chez le rat et les études d'une durée de 3 mois chez le chien, jusqu'à 50 mg/kg/jour dans les études d'une durée de 6 mois chez le rat, et jusqu'à 45 mg/kg/jour dans l'étude d'une durée de 1 an chez le chien.
Génotoxicité
Dans la batterie d'épreuves in vivo et in vitro évaluant la toxicité génétique, on n'a observé aucune génotoxicité associée à la dronédarone.
Cancérogénicité
Dans les études d'une durée de 2 ans sur la cancérogénicité, l'administration orale de dronédarone était associée à une fréquence accrue de tumeurs mammaires et de sarcomes histiocytaires chez la souris, et à des modifications liées ou non à la prolifération (notamment l'hyperplasie angiomateuse, l'hémangiome et/ou l'hémangiosarcome) touchant les ganglions mésentériques chez la souris et le rat, aux doses élevées utilisées dans les études menées chez ces espèces (300 mg/kg/jour et 70 mg/kg/jour, respectivement). Ces résultats ne laissent pas entrevoir un risque de cancer chez l'humain compte tenu des manifestations pathophysiologiques observées et/ou des marges d'innocuité extrapolées.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
À la dose de 100 mg/kg/jour, la dronédarone a eu des effets sur la progéniture et a entraîné une toxicité embryo-foetale, y compris une tératogénicité, chez le rat. Chez le lapin, on a observé une toxicité grave chez la mère à la dose de 200 mg/kg/jour. À cette dose, aucun signe de tératogénicité n'a été noté, mais seuls quelques animaux ont pu survivre pour subir une évaluation appropriée. Chez le lapin, la dose létale de 200 mg/kg/jour équivalait à 2 à 7 fois la dose thérapeutique chez l'humain. En raison de sa tératogénicité chez le rat aux doses élevées, Multaq est contre-indiqué chez la femme enceinte. Les résultats des études sur la fertilité ainsi que des études prénatales et postnatales n'ont pas indiqué d'effets importants sur l'accouplement, la numération des spermatozoïdes et leur fonction, la fertilité, la gestation, la parturition ou le comportement et la reproduction de la première génération (F1).
Photosensibilité
Il a été établi que la dronédarone est légèrement phototoxique, mais pas photoallergène chez le cobaye.
Immunotoxicité
La dronédarone ne s'est pas révélée immunotoxique dans une étude spéciale menée chez le rat qui évaluait la production d'anticorps dépendante des lymphocytes T et dans les études de toxicologie générale qui comprenaient une évaluation de la fonction immunitaire.
3.2.4 Conclusion
Les études non cliniques soumises dans cette présentation de drogue sont considérées comme étant acceptables et étayent l'utilisation de Multaq pour l'indication proposée. Les programmes pharmacologique et toxicologique ont démontré que le composé est relativement sûr pour l'humain. Les déclarations relatives aux problèmes d'innocuité décelés ont été ajoutées dans la monographie de produit.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Dans l'électrocardiogramme (ECG), la dronédarone a induit des changements qui concordent avec les propriétés électrophysiologiques du composé.
Deux études pharmacodynamiques (PD) ont été menées pour étudier les effets de la dronédarone sur la fonction rénale. La dronédarone, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour (bid) pendant 7 jours à des sujets en bonne santé, a diminué la clairance de la créatinine par les reins sans modifier considérablement la clairance de la sinistrine, un marqueur du taux de la filtration glomérulaire. En outre, la baisse importante de la clairance du N-méthylnicotinamide (NMN), un marqueur de la sécrétion tubulaire, confirme que la baisse de la clairance de la créatinine était en fait causée par une inhibition de la sécrétion de la créatinine par les tubules.
Chez les sujets en bonne santé qui ont reçu de la dronédarone à une dose de 400 mg bid pendant 14 jours, une hausse de la concentration de créatinine sérique a été observée dans les deux jours suivant l'administration. Les valeurs sont demeurées stables pendant le traitement et sont revenues aux valeurs de départ dans les 3 jours suivant l'arrêt du traitement. L'augmentation de la concentration de la créatinine sérique semble être attribuable à une inhibition de la sécrétion de la créatinine par les tubules, plutôt que par une diminution de la vitesse de filtration glomérulaire.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) correspondant à une exposition à la dronédarone et au composé SR35021, son métabolite débutylé, ont augmenté plus que proportionnellement à la dose : le doublement de la dose a entraîné une augmentation de la Cmax ou de l'ASC d'un facteur 2,5 à 3,0. L'ingestion concomitante d'aliments a considérablement augmenté la Cmax et l'ASC. Comme les études cliniques ont été menées avec la prise d'aliments, la monographie de produit recommande que Multaq soit pris avec des aliments.
