Sommaire des motifs de décision portant sur Pradax ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
PradaxMC
dabigatran etexilate, sous la forme de mésylate de dabigatran etexilate, 75 mg et 110 mg, gélule, orale
Boehringer Ingelheim Canada Ltée.
No de contrôle de la présentation : 114887
Émis le : 2008-11-06
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la Direction générale des produits de santé et des aliments consiste à gérer, suivant une approche intégrée, les risques et les avantages des produits de santé et des aliments :
- en réduisant considérablement les facteurs de risque pour la santé de la population canadienne tout en maximalisant la sûreté que procure le système de réglementation des produits de santé et des aliments ;
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains et en leur fournissant les renseignements nécessaires pour qu'ils prennent des décisions éclairées quant à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD), PRPradaxTM, Dabigatran etexilate, 75 mg and 110 mg capsules, Boehringer Ingelheim Canada Ltd., Submission Control No. 114887
Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02312433 -- 75 mg
- 02312441 -- 110 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
nº de contrôle 109037
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 10 juin 2008, Santé Canada a émis à l'intention de Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée un avis de conformité du produit pharmaceutique Pradax.
Pradax contient l'ingrédient médicinal dabigatran-etexilate, sous forme de sel (mésylate de dabigatran-etexilate). Pradax est un anticoagulant.
Pradax est indiqué pour la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients ayant subi une arthroplastie totale non urgente de la hanche ou du genou. Le dabigatran-etexilate est un promédicament qui est converti en dabigatran, la substance active, dans le plasma et le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct, compétitif et réversible de la thrombine. Comme la thrombine permet la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillots. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. La base de données des essais cliniques portait sur plus de 8 000 patients ayant participé à trois études pivots de phase III. Chacune des études pivots & eacute;tait conçue de façon à examiner la non-infériorité du dabigatran par rapport à l'énoxaparine. Le paramètre primaire d'efficacité prédéterminé était la mortalité totale due à une TEV et la mortalité toutes causes confondues. Pradax s'est révélé non inférieur à l'énoxaparine sur le plan de la mortalité totale due à une TEV et de la mortalité toutes causes confondues. Des résultats semblables ont été obtenus en ce qui concerne la mortalité due à une TEV grave et la mortalité liée à une TEV. Les réactions indésirables attribuées au dabigatran étaient des saignements ou des signes de saignement, typiques d'un anticoagulant.
Pradax (75 mg et 110 mg, dabigatran-etexilate) est offert en gélules. La dose recommandée de Pradax est de 220 mg une fois par jour par voie orale, soit deux gélules de 110 mg, chez les patients dont la fonction rénale est normale. Le traitement devrait normalement être amorcé de 1 à 4 heures suivant la fin de l'intervention chirurgicale, une fois l'hémostase réalisée. D'autres recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Pradax est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue au dabigatran ou au dabigatran-etexilate, ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant.
Pradax est également contre-indiqué dans les cas suivants :
- atteinte rénale grave;
- manifestations hémorragiques, diathèse hémorragique ou troubles hémostatiques spontanés ou d'origine pharmacologique;
- présence, au cours des six derniers mois, de lésions associées à un risque de saignement cliniquement grave, par exemple un infarctus cérébral (hémorragique ou ischémique);
- traitement concomitant par un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, par exemple la quinidine.
Pradax devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'utilisation de Pradax sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Pradax est favorable à la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients aya nt subi une arthroplastie totale non urgente de la hanche ou du genou.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le mésylate de dabigatra etexilate, un sel du dabigatran etexilate, est l'ingrédient médicinal de Pradax, un anticoagulant indiqué pour la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients ayant subi une arthroplastie totale non urgente de la hanche ou du genou. Le dabigatran etexilate est converti en dabigatran, la substance active, qui est un inhibiteur direct, compétitif et réversible de la thrombine, laquelle empêche la formation de caillots.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La substance médicamenteuse est un dérivé synthétique. Les spécifications de la substance médicamenteuse ont été jugées satisfaisantes, et les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH). Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres du procédé. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé dans des limites justifiées.
Caractérisation
La structure du mésylate de dabigatran etexilate est considérée comme adéquatement caractérisée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les résultats sont conformes à la structure proposée du mésylate de dabigatran etexilate.
Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Les limites proposées sont considérées comme adéquatement qualifiées (c.-à-d. qu'elles se situaient dans les limites établies par l'ICH et/ou étaient qualifiées à partir d'études toxicologiques) et sont, par conséquent, jugées acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les spécifications de la substance médicamenteuse sont considérées comme acceptables. Les résultats des analyses de lots ont été examinés et étaient conformes aux critères d'acceptation prévus.
Le conditionnement de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la période de contre-essai, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse sont jugées bien étayées et satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Pradax (mésylate de dabigatran etexilate, un sel de dabigatran etexilate) est offert en deux concentrations, 75 mg et 110 mg, sous la forme de gélules d'hydroxypropylméthyl-cellulose (HPMC).
- La gélule de 75 mg contient 86,48 mg de mésylate de dabigatran etexilate correspondant à 75 mg de dabigatran etexilate. La gélule d'HPMC est constituée d'une coiffe opaque de couleur bleu pâle et d'un corps opaque de couleur crème (taille 2) et est remplie de granules jaunâtres. Le logo de Boehringer Ingelheim est imprimé sur la coiffe, et la mention « R75 » figure sur le corps de la gélule.
- La gélule de 110 mg contient 126,83 mg de mésylate de dabigatran etexilate correspondant à 110 mg de dabigatran etexilate. La gélule d'HPMC est constituée d'une coiffe opaque bleu pâle et d'un corps opaque de couleur crème (taille 1) et est remplie de granules jaunâtres. Le logo de Boehringer Ingelheim est imprimé sur la coiffe, et la mention « R110 » figure sur le corps de la gélule.
Les granules contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : acide tartrique, acacia, hypromellose, diméticone, talc et hydroxypropylcellulose. L'enveloppe de la gélule est constituée de carraghénane, de chlorure de potassium, de dioxyde de titane, de jaune orangé S, de carmin d'indigo, d'hypromellose et d'eau purifiée. Dans l'encre d'impression, on trouve de la gomme laque, de l'oxyde de fer noir et du propylèneglycol.
Pradax est conditionné dans des bandes de plaquettes alvéolées en aluminium contenant dix gélules d'HPMC et dans des flacons en polypropylène blanc de 80 mL munis d'un bouchon de plastique comprenant plusieurs éléments, dont une capsule déshydratante (gel de silice). Chaque flacon contient 60 gélules d'HPMC.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du mésylate de dabigatran etexilate avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Pradax est fabriqué à l'aide d'un procédé classique utilisant une technologie de fabrication bien établie. La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Pradax a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité, les ingrédients actifs, la dissolution et la teneur en produits de dégradation; les résultats de ces tests sont tous conformes aux critères d'acceptation et aux spécifications. Les limites proposées sont considérées comme adéquatement qualifiées (c.-à-d. qu'elles se situaient dans les limites établies par l'ICH et/ou étaient qualifiées à partir d'études toxicologiques). Le contrôle des impuretés et des produits de dégradation est donc jugé acceptable.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation des méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini (Pradax) ainsi qu'aux essais de stabilité sont jugés satisfaisants.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité fondées sur des essais de longue durée et accélérés, la durée de conservation proposée est jugée acceptable lorsque Pradax, conditionné dans des bandes de plaquettes alvéolées en aluminium et dans des flacons en polypropylène avec capsule déshydratante, est conservé à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C dans le cas des flacons et entre 15 °C et 25 °C dans le cas des plaquettes alvéolées). Selon l'étude en cours d'utilisation, la durée de conservation des gélules dans des flacons de polypropylène munis d'une capsule déshydratante est de 30 jours.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
Les installations proposées sont conformes aux Bonnes pratiques de fabrication et aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Aucune matière d'origine animale ou humaine n'est utilisée dans la fabrication de Pradax.
3.1.5 Conclusion
L'information fournie sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Pradax indique que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
Pradax (mésylate de dabigatran etexilate, un sel de dabigatran etexilate) est le promédicament qui est converti en dabigatran, un nouvel inhibiteur de synthèse sélectif et non peptidique de la thrombine. Le mésylate de dabigatran etexilate (BIBR 1048 MS) est dépourvu de toute activité antithrombotique in vitro. Cependant, après une administration orale et l'absorption par le tractus gastro-intestinal, le mésylate de dabigatran etexilate est converti par des estérases en dabigatran (BIBR 953 ZW), la forme active.
Dans les études non cliniques, l'administration orale a été réalisée avec le BIBR 1048 MS, et l'administration intraveineuse (IV), avec le BIBR 953 ZW.
3.2.1 Pharmacodynamique
Il a été établi que le BIBR 953 ZW est un inhibiteur puissant et sélectif de la thrombine présentant une activité anticoagulante et antithrombotique, à la fois in vitro et in vivo. Le BIBR 953 ZW a inhibé la thrombine humaine purifiée in vitro, la constante d'inhibition (Ki) étant de 4,5 nM. Sa sélectivité a été démontrée par les grandes concentrations (au minimum 700 fois plus élevées) requises pour inhiber d'autres protéases à sérine jouant un rôle dans la coagulation.
Activité anticoagulante
In vitro, le BIBR 953 ZW a considérablement allongé le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa), le temps de coagulation par l'écarine (TCE) et le temps de prothrombine (TP) associés au plasma de rat, de lapin et de singe rhésus. Le BIBR 953 ZW n'a pas modifié l'agrégation plaquettaire chez l'humain, sauf lorsque la thrombine était utilisée comme stimulus pour induire l'agrégation.
L'activité anticoagulante ex vivo était prolongée en fonction de la dose chez le rat, le singe rhésus et le lapin. Cinq minutes après l'administration IV, chez le rat, de 1 mg/kg et de 3 mg/kg de BIBR 953 ZW en bolus, le TTPa s'est allongé respectivement de 15 et de 45 fois. L'administration orale, chez des rats, de doses de BIBR 1048 MS allant de 10 mg/kg à 100 mg/kg a allongé le TTPa de façon dose-dépendante, le maximum (13 fois le TTPa des animaux témoins) ayant été atteint à 30 minutes après l'administration de la dose la plus forte. Des effets similaires ont été observés chez le singe rhésus après l'administration IV et orale. Après l'administration d'une dose orale unique de 5 mg/kg, on a noté un allongement maximal du TTPa (3 fois le TTPa des témoins) après 2 heures; l'allongement était encore manifeste 8 heures après l'administration de la dose. De même, chez le lapin, une TTPa dépendante de la dose pouvait être mesurée ex vivo après l'administration IV de BIBR 953 ZW et après l'administration orale de BIBR 1048 MS.
Activité antithrombotique
La DE50 représente la dose ayant une efficacité pharmacologique dans 50 % de la population exposée au médicament. Le BIBR 953 ZW administré par voie IV a empêché la formation d'un thrombus à une DE50 de 33 µg/kg chez le rat et à une DE50 de 66 µg/kg chez le lapin. La formation de thrombus était complètement inhibée à la dose IV la plus élevée, soit 0,1 mg/kg chez le rat et 0,5 mg/kg chez le lapin. Chez les deux espèces, on a constaté une corrélation quasi linéaire inverse entre la diminution de la taille du caillot et l'allongement du TTPa. Des résultats similaires ont été obtenus après l'administration orale de BIBR 1048 MS chez le rat et le lapin. Les résultats d'analyse ont révélé que le dabigatran est un puissant antithrombotique qui agit rapidement.
Effets hémorragiques
On a évalué le risque de saignements chez le rat. Des doses IV de BIBR 953 ZW cinq fois supérieures à la dose inhibant complètement la formation de thrombus ont provoqué des saignements importants. On a observé une corrélation importante entre ces effets et l'allongement du TTPa, ce qui laisse croire que la surveillance du risque de surdose est possible. Les résultats de ce modèle non clinique semblent indiquer qu'il existe une marge d'innocuité d'un facteur 5 entre la dose offrant des effets antithrombotiques maximaux et le début du saignement.
Pharmacodynamie secondaire
On a mené des études de pharmacodynamie secondaire pour étudier les effets de la substance sur le système cardiovasculaire, le système nerveux central (SNC), l'appareil digestif, les poumons et les reins. Les effets sur le système cardiovasculaire ont été évalués de façon exhaustive par la mesure du risque proarythmique à la fois in vitro et in vivo. Les données permettent de penser que le risque d'événements proarythmiques est faible. Les études sur le risque cardiovasculaire chez le rat et le lapin ont fait état d'effets négligeables. Les doses administrées étaient de 20 à 100 fois supérieures à la dose induisant un effet antithrombotique. On a également mesuré des paramètres liés à la respiration parallèlement à la fonction cardiovasculaire chez le lapin. Aucun effet n'a été décelé aux doses IV atteignant 10 mg/kg.
Chez le rat, on n'a observé aucun effet sur l'activité locomotrice, et les effets sur le tractus gastro-intestinal étaient minimes.
On a également étudié les effets de la substance sur les reins et le foie chez le chien. Après administration IV ou orale, on n'a noté aucun changement concernant les métabolites ou les électrolytes sériques. Après l'administration IV de la dose la plus forte, soit 3 mg/kg, on a constaté une légère diminution de l'excrétion de sodium et de chlorure, et une légère augmentation de l'excrétion de potassium dans l'urine. Ces effets observés avec la dose la plus forte étaient plus importants que chez les témoins, mais se situaient encore dans les limites de la normale.
Innocuité pharmacologique
Une série d'études de base sur l'innocuité ont été effectuées conformément aux Bonnes pratiques de laboratoire (BPL).
Les tests portant sur le SNC ont été réalisés chez le rat après l'administration d'une dose orale unique de 30, 100 ou 300 mg/kg de BIBR 1048 MS. Aucun effet pertinent sur le comportement ou l'état physiologique généraux, y compris la température corporelle, n'a été signalé aux deux doses les plus faibles. À la plus forte dose (300 mg/kg), on a relevé une légère baisse de la température corporelle 4 et 24 heures après l'administration de la dose.
Les effets de la substance sur la respiration ont été évalués en comparant des témoins et des rats conscients auxquels on a administré une dose orale unique de 30, 100 ou 300 mg/kg de BIBR 1048 MS. Aux doses étudiées, la substance n'a eu que des effets négligeables sur la fréquence respiratoire, le volume courant et la ventilation-minute.
Des études sur le système cardiovasculaire ont été réalisées dans le cadre des études de toxicité de 4 semaines sur des rats conscients, et des études par ECG ont été réalisées dans le cadre des études de toxicité de 26 et de 52 semaines sur des singes rhésus. On n'a pas observé d'effets sur la fréquence cardiaque ou la pression artérielle aux doses orales de 30, 100 ou 300 mg/kg chez les rats conscients. On n'a relevé aucun effet pertinent lié à la dose ou persistant sur la fréquence cardiaque, la pression artérielle et le tracé de l'électrocardiogramme, y compris les intervalles PR et QT ainsi que la largeur du complexe QS, après l'administration de doses orales atteignant 200 mg/kg chez le singe rhésus.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La pharmacocinétique orale du promédicament mésylate de dabigatran etexilate (BIBR 1048 MS) in vivo chez diverses espèces animales (souris, rat, lapin et singe rhésus) a révélé une faible absorption orale. Une fois absorbé, le BIBR 1048 MS est presque complètement clivé au cours du métabolisme de premier passage et est converti en dabigatran (BIBR 953 ZW), la fraction active. En général, après administration orale de BIBR 1048 MS, la pharmacocinétique du BIBR 953 ZW est presque directement proportionnelle à la dose aux doses d'intérêt clinique, sans que l'on n'observe d'effets constants attribuables au sexe ou à l'administration de doses multiples.
Distribution
Chez le rat, la distribution tissulaire du BIBR 953 ZW était relativement faible dans la majorité des tissus, et nulle dans le SNC. On a mesuré les concentrations les plus élevées dans le foie et le tractus urinaire. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques était faible chez toutes les espèces et se situait entre 22 % et 39 %. Les concentrations du médicament décelées dans les tissus fœtaux des femelles gestantes étaient faibles comparativement aux concentrations mesurées dans le sang et le placenta. Par conséquent, on considère que la barrière placentaire empêche plutôt efficacement le passage du médicament de la mère au fœtus.
Métabolisme
L'hydrolyse du BIBR 1048 MS (promédicament) en BIBR 953 ZW (fraction active) par des estérases était la principale réaction métabolique. Le rôle joué par les isoenzymes du CYP dans le métabolisme était minime. Ainsi, on n'a observé ni inhibition ni stimulation des isoenzymes du CYP aux doses thérapeutiques ou suprathérapeutiques.
Après administration orale de BIBR 1048 MS et administration intraveineuse de BIBR 953 ZW, le BIBR 953 ZW était le composé apparenté le plus important trouvé dans le plasma, l'urine et les excréments. En plus des intermédiaires actifs BIBR 1087 SE et BIBR 951 ZW et de la fraction active BIBR 953 ZW, on a décelé d'autres métabolites, des acylglucuronides pharmacologiquement actifs du BIBR 953 ZW, surtout chez le singe rhésus et l'humain. On a également mesuré des quantités importantes d'acylglucuronides du BIBR 953 ZW (présents chez l'humain) chez les principales espèces animales (rat et singe rhésus) utilisées dans les études non cliniques. Tous les métabolites acylglucuronidés ont été convenablement qualifiés au cours de l'évaluation non clinique.
Élimination
À la suite de l'administration orale ou intraduodénale de BIBR 1048 MS radiomarqué, on a décelé 87 % à 93 % de la radioactivité associée au médicament dans les excréments, 2 % à 11 % dans l'urine et 0,3 % à 8 % dans la bile chez toutes les espèces étudiées. Après administration IV de BIBR 953 ZW radiomarqué, environ 40 % à 50 % de la radioactivité associée au médicament était éliminée dans l'urine, et environ 40 %, dans les excréments (y compris la bile) chez les rongeurs. Cependant, chez le singe rhésus, on a mesuré jusqu'à 80 % de la radioactivité dans l'urine et environ 20 % dans les excréments après administration IV. Chez les rongeurs, l'élimination était rapide et presque complète (> 90 %) dans les 24 heures, et chez le lapin, elle se faisait dans les 72 heures. La circulation entérohépatique était négligeable.
3.2.3 Toxicologie
Le potentiel toxique du BIBR 1048 MS (mésylate de dabigatran etexilate), promédicament du BIBR 953 ZW inactif par voie orale, a été évalué au cours d'un programme complet d'études non cliniques. Le programme comprenait des études de toxicité à dose unique, des études de toxicité à doses multiples, des épreuves de génotoxicité/mutagénicité in vitro et in vivo, des études de toxicité sur l'appareil reproducteur et le développement ainsi qu'une étude d'immunotoxicité.
Toxicité à dose unique
La toxicité aiguë du BIBR 1048 MS après administration orale était faible. La dose létale approximative (DLA) était > 2 000 mg/kg chez la souris et le rat, et > 600 mg/kg chez le chien et le singe rhésus.
Toxicité à doses multiples
Dans les études de toxicité à doses multiples durant jusqu'à 26 semaines chez le rat et jusqu'à 52 semaines chez le singe rhésus, on n'a signalé aucun effet indésirable, excepté des ecchymoses liées à l'activité pharmacodynamique du composé et des hémorragies attribuables à l'administration de fortes doses de BIBR 1048 MS. En ce qui concerne les effets compensatoires ou les effets pharmacologiques exagérés, on a noté un retour à la normale après l'arrêt du traitement. Il est à remarquer qu'on n'a pas observé de signes d'effets indésirables touchant le foie chez toutes les espèces animales auxquelles on a eu recours dans le programme non clinique. Aucun signe précoce d'hépatotoxicité n'a été relevé chez le rat ou le singe rhésus.
Génotoxicité et mutagénicité
Dans une série d'études in vitro et in vivo (test d'Ames [test de mutation réverse sur bactéries], test de mutagenèse sur cellules de lymphome de souris et test du micronoyau sur moelle osseuse), le BIBR 1048 MS et le BIBR 953 ZW n'ont pas présenté de potentiel génotoxique ou mutagène.
Cancérogénicité
Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été fournie. Cette absence est justifiée, car le régime de traitement recommandé ne se poursuit pas au-delà de 6 mois.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Dans les études de toxicité sur les premiers stades du développement, la fertilité et le développement embryo-fœtal chez le rat, on a constaté une toxicité maternelle et une toxicité embryo-fœtale (précoce) uniquement avec le BIBR 1048 MS à la dose élevée, soit 200 mg/kg. La fertilité ainsi que la capacité à s'accoupler et à se reproduire n'ont pas été touchées par l'exposition au BIBR 1048 MS aux doses potentiellement pertinentes.
L'étude toxicologique sur le développement embryo-fœtal chez le lapin a aussi révélé des effets chez la mère uniquement à la dose élevée, soit 200 mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été observé.
Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat, on a fait état d'une toxicité maternelle attribuable au BIBR 1048 MS à la dose de 70 mg/kg, se traduisant par des épisodes de saignement des voies génitales pendant la parturition. On n'a constaté aucun effet du médicament sur le développement postnatal de la progéniture, comme le démontrent la croissance pondérale, la survie après la naissance et la croissance physique postnatale normales.
Tolérance locale
Dans les études fournies, le BIBR 1048 MS et le BIBR 953 ZW n'étaient pas associés à une intolérance locale.
Immunotoxicité
Dans une étude de 13 semaines évaluant l'immunotoxicité chez le rat, on a signalé une légère baisse des lymphocytes dans la rate qui ne semblait pas clairement liée à la dose chez les femelles ayant reçu 100 mg/kg et 300 mg/kg de BIBR 1048 MS. Chez les rats mâles, la numération lymphocytaire n'a pas varié. On n'a pas observé non plus d'effets histopathologiques dans la rate des animaux touchés par cette baisse. Par conséquent, on considère que cette baisse n'est pas attribuable au médicament. Dans les autres études sur la toxicité, on n'a fait état d'aucune altération histopathologique de la moelle osseuse ou des organes lymphoïdes (thymus, rate, ganglions lymphatiques). L'absence de ces altérations indique que le BIBR 1048 MS n'a eu aucun effet sur le système immunitaire.
3.2.4 Conclusion
Le dabigatran (BIBR 953 ZW) est un inhibiteur puissant et sélectif de la thrombine, qui présente une activité anticoagulante et antithrombotique à la fois in vitro et in vivo. In vivo, la marge d'innocuité entre la dose de dabigatran offrant un effet antithrombotique efficace et l'apparition d'effets hémorragiques est relativement grande.
Le promédicament administré oralement, soit le mésylate de dabigatran etexilate (BIBR 1048 MS), et son principal métabolite actif (BIBR 953 ZW) étaient généralement bien tolérés. Peu d'effets indésirables ont été observés dans les études non cliniques sur l'innocuité chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin, le chien et le singe rhésus, sauf aux doses extrêmement élevées. En général, ces effets étaient directement ou indirectement associés aux propriétés anticoagulantes du BIBR 953 ZW, à savoir une susceptibilité accrue aux saignements ou des effets compensatoires pertinents aux fortes doses, et, en conséquence, aux concentrations plasmatiques élevées du médicament.
Selon les données non cliniques, Pradax semble présenter un profil avantages/risques favorable étant donné ses propriétés anticoagulantes évidentes et peut se révéler efficace cliniquement dans le traitement et la prévention des maladies thrombotiques.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
À l'aide d'études à doses croissantes menées chez des patients qui subiront une première arthroplastie totale de la hanche non urgente, on a évalué les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dabigatran en mesurant les concentrations plasmatiques du médicament et les paramètres liés à la coagulation, puis, en corrélant ces résultats avec l'efficacité et l'innocuité cliniques. Les paramètres liés à la coagulation, soit le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa), le temps de prothrombine (TP), le rapport normalisé international (RNI), le temps de coagulation par l'écarine (TCE) et le temps de thrombine (TT), ont été mesurés parallèlement à la concentration plasmatique de dabigatran. On a établi une corrélation entre les concentrations plasmatiques de dabigatran et l'ampleur de l'effet anticoagulant (allongement du TTPa, du RNI, du TCE et du TT). On a constaté l'existence d'une relation linéaire entre le TCE et le TT, alors que le TTPa s'est allongé de manière non linéaire en fonction de la concentration plasmatique. Par ailleurs, on a fait état d'une relation linéaire entre la concentration plasmatique et le RNI, mais, cette épreuve n'était pas suffisamment sensible aux concentrations plasmatiques d'intérêt.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le mésylate de dabigatran etexilate (un sel de dabigatran etexilate) était rapidement absorbé, puis rapidement converti en sa forme active, le dabigatran. Les concentrations plasmatiques maximales de dabigatran ont été atteintes 1 à 2 heures après l'administration du médicament à des sujets volontaires en bonne santé. Chez les patients ayant reçu le médicament immédiatement après une intervention chirurgicale orthopédique, la concentration plasmatique maximale (tmax) a été atteinte après environ 6 heures. L'ingestion d'aliments retarde le tmax médian, qui passe de 2 heures à 4 heures suivant l'administration de la dose, et entraîne une augmentation de l'ASC de 27 % et de la Cmax de 9 %.
Distribution
Le dabigatran se liait faiblement aux protéines plasmatiques (environ 35 %), et ce phénomène ne dépendait pas de la concentration, ce qui signifie que le risque d'interaction attribuable à un déplacement de liaison est relativement faible. Le volume de distribution du dabigatran était de 60 L à 70 L; il s'agit d'une distribution extravasculaire modérée. Le rapport moyen cellules sanguines/plasma, inférieur à 0,3, indique que le dabigatran ne pénètre pas facilement dans les hématies.
Métabolisme
Après administration orale, le dabigatran etexilate est rapidement converti en dabigatran par des estérases plasmatiques et hépatiques non sélectives. Le dabigatran etexilate n'était détectable dans le plasma que pendant un certain temps. Deux intermédiaires, le BIBR 951 CL (un inhibiteur actif de la thrombine) et le BIBR 1087 SE (inactif), étaient décelables à de très faibles concentrations < 6 heures après l'administration orale de doses atteignant 600 mg. Le dabigatran est susceptible d'être glucuronidé et de former des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Ensemble, les quatre isomères du dabigatran glucuronidé représentent environ 20 % de l'exposition (ASC) au dabigatran.
Élimination
À la suite de l'administration intraveineuse de dabigatran radiomarqué, 85 % de la dose était éliminée dans l'urine dans les 168 heures chez des sujets volontaires masculins en bonne santé. Dans les selles, on n'a trouvé que 6 % de la dose, ce qui indique que le dabigatran est principalement éliminé par les reins. Le taux de clairance rénale du dabigatran était semblable à celui de la filtration glomérulaire, ce qui laisse croire que le médicament est éliminé par filtration, sans sécrétion ou absorption tubulaire nette.
L'excrétion du dabigatran dans le lait maternel humain n'a pas été étudiée.
Études d'interactions médicamenteuses
Dans les études in vitro chez l'humain, il a été établi que le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme du dabigatran etexilate, et que ce dernier (et non le dabigatran) est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp); les puissants agents stimulant ou inhibant la P-gp peuvent donc avoir des effets sur l'exposition au dabigatran.
On a réalisé des études d'interactions médicamenteuses afin d'évaluer les effets de l'administration de dabigatran en association avec du pantoprazole, de l'atorvastatine (substrat de la CYP 3A4 et de la P-gp), du diclofénac (substrat de la CYP 2C9, substrat de l'UGT 2B7, faible inhibiteur de l'UGT 1A1), de la digoxine (substrat de la P-gp), de l'amiodarone (inhibiteur de la CYP 2C9, de la CYP 2D6, de la CYP 3A4 et de la P-gp) ou de la quinidine (inhibiteur de la P-gp). L'utilisation concomitante de la substance avec des inhibiteurs puissants de la P-gp, par exemple la quinidine, est contre-indiquée.
Populations particulières
Patients âgés
On a signalé une augmentation de l'exposition au médicament (40 % à 60 %) chez les patients âgés (> 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes.
Insuffisance rénale
Comparativement aux individus du groupe témoin dont la fonction rénale est normale, chez les sujets atteints d'insuffisance rénale, