Sommaire des motifs de décision portant sur Myozyme ®

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Myozyme®

Alfa alglucosidase, 50 mg/flacon, Poudre pour solution, Intraveineuse

Genzyme Canada Inc.

No de contrôle de la présentation : 103381

Émis le : 2007-07-30

Avant-propos

Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.

Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».

Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).

Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.

Autres politiques et lignes directrices

Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».

1 Information sur le produit et la présentation

Marque nominative :

Myozyme®

Fabricant/promoteur :

Genzyme Canada Inc.

Ingrédient médicinal :

Alfa alglucosidase

Dénomination commune internationale :

Alfa alglucosidase

Concentration :

50 mg/flacon

Forme posologique :

Poudre pour solution

Voie d'administration :

Intraveineuse

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • 02284863

Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :

Traitement enzymatique substitutif

Ingrédients non médicinaux :

Mannitol, polysorbate 80, hydrogénophosphate de disodium heptahydraté et monohydrate monobasique de phosphate de sodium

Type et numéro de présentation :

Présentation de drogue nouvelle, no de contrôle 103381

Date de la présentation :

2005-12-29

Date de l'autorisation :

2006-08-14
2 Avis de décision

Le 14 août 2006, Santé Canada a émis à l'intention de Genzyme Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique MyozymeMD.

MyozymeMD contient de l'alglucosidase alfa, un ingrédient médicinal constitué d'une séquence d'acides aminés identique à une forme courante de l'enzyme humaine alpha-glucosidase acide (GAA). MyozymeMD est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est considéré comme un traitement enzymatique substitutif.

MyozymeMD est indiqué pour le traitement des personnes souffrant de la maladie de Pompe (déficit en GAA).

La maladie de Pompe est une maladie héréditaire rare causée par un déficit en GAA, enzyme responsable de la dégradation du glycogène en glucose. Un déficit de cette enzyme provoque une accumulation du glycogène dans les tissus des muscles cardiaque, respiratoires et squelettiques, entraînant une cardiomyopathie et une faiblesse musculaire progressive, dont une altération de la fonction respiratoire. La forme d'apparition infantile de la maladie de Pompe est caractérisée par une progression rapide de la maladie, conduisant habituellement au décès 1 à 2 ans après le diagnostic. MyozymeMD aide à soulager certains des symptômes de la maladie de Pompe au moyen d'un traitement de substitution par administration de l'enzyme manquante.

MyozymeMD a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire étant donné qu'il était nettement plus efficace et comportait sensiblement moins de risques que les traitements existants, pour une maladie qui n'est pas adéquatement traitée par un médicament commercialisé au Canada.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études précliniques et cliniques. Les données relatives à l'innocuité et à l'efficacité ont été tirées de deux essais cliniques. Il a été établi que MyozymeMD augmente la survie sans assistance respiratoire chez les patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe, comparativement à une population témoin historique non traitée. Toutefois, l'utilisation de MyozymeMD chez les patients atteints d'autres formes de la maladie de Pompe n'a pas fait l'objet d'études suffisantes pour garantir l'innocuité et l'efficacité.

MyozymeMD (50 mg d'alglucosidase alfa) est présenté sous forme de poudre lyophilisée stérile dans des flacons et doit être reconstitué avec 10,3 mL d'eau stérile pour préparations injectables, USP. Chaque flacon est exclusivement à usage unique. La posologie recommandée pour MyozymeMD est de 20 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.

MyozymeMD est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au médicament, à ses ingrédients ou à tout composant du contenant. MyozymeMD devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de MyozymeMD sont décrites dans la monographie de produit.

Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de MyozymeMD est favorable au traitement de la maladie de Pompe (déficit en GAA).

3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire

3.1 Motifs d'ordre qualitatif

3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)

Description

MyozymeMD (alpha-glucosidase acide humaine recombinante [rhGAA]) est indiqué chez les patients ayant reçu un diagnostic confirmé de maladie de Pompe, une maladie héréditaire rare causée par un déficit en alpha-glucosidase acide (GAA), enzyme responsable de la dégradation du glycogène lysosomal. L'ingrédient médicinal contenu dans MyozymeMD, l'alfa alglucosidase (rhGAA), est une enzyme humaine recombinante qui dégrade le glycogène lysosomal. 

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

L'alfa alglucosidase (rhGAA) est produite par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaires de hamster chinois (Chinese hamster ovary ou CHO). Pour fabriquer la rhGAA, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH). Les résultats de ces tests ont permis de confirmer l'identité des lignées cellulaires et l'absence d'agents adventices ou de contaminants viraux. La caractérisation génétique (séquençage de l'ADN, carte de l'endonucléase de restriction et analyse du nombre de copies de plasmides) a également mis en évidence la stabilité génétique de l'ADN codant la rhGAA dans la banque de cellules maîtresses et la banque de cellules actives jusqu'à l'obtention des cellules de fin de production, au cours du processus de culture cellulaire.

La fabrication de la rhGAA comprend une série d'étapes, dont la fermentation, la récolte et la purification. La purification suit elle aussi une série d'étapes, soit la filtration, la chromatographie et l'élimination/inactivation virale. La constance du procédé de fabrication est assurée par des méthodes de production bien définies, des tests de qualité critiques, l'application de limites en cours de fabrication et des spécifications applicables à la substance médicamenteuse finie (la rhGAA). Un contrôle microbien, consistant en des analyses de biocontamination et une recherche d'endotoxines bactériennes, est effectué tout au long de la fabrication. Les contrôles en cours de fabrication ont été examinés et jugés acceptables.

Les matières d'origine biologique sont considérées comme appropriées et répondent aux normes applicables à l'usage prévu. Les spécifications des matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ont également été jugées satisfaisantes.

Caractérisation

On a effectué des études de caractérisation et des études biochimiques détaillées pour garantir que la rhGAA présente systématiquement la structure et l'activité biologique caractéristiques. Les résultats des études de validation du procédé indiquent également que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Le promoteur a montré que la rhGAA fabriquée à différentes échelles est comparable.

Contrôle de la substance médicamenteuse

Les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (la rhGAA) demi-finie et finie ont été jugés satisfaisants. Les spécifications de la substance médicamenteuse ainsi que les méthodes d'analyse utilisées pour le contrôle de la qualité de la rhGAA ont été jugées acceptables. On a examiné les données concernant les lots produits aux deux échelles différentes, et elles étaient conformes aux spécifications de la substance médicamenteuse finie.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage proposées pour la rhGAA ont été jugées bien étayées et ont été acceptées.

3.1.2 Produit pharmaceutique

Description et composition

MyozymeMD (alpha alglucosidase) est une forme courante de l'enzyme humaine alpha-glucosidase acide, qui est produite par la technologie de l'ADN recombinant.

MyozymeMD, en flacons de 50 mg, est un pain ou une poudre lyophilisée de couleur blanche ou blanc cassé. Chaque flacon à usage unique contient 50 mg d'alpha alglucosidase (rhGAA) ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : mannitol, polysorbate 80, hydrogénophosphate de disodium heptahydraté et monohydrate monobasique de phosphate de sodium. Le contenu de chaque flacon est reconstitué avec 10,3 mL d'eau stérile pour préparation injectable, puis dilué dans une solution saline avant d'être perfusé par voie intraveineuse. Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont des ingrédients autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues du Canada. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la rhGAA avec les excipients.

MyozymeMD est conditionné dans des flacons de verre à usage unique dotés d'un bouchon en bromobutyle ou en chlorobutyle. Aucun agent de conservation n'est présent dans la formulation.

Élaboration du produit pharmaceutique

Au cours de l'élaboration du produit pharmaceutique, on en a modifié la formulation afin de réduire la formation de particules dans le produit reconstitué. Tous les lots ayant servi aux essais cliniques soumis par le promoteur correspondaient à la formulation proposée décrite dans la présentation. L'activité et l'intégrité protéinique de la rhGAA dans la formulation choisie demeurent les mêmes pendant toute la durée de conservation proposée.

Des changements ont également été apportés à l'échelle de production de MyozymeMD. Des études biochémiques et fonctionnelles ont montré que le produit était de qualité comparable aux différentes échelles.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication

Les flacons de MyozymeMD sont remplis au moyen des techniques aseptiques appropriées, avec un équipement pharmaceutique et dans des installations conventionnels. Les installations de fabrication sont conformes aux BPF (bonnes pratiques de fabrication). Tout l'équipement, les étapes de fabrication et les contrôles en cours de fabrication étaient dûment décrits dans la documentation fournie et ont été jugés acceptables.

Contrôle du produit pharmaceutique

MyozymeMD a été soumis à des tests visant à en vérifier l'apparence, l'identité, la pureté, la stérilité et l'activité, et à contrôler les paramètres liés à la formulation : teneur en rhGAA, particules, osmolalité et pH. Les rapports de validation des méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ont été jugés satisfaisants et les spécifications ont été justifiées. On a passé en revue les résultats des analyses finales de lots, et ils ont été jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité

À la lumière des données sur la stabilité, fondées sur des essais accélérés et en temps réel, la durée de conservation de 24 mois à une température de 2 à 8°C pour MyozymeMD est jugée acceptable.

3.1.3 Installations et équipement

Il n'a pas été nécessaire d'effectuer une évaluation sur les lieux des installations servant à la fabrication et à l'analyse de MyozymeMD étant donné qu'on avait récemment procédé à une telle évaluation pour un autre produit fabriqué par cette entreprise, en l'occurrence au cours des trois dernières années. En outre, la société fabrique des produits de nature semblable à MyozymeMD, ce qui élimine également la nécessité d'une évaluation sur les lieux. L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Toutes les installations sont conformes aux BPF en vigueur actuellement.

3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Des analyses des échantillons liquides de culture prélevés lors de la récolte ont été effectuées sur chaque lot et ont confirmé l'absence de microorganismes adventices (bactéries, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et à inactiver les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d'origine animale ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les matières d'origine bovine ont été soumises à des tests appropriés et les résultats ont confirmé qu'elles étaient conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

3.1.5 Résumé et conclusion

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de MyozymeMD montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues et ce, aux deux échelles de production. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.

3.2 Motifs non cliniques de la décision

3.2.1 Pharmacodynamique

Une évaluation non clinique menée à partir de modèles in vivo de la maladie de Pompe a révélé que MyozymeMD peut renverser les manifestations biochimiques et histopathologiques de la maladie. Selon les résultats de ces études, MyozymeMD élimine le glycogène accumulé dans le muscle cardiaque et les muscles squelettiques, comme l'indiquent les mesures obtenues par dosage biochimique et histomorphométrie.

3.2.2 Pharmacocinétique

Deux résultats tirés des études pharmacocinétiques chez l'animal sont révélateurs en ce qui concerne l'application clinique de MyozymeMD. Premièrement, la biodistribution du médicament était très faible. Une heure après l'administration d'une dose, l'absorption atteignait un pic, alors que plus de 50 % de la dose injectée ne se retrouvait pas dans les tissus examinés. La distribution cumulative était inférieure à 1 % de la dose injectée à l'intérieur de la distribution vers les organes cibles. La distribution en pourcentage vers le coeur était environ cinq fois supérieure à la distribution vers les muscles. Ce schéma général de distribution semble indépendant de la formulation. Deuxièmement, le médicament a une demi-vie très courte, soit d'environ 1 à 2 heures. On peut conclure des études pharmacocinétiques que l'exposition au médicament est entièrement fonction de la durée de la perfusion.

3.2.3 Toxicologie

La base de données sur la toxicité de MyozymeMD est complète et conforme aux lignes directrices de l'ICH.

Toxicité à dose unique

La dose unique non létale de rhGAA administrée par voie intraveineuse à des rats ou à des chiens était > 100 mg/kg de poids corporel (p.c.) (la dose testée la plus élevée). On n'a relevé aucun signe de toxicité chez le rat, tandis que des tremblements ont été observés chez le chien 60 minutes après l'administration de doses de 10 et de 100 mg/kg p.c.

Toxicité à doses multiples

Des études de toxicité à doses multiples ont été menées chez le rat, la souris et le singe. On a fixé des doses élevées qui correspondaient aux doses administrables maximales en fonction d'une éventuelle réaction d'hypersensibilité au traitement. Selon les évaluations toxicocinétiques effectuées pour chacune des études, on a atteint un niveau d'exposition suffisamment élevé pour appuyer les conclusions quant à l'innocuité du médicament.

Les rats ont reçu des doses de 1, 10 et 100 mg/kg p.c. par injection intraveineuse (IV) une fois par semaine, pendant 4 semaines. On a noté des réactions anaphylactiques dans le groupe recevant 100 mg/kg p.c. après la troisième dose. On a donc décidé de prétraiter tous les animaux en leur administrant de la diphénhydramine (DPH). Malgré le prétraitement, certains animaux ont présenté, à toutes les doses, des réactions d'hypersensibilité après la quatrième dose. Le seul autre effet observé était une diminution de gain de poids corporel chez les animaux mâles dans le groupe recevant 100 mg/kg p.c.

Une deuxième étude a été menée chez le rat à des doses allant de 1 à 50 mg/kg p.c. Tous les animaux ont reçu de la DPH avant la troisième et la quatrième doses afin de prévenir la réaction d'hypersensibilité anticipée. Malgré le prétraitement par la DPH, des décès liés au traitement sont survenus à des doses de 5 mg/kg p.c. et plus, et des signes cliniques évoquant une réaction d'hypersensibilité ont été notés à toutes les doses testées. Les décès ont été considérés comme étant reliés à une réaction d'hypersensibilité. En outre, on a observé une élévation des taux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) à des doses de 5 mg/kg p.c. et plus. À des doses ≥1 mg/kg p.c., on a noté des lésions sur la muqueuse gastrique, sous forme de foyers foncés ou rouges localisés ou sous forme de rougeur diffuse. On a conclu qu'il s'agissait là d'un effet secondaire du traitement.

On a également procédé à des études de toxicité à doses multiples chez la souris : les animaux ont reçu une fois par semaine des doses de 1, 10 et 100 mg/ p.c., par injection IV pendant 4 semaines. Tous les animaux avaient reçu de la DPH avant la troisième et la quatrième doses de manière à prévenir la réaction d'hypersensibilité prévue. Aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé à l'une ou l'autre des doses testées.

Des études ont également été menées chez le singe. Les animaux ont reçu des doses de 4, 20 et 100 mg/kg p.c. par injection IV toutes les deux semaines pendant 6 mois, ainsi que des doses de 200 mg/kg par injection IV toutes les deux semaines pendant 3 mois. L'exposition obtenue à la dose de 200 mg/kg p.c. a été jugée comme étant 5,9 fois supérieure à la dose clinique la plus élevée administrée à l'humain. Aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé à l'une ou l'autre des doses testées. La mesure de l'activité de la rhGAA dans le foie porte à croire que l'administration sur une longue durée du médicament aux doses testées pourrait aboutir à une accumulation dans cet organe.

Cancérogénicité et mutagénicité

On n'a pas effectué d'études de cancérogénicité ni d'études visant à évaluer le potentiel mutagène de MyozymeMD. On ne s'attend pas à ce que MyozymeMD soit cancérogène ou mutagène d'après la structure de la substance médicamenteuse (une glycoprotéine humaine recombinante), son profil d'impuretés et les excipients contenus dans le produit final. Les propriétés biochimiques de MyozymeMD sont bien caractérisées et il n'existe pas d'interactions avec l'ADN. En outre, dans le cas des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie, il n'est pas indiqué de procéder à des études de génotoxicité de la portée et du type de celles qui sont normalement menées; de telles études ne sont donc pas exigées.

Toxicité pour l'appareil reproducteur

On a effectué des études sur la fertilité et le développement embryofoetal chez la souris, à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg p.c. Les femelles ont reçu le médicament 2 semaines avant l'accouplement et jusqu'au jour 8 de la gestation, et elles ont reçu le prétraitement par la DPH à partir du jour d'administration 7 jusqu'à la fin de la période d'administration du médicament. On a constaté deux décès dans le groupe recevant 20 mg/kg p.c., lesquels ont été attribués à une réaction de type anaphylactique. À toutes les concentrations, on a observé des signes cliniques évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité après la 7e dose, signes qui ont disparu après le traitement par la DPH. Tous les groupes ont affiché une baisse de l'index de fécondité. Cette baisse de l'index de fécondité n'était pas proportionnelle à la dose; elle a été attribuée au véhicule témoin, à l'administration par voie intrapéritoniale (IP) de DPH ou au stress de la manipulation.

Le nombre de spermatozoïdes épididymaux était abaissé dans les groupes recevant les doses de 20 et de 40 mg/kg p.c. De plus, on a observé une augmentation du pourcentage de spermatozoïdes anormaux dans le groupe recevant 40 mg/kg p.c. Une réduction comparable de la motilité des spermatozoïdes a été observée dans tous les groupes, et ce phénomène a donc été jugé vraisemblablement attribuable à l'administration IP de DPH. On n'a pas pu évaluer en bonne et due forme les répercussions de la baisse du nombre de spermatozoïdes et de la hausse du taux de spermatozoïdes anormaux sur la fertilité étant donné l'effet obscurcissant de la baisse de motilité des spermatozoïdes, observée à une fréquence semblable dans le groupe témoin et tous les groupes de traitement.

On a effectué une étude de suivi pour analyser l'effet du véhicule de la rhGAA (20 mM de solution tampon de phosphate sodique à un pH de 6,2 contenant 2 % de mannitol et 0,5 % de sucrose; ou 2 % de mannitol et 0,005 % de polysorbate 80 dans 25 mM de solution tampon de phosphate sodique), de l'administration IP de la DPH et du stress de la manipulation sur la fertilité des femelles. Au terme de l'étude, il n'y avait aucun effet sur l'index de fécondité dans l'un ou l'autre des groupes de traitement. En outre, on n'a relevé aucun effet indésirable (EI) dans les données relatives aux cycles oestraux/la fertilité et aux césariennes. En conclusion, ni le traitement par la rhGAA, ni le véhicule, ni la DPH n'ont influé sur la fertilité dans cette étude; toutefois, à la lumière des résultats combinés des deux études, on ne peut exclure que la rhGAA puisse avoir un effet sur la fertilité.

Dans une troisième étude, des souris gravides ont reçu le médicament à partir du jour 6 jusqu'au jour 15 de la gestation. À aucune des doses testées, on n'a relevé d'effet indésirable sur la mère ou l'embryon/le foetus lié au traitement. L'analyse de l'activité de la rhGAA a révélé une augmentation proportionnelle à la dose de la rhGAA dans le foie des adultes et le placenta; toutefois, la concentration de rhGAA dans le foie foetal était minime, ce qui donne à penser que le passage de la rhGAA de la circulation maternelle à la circulation foetale est relativement restreint.

3.2.4 Résumé et conclusion

Les études de toxicité non cliniques ont montré que la rhGAA est généralement bien tolérée chez la souris, le rat et le singe. Cependant, les résultats des études de 4 semaines chez la souris et le rat ont fait ressortir un risque de réaction d'hypersensibilité de type anaphylactique. En outre, l'administration de rhGAA a entraîné une baisse du nombre de spermatozoïdes et une augmentation du pourcentage de spermatozoïdes anormaux, et pourrait donc avoir un effet sur la fertilité.

En conclusion, la base de données toxicologiques non cliniques a été jugée suffisamment bien constituée pour permettre l'évaluation du profil d'innocuité de la rhGAA. Les résultats des études appuient son utilisation chez l'humain, à condition que l'on prenne les précautions qui s'imposent.

3.3 Motifs cliniques de la décision

3.3.1 Pharmacologie humaine

La maladie de Pompe est une maladie musculaire rare, progressive, transmise selon le mode autosomique récessif et due à un déficit en GAA lysosomal. Ce déficit entraîne une accumulation du glycogène lié aux organites (lysosomal) et du glycogène extra-lysosomal. Le glycogène s'accumule dans divers tissus, en particulier dans le tissu cardiaque et le tissu respiratoire, ce qui aboutit à l'apparition d'une cardiomyopathie et d'un affaiblissement progressif des muscles, se manifestant notamment par une dysfonction respiratoire. MyozymeMD agit comme une source exogène de GAA chez les patients atteints de la maladie de Pompe.

La dose et le schéma posologique utilisés dans les études cliniques étaient fondés sur les données pharmacodynamiques du programme non clinique. MyozymeMD n'a pas fait l'objet d'études de bioéquivalence ou de biodisponibilité chez l'humain; cependant, un certain nombre d'études de pharmacocinétique et de biodistribution à dose unique ont été menées tout au long du programme non clinique. Ces études ont servi notamment à évaluer les paramètres pharmacocinétiques de différentes formulations et échelles de production de MyozymeMD.

Des données sur l'innocuité et l'efficacité provenant de deux études cliniques (AGLU1602 et AGLU1702) ont été soumises à l'appui de cette présentation. Il est à noter que l'essai clinique AGLU1702 était encore en cours au moment de la présentation; seul un rapport provisoire renfermant les résultats obtenus chez 15 des 21 patients a été soumis.

3.3.2 Pharmacodynamique et pharmacocinétique

Les paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques ont été évalués dans deux études, qui regroupaient toutes deux des patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe. L'évaluation pharmacodynamique a été faite à partir de la mesure de l'activité de la GAA et du taux de glycogène dans des tissus (quadriceps) prélevés par biopsie. L'activité de la GAA dans le muscle squelettique a été mesurée au départ et à 12 semaines dans les deux études, ainsi qu'à 52 semaines dans la première étude. Dans les deux essais, l'activité musculaire de la GAA a augmenté au fil du traitement par MyozymeMD. La teneur en glycogène a été mesurée aussi bien par des méthodes biochimiques que par des méthodes histomorphométriques dans les biopsies obtenues auprès de patients aux moments indiqués ci-dessus. On a mesuré le taux de glycogène dans le muscle squelettique étant donné que le déficit en GAA lysosomal caractéristique de la maladie de Pompe entraîne une accumulation de glycogène dans le muscle. Le quadriceps a été retenu du fait que les muscles proximaux, en particulier ceux des membres inférieurs, présentent une telle atteinte tôt dans l'évolution de la maladie.

Pour mesurer le taux de glycogène, on s'est servi de deux méthodes différentes. D'abord, un dosage biochimique a été utilisé pour obtenir une mesure quantitative du taux de glycogène dans un spécimen tridimensionnel de tissu musculaire. Cette méthode permet de mesurer le glycogène présent aussi bien dans les cellules musculaires que dans les cellules non musculaires, que l'on retrouve dans les prélèvements par biopsie. Ensuite, on a procédé à une analyse histomorphométrique du taux de glycogène à partir d'un système d'analyse d'images breveté, qui permet de mesurer quantitativement le glycogène dans la région d'une coupe histologique bidimensionnelle du tissu musculaire.

Étant donné que ni la méthode biochimique ni la méthode histomorphométrique ne permettent de distinguer le glycogène contenu dans le lysosome du glycogène se trouvant à l'extérieur du lysosome, on a procédé à un examen histologique des biopsies musculaires par microscopie électronique, afin de confirmer la présence de glycogène lysosomal et cytoplasmique. 

Vu la taille relativement petite des biopsies, la variabilité connue d'une fibre à l'autre dans l'architecture musculaire (telle qu'on peut l'observer à l'intérieur d'une même zone histologique) et le fait que les prélèvements n'ont été effectués que dans un seul muscle (le quadriceps), ces mesures ne représentent pas le taux de glycogène corporel total, et les changements ne traduisent pas nécessairement l'évolution clinique générale de la maladie chez le patient.

L'exposition continue à des perfusions de GAA a entraîné une élévation des niveaux d'activité de la GAA dans les tissus d'intérêt. L'activité dans le muscle squelettique a augmenté par rapport aux valeurs de départ, sans toutefois que cette hausse soit proportionnelle à la dose. On a observé des pénétrations tissulaires plus élevées chez le groupe ayant reçu la dose de 40 mg/kg, par rapport à celui traité par la dose de 20 mg/kg. La concentration d'exposition (ASC) a diminué avec le temps dans le groupe recevant la dose de 40 mg/kg, mais elle est demeurée stable ou a augmenté chez le groupe traité par la dose de 20 mg/kg. Les concentrations de l'ASC correspondent à ce qui reste de la perfusion en circulation dans le sang. Une petite concentration signifie une plus grande pénétration tissulaire, tandis qu'une plus grande concentration signifie une pénétration tissulaire inférieure. L'augmentation de l'activité de la GAA ne se traduit pas toujours par une réduction des taux de glycogène.

L'exposition continue à des perfusions de GAA a produit, à un certain moment, une réponse immunitaire et une augmentation des taux d'anticorps IgG anti-rhGAA. Ce phénomène n'a pas semblé influer sur la réaction aux perfusions de rhGAA. Ce procédé de perfusion enzymatique n'a pas donné les résultats attendus de ce genre d'approche, probablement en raison de la très faible pénétration tissulaire, de l'utilisation d'un schéma posologique de 20 mg/kg et de la durée de la perfusion.

Il faudra procéder à d'autres essais pour évaluer la pénétration tissulaire et déterminer la meilleure approche afin d'obtenir une demi-vie de plus longue durée. La demi-vie de MyozymeMD a été estimée à 2,3 h pour la dose recommandée (20 mg/kg).

3.3.3 Efficacité clinique

Étude AGLU01602

L'étude AGLU01602 était un essai clinique randomisé ouvert, contrôlé avec une cohorte historique et regroupant 18 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe, âgés de six mois ou moins au début du traitement. Aucun des patients n'avait déjà reçu un traitement enzymatique substitutif. On a administré aux patients soit 20 mg/kg p.c., soit 40 mg/kg p.c. de MyozymeMD toutes les deux semaines, pendant 52 semaines. Le paramètre primaire était la proportion de patients vivants et respirant sans l'assistance invasive d'un ventilateur à l'âge de 18 mois, par comparaison à la survie à 18 mois dans une cohorte historique non traitée de patients atteints de la maladie de Pompe.

Après 52 semaines, on a observé chez les patients traités par MyozymeMD une survie prolongée sans l'assistance invasive d'un ventilateur (83,3 % [95 % IC, 66,1-100]) comparativement au taux de survie affiché par une cohorte historique non traitée (1,9 % [95 % IC, 0,0-5,5]). À la lumière de ces résultats, il est clair que le groupe traité par MyozymeMD a bénéficié de façon généralisée d'un avantage (rapport de cotes < 1,0) par rapport au groupe témoin historique.

Étude AGLU01702

L'étude AGLU01702 était un essai clinique ouvert visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de MyozymeMD chez 21 patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe, âgés de 6 mois à 3,5 ans au début du traitement. Les patients ont reçu 20 mg/kg p.c. de MyozymeMD toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Des données sur l'efficacité ont été fournies pour les 15 premiers patients qui ont terminé le traitement de 52 semaines par MyozymeMD. Le paramètre d'efficacité primaire était la proportion de patients vivants à 52 semaines. Après cette période de 52 semaines, 11 des 15 patients traités par MyozymeMD étaient vivants. Chez 10 patients qui respiraient sans l'assistance invasive d'un ventilateur au départ, cinq patients étaient toujours dans cet état au bout de 52 semaines de traitement.

Les avantages cliniques de MyozymeMD chez les patients ayant besoin d'une assistance ventilatoire n'ont pas été établis. Dans les 12 premiers mois de traitement, trois des 18 patients traités par MyozymeMD dans l'étude AGLU01602 ont eu besoin d'une assistance ventilatoire invasive (17 %, [95 % IC 4-41]); aucun décès n'a été signalé. Chez les patients qui ont poursuivi le traitement au-delà de 12 mois, quatre autres patients ont eu besoin d'une assistance ventilatoire invasive après avoir reçu le traitement par MyozymeMD pendant 13 à 18 mois. Deux des quatre patients sont morts après un traitement d'une durée de 14 et 25 mois et après avoir reçu une assistance ventilatoire invasive pendant 11 jours et 7,5 mois, respectivement. Chez les patients traités par MyozymeMD dans cette étude, la survie sans assistance ventilatoire invasive était considérablement supérieure à ce qu'on pouvait envisager compte tenu du piètre taux de survie chez les patients du groupe témoin historique. Au moment de l'analyse provisoire à 52 semaines dans le cours de l'étude AGLU01702, sur les cinq patients qui étaient sous assistance respiratoire invasive au départ, un est décédé et les quatre autres recevaient toujours une assistance ventilatoire invasive à la semaine 52.

D'autres paramètres d'efficacité, notamment la fonction motrice, l'état cardiaque et la croissance, ont été évalués dans les deux études AGLU01602 et AGLU01702 :

Fonction motrice : Dans l'étude AGLU01602, on a observé chez 13 patients des gains dans la fonction motrice, mesurés par l'Alberta Infant Motor Scale (AIMS), une échelle évaluant la motricité chez les nourrissons. Chez la majorité des patients, la fonction motrice affichait un retard considérable par rapport à des nourrissons normaux d'un âge comparable. Deux des neuf patients qui avaient affiché des gains dans la fonction motrice après 12 mois de traitement par Myozyme et qui ont continué d'être traités ont régressé malgré la poursuite du traitement.

Étant donné le vaste éventail d'âges au début du traitement des sujets de l'étude AGLU01702 (6,3 à 43,1 mois), on a eu recours à deux instruments pour évaluer la fonction motrice (l'AIMS et la PDMS-2, ou Peabody Development Motor Scale). L'un des trois patients (33,3 %) pour qui on avait des scores de performance motrice équivalents selon l'âge mesurables au départ a continué d'afficher des gains de développement moteur, comme en témoigne la hausse des scores de performance motrice équivalents selon l'âge (AIMS) obtenus dans toutes les évaluations suivantes. À l'opposé, aucun des six patients pour qui on avait au départ des scores de performance motrice équivalents selon l'âge non mesurables n'a affiché des gains de développement moteur au fil du traitement. Au total, 13 patients ont subi des évaluations répétées jusqu'à au moins la semaine 12 à l'échelle PDMS-2. Sur ce nombre, six (46,1 %) ont affiché des gains constants dans les scores équivalents selon l'âge aux tests de motricité globale stationnaire, en locomotion et/ou à la manipulation d'objets, ce qui indique un développement continu de la fonction motrice globale pendant le traitement par MyozymeMD.

On ne connaît pas l'effet continu du traitement par MyozymeMD sur la fonction motrice, au fil du temps.

État cardiaque : On a noté une atténuation de la cardiomyopathie chez les patients traités par MyozymeMD dans l'étude AGLU01602. En accord avec la diminution de la cardiomyopathie observée chez les patients traités par MyozymeMD dans l'étude AGLU01602, le traitement par MyozymeMD dans l'étude AGLU01702 a entraîné une diminution de l'indice de masse ventriculaire gauche (LVMI ou Left Ventricular Mass Index) et du score Z de l'indice de masse ventriculaire gauche (LVM-Z). Au départ, la valeur moyenne du LVMI était de 205,9 g/m2 (intervalle : 63,4, 417,6; N = 14), ce qui correspond à un score moyen à l'échelle LVM-Z de 6,7 (intervalle : 2,2, 10,4; N = 14). Après 52 semaines de traitement, la valeur moyenne au LVMI était de 89,0 g/m2 (intervalle : 48,2, 211,6; N = 9), ce qui correspond à un score moyen à l'échelle LVM-Z de 2,7 (intervalle : - 1,1, 7,2; N = 9). Ces changements représentent une diminution moyenne par rapport aux valeurs de base obtenues à l'échelle LVMI de - 48,0 % à la semaine 52 (intervalle : - 82,4 %, - 1,1 %). Les effets du traitement étaient évidents dès la semaine 8.

Croissance : Quinze des 18 patients (83,3 %) de l'étude AGLU01602 se sont maintenus ou se sont améliorés au niveau de leur percentile de poids selon l'âge (≥ troisième percentile) au cours du traitement de 52 semaines. Les trois patients qui n'ont pas réussi à maintenir un poids normal affichaient des percentiles de poids < 3 % avant le traitement par MyozymeMD. En outre, 15 des 16 patients (93,8 %) chez qui on avait mesuré la taille corporelle au départ se sont maintenus dans un percentile normal de taille corporelle selon l'âge durant la période de traitement de 52 semaines.

Le poids et la taille ont également été mesurés à des intervalles réguliers pendant l'étude AGLU01702. Douze des 15 patients (80 %) ayant subi des évaluations répétées jusqu'à au moins la semaine 12 se sont maintenus ou se sont améliorés au niveau de leur percentile de poids selon l'âge (≥ troisième percentile) entre le début de l'étude et la semaine 52 (ou la dernière évaluation disponible). Treize des 14 patients (92,8 %) se sont maintenus ou se sont améliorés au niveau de leur percentile de taille selon l'âge à la semaine 52 (ou la dernière évaluation disponible).

3.3.4 Innocuité clinique

Dans les essais cliniques et les programmes d'accès élargis portant sur MyozymeMD, 92 des 280 (33 %) patients traités par MyozymeMD ont présenté des réactions associées à la perfusion.

Cinquante-neuf patients pédiatriques ont reçu 20 ou 40 mg/kg p.c. de MyozymeMD toutes les deux semaines dans le cadre de trois essais cliniques distincts, pendant une période allant jusqu'à 76 semaines. Ces trois études regroupaient des patients dont l'âge allait de 1 mois à 16 ans au début du traitement. Sur les 59 patients pédiatriques, 29 (49 %) ont présenté des réactions associées à la perfusion. Chez ≥ 5 % des patients, les réactions associées aux perfusions comprenaient les suivantes : urticaire, éruptions cutanées, éruptions maculopapuleuses, pyrexie, frissons, baisse de la saturation en oxygène, baisse de la tension artérielle, élévation de la tension artérielle, élévation de la fréquence cardiaque, rougeurs, hypertension, toux, tachypnée, tachycardie, agitation, irritabilité et vomissements. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez au moins 18 des 59 patients) à la suite du traitement (peu importe le lien) comprenaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, otite moyenne, toux, pyrexie, éruptions cutanées, diarrhée, vomissements et baisse de la saturation en oxygène.

Des réactions d'hypersensibilité graves, notamment des réactions anaphylactiques, ont été signalées pendant l'administration de MyozymeMD par perfusion. Un patient a été victime d'un choc anaphylactique pendant la perfusion de MyozymeMD et a dû recevoir des soins de réanimation. Sur les quelque 280 patients (3 %) traités par MyozymeMD dans le cadre des essais cliniques et du programme d'accès élargi, huit avaient présenté des réactions marquées d'hypersensibilité au 12 avril 2006. Un des 59 patients pédiatriques (soit environ 2 %) a eu une réaction d'hypersensibilité mettant la vie en danger accompagnée des manifestations suivantes : bronchospasme, baisse de la saturation en oxygène, tachycardie, urticaire et oedème périorbitaire.

Chez sept des huit patients, on a procédé à une recherche d'anticorps IgE spécifiques à Myozyme; cinq patients ont obtenu un résultat négatif, un a obtenu un résultat positif et on attend encore les résultats du dernier patient.

La pyrexie était l'effet indésirable le plus souvent signalé chez les patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe; cet effet a également été signalé chez les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe. La pyrexie est souvent associée aux différentes infections dont souffre cette population de patients; elle était généralement évaluée comme étant d'intensité légère et non reliée à MyozymeMD. La pyrexie a également été signalée en association avec les perfusions et était l'une des réactions indésirables liées à la perfusion les plus souvent rapportées.

Au cours des essais cliniques, chez la population regroupée de patients atteints de la forme infantile de la maladie (N = 39), 15 patients sur 25 (60,0 %) qui avaient subi des tests d'audition au départ ont présenté une perte auditive bilatérale ou unilatérale, tandis que cinq patients sur 10 (50 %) qui avaient une audition normale au départ ont obtenu des résultats anormaux à la semaine 26. Chez bon nombre de patients, l'interprétation des résultats des tests auditifs était compliquée par la présence d'une dysfonction de l'oreille moyenne au départ et/ou à des moments ultérieurs. Ces constatations donnent à penser que la perte auditive chez les patients atteints de la maladie de Pompe est liée à la maladie même, plutôt que d'être une complication du traitement.

Les autres effets indésirables souvent signalés qui ont été jugés comme étant en lien avec MyozymeMD étaient les suivants : toux, diarrhée, vomissements, augmentation de la tachycardie/de la fréquence cardiaque et, chez les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe, céphalées.

3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation

3.4.1 Évaluation des avantages/risques

Les essais cliniques ont montré que MyozymeMD permet d'améliorer la survie sans assistance ventilatoire chez les patients atteints de la forme infantile de la maladie de Pompe. Les réactions indésirables liées à MyozymeMD ont été décrites dans les essais effectués par le promoteur, et la liste complète de ces effets est reproduite dans la monographie de produit. L'efficacité démontrée et le profil d'innocuité acceptable de MyozymeMD justifient une autorisation de commercialisation. Le rapport avantages/risques présenté par MyozymeMD dans le traitement de la forme infantile de la maladie de Pompe est jugé favorable.

Le promoteur a pris les engagements postcommercialisation suivants :

  • Inscription des patients traités par MyozymeMD dans le registre établi pour le suivi à long terme.

  • Dans le registre des patients traités par MyozymeMD, le promoteur sélectionnera les patients qui ont participé aux études pivots AGLU01602 et AGLU01702 et les soumettra à une évaluation de suivi portant sur le paramètre primaire et les paramètres secondaires.

  • L'information versée dans le registre doit être fournie à Santé Canada en vue d'une évaluation ultérieure des avantages cliniques de MyozymeMD chez les patients sous assistance ventilatoire.

  • L'information versée dans le registre doit être fournie à Santé Canada en vue d'une évaluation ultérieure de l'innocuité de MyozymeMD. Tous les effets indésirables graves doivent être signalés, notamment les décès, les complications cardiaques et respiratoires, les réactions d'hypersensibilité et les réactions associées à la perfusion, ainsi que les effets de MyozymeMD sur d'éventuelles anomalies auditives.

  • Un rapport semestriel sur les études en cours concernant MyozymeMD parrainées par Genzyme, renfermant les données pertinentes sur la survie et l'innocuité, sera fourni à Santé Canada.

  • Le rapport final de l'étude AGLU01702doit être soumis à Santé Canada à titre de SPDN au plus tard au premier trimestre de 2007.

  • Répondre aux commentaires de Santé Canada concernant le plan de gestion des risques applicable à MyozymeMD.

MyozymeMD a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire étant donné qu'il était nettement plus efficace et comportait sensiblement moins de risques que les traitements existants, pour une maladie qui n'est pas adéquatement traitée par un médicament commercialisé au Canada.

3.4.2 Recommandation

Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que MyozymeMD a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints de la maladie de Pompe (déficit en GAA). La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.

4 Étapes importantes de la présentation

Étapes importantes de la présentation: Myozyme®

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation:2005-08-03
Demande de statut prioritaire
Déposée:2005-10-11
Approuvée:2005-11-09
Dépôt de la présentation:2005-12-29
Examen préliminaire 1
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire:2006-02-15
Examen 1
Évaluation de la qualité terminée:2006-08-11
Évaluation clinique terminée:2006-08-11
Examen de l'étiquetage terminé:2006-07-31
Délivrance de l'AC par le directeur général:2006-08-14