Distribution
Le taux de liaison de la dronédarone aux protéines plasmatiques était très élevé (99,7 %), et la molécule n'était pas saturable dans le plasma. Elle se liait surtout à l'albumine. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 1200 à 1400 L.
Métabolisme
La dronédarone était largement métabolisée chez l'humain. La voie de sa métabolisation comprend une N-débutylation qui mène à la formation du principal métabolite actif en circulation, soit le composé SR35021, suivie d'une oxydation et d'une déamination oxydative menant à la formation d'un métabolite inactif, soit l'acide propanoïque (SR90154), puis d'une oxydation et d'une oxydation directe. La N-débutylation de la dronédarone semble être catalysée par le CYP3A4, une isoenzyme du cytochrome P450.
Comme le kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) a entraîné une hausse très significative de la concentration plasmatique de la dronédarone du point de vue statistique, l'administration concomitante de Multaq avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée. Une liste complète des interactions médicament-médicament possibles est fournie dans la monographie de produit.
Excrétion
La dronédarone a subi une importante métabolisation qui a mené à la formation d'une variété de métabolites excrétés dans les urines et les excréments. La principale voie d'excrétion était la voie fécale.
Populations particulières
Les valeurs de la Cmax et de l'ASC étaient beaucoup plus élevées chez les hommes âgés que chez les hommes plus jeunes, ce qui révèle un effet associé à l'âge. Par ailleurs, ces valeurs étaient considérablement plus élevées chez les femmes âgées que chez les hommes âgés, ce qui révèle un effet associé au sexe. Toutefois, en ce qui a trait à l'innocuité, on n'a décelé aucune différence attribuable au sexe ou à l'âge et on a établi que l'efficacité du médicament était constante.
La présence d'une insuffisance hépatique modérée modifie la pharmacocinétique de la dronédarone, mais seulement de façon modeste. Les effets de la substance sur les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave n'ont pas fait l'objet d'une évaluation.
Les paramètres pharmacocinétiques de la dronédarone et du composé SR35021, son métabolite, étaient similaires chez les patients atteints d'une insuffisance rénale normale, légère, modérée et grave.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité cliniques ont été évaluées au cours de l'étude ATHENA, une étude multicentrique, multinationale, contrôlée avec placebo et menée à double insu auprès de 4628 patients. Les patients pouvaient présenter une fibrillation auriculaire, un flutter auriculaire ou un rythme sinusal après une cardioconversion spontanée ou à la suite d'une intervention. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 400 mg de Multaq (2301 patients) ou un placebo (2327 patients) deux fois par jour. La durée maximale du traitement était de 30 mois.
Le paramètre primaire d'efficacité de cette étude pivotale était le délai avant la première hospitalisation pour une affection cardiovasculaire ou la mortalité toutes causes confondues. Mis à part quelques exceptions, les 17 événements constituant le paramètre « hospitalisation en raison d'une affection cardiovasculaire » comprenaient des événements n'étant généralement pas considérés comme ayant un lien causal avec la fibrillation auriculaire. Les paramètres secondaires d'efficacité évalués étaient le délai avant la mortalité toutes causes confondues et le délai avant la première hospitalisation attribuable à une affection cardiovasculaire. Les autres paramètres évalués étaient le délai avant le décès causé par une affection cardiovasculaire et le délai avant une mort subite.
Au cours des deux années de l'étude, comparativement au placebo, Multaq a réduit de façon considérable le paramètre d'efficacité primaire de 24,2 %, la réduction du risque absolu pour une période d'un an étant de 7,4 %. Cependant, dans l'étude, on n'a pas réussi à montrer une efficacité du médicament en ce qui concerne « la mortalité toutes causes confondues », composante du paramètre primaire d'efficacité. L'efficacité du médicament a été démontrée pour l'autre composante, soit le « délai avant une hospitalisation causée par une affection cardiovasculaire », la baisse absolue sur un an de la fréquence cumulative de ce type d'hospitalisation étant de 7,2 % par rapport au placebo. Cette réduction était principalement attribuable à une diminution de l'admission pour cause de fibrillation auriculaire et d'autres troubles du rythme supraventriculaire. Par comparaison au placebo, le traitement par Multaq a entraîné une baisse absolue de ces hospitalisations d'environ 7 % à 1 an et à 2 ans, deux points temporels de l'étude. Dans cette dernière, on a établi que Multaq était associé à une efficacité et à une innocuité acceptables pour ce qui est de réduire les récidives de fibrillation auriculaire lorsqu'il est utilisé conformément aux conditions figurant dans la monographie de produit. Les données à l'appui de l'efficacité du traitement contre le flutter auriculaire étaient insuffisantes.
3.3.4 Innocuité clinique
Dans l'étude pivotale (ATHENA), les patients ont été exposés pendant une durée médiane d'environ 18 mois au médicament. La fréquence globale des événements indésirables (EI) apparus avec le traitement, y compris les EI graves, était semblable dans les deux groupes de traitement (69,3 % pour le placebo, 72,0 % pour Multaq). Les EI associés au traitement le plus fréquemment signalé étaient d'origine gastro-intestinale (diarrhée et nausées). La fréquence globale des EI graves liés au traitement était semblable dans les deux groupes de traitement (21,1% pour le placebo, 19,9 % pour Multaq).
Aucun problème d'innocuité imprévu ou inconnu n'a été observé dans le cadre des études cliniques présentées. Les troubles gastro-intestinaux (en particulier la diarrhée) étaient l'EI lié au traitement le plus fréquent. L'allongement de l'intervalle QT était aussi courant. Une étude de faible ampleur menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque à un stade avancé (classification NYHA, stades III et IV) et des instabilités hémodynamiques a été écourtée en raison d'une augmentation des décès dans le groupe ayant reçu la dronédarone. Il est maintenant reconnu que la présence d'une insuffisance cardiaque congestive grave (classification NYHA, stade IV) constitue une contre-indication à l'utilisation du médicament.
Étant donné la métabolisation du médicament par l'enzyme CYP3A4, bon nombre d'interactions médicament-médicament sont possibles. Une légère augmentation de la concentration moyenne de la créatinine sérique a été observée chez les patients du groupe ayant reçu Multaq, ce qui est cohérent avec les observations antérieures. Une hausse de la concentration de la créatinine plasmatique liée à une inhibition de la sécrétion de la créatinine au niveau des tubules rénaux est probablement prévisible, mais cette hausse n'est pas attribuable à une diminution de la fonction rénale. Toutes ces questions ont été abordées comme il se doit dans la monographie de produit.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Multaq a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car des données probantes indiquaient qu'il permet une hausse significative de l'efficacité du traitement de la fibrillation auriculaire et une baisse significative du risque connexe, par rapport aux autres médicaments actuellement utilisés.
Dans l'ensemble, on considère que les données indiquent une efficacité et une innocuité acceptables de Multaq dans le traitement de patients ayant des antécédents ou présentant un épisode de fibrillation auriculaire, dans le but de réduire leur risque d'hospitalisation pour une affection cardiovasculaire due à une fibrillation auriculaire, à condition qu'il soit utilisé conformément aux conditions mentionnées dans la monographie de produit. Étant donné que la fibrillation auriculaire est une affection grave, qu'il n'existe pas actuellement de traitement efficace approuvé pour cette affection et qu'aucun signal significatif n'a été relevé dans les études présentées, Multaq est considéré comme ayant un profil avantage/risque acceptable s'il est prescrit en tenant compte des contre-indications et des interactions médicament-médicament connues.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Multaq a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de patients ayant des antécédents ou présentant un épisode de fibrillation auriculaire, pour réduire leur risque d'hospitalisation pour une affection cardiovasculaire due à une fibrillation auriculaire. La Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: MultaqMC
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2008-07-09 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2008-07-30 |
Approuvée : | 2008-08-29 |
Dépôt de la présentation : | 2008-09-02 |
Examen préliminaire : | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2008-10-03 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2009-03-05 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2009-03-31 |
Évaluation clinique terminée : | 2009-07-30 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2009-07-29 |
Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2009-08-11 |
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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MULTAQ | 02330989 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Dronédarone (Chlorhydrate de dronédarone) 400 MG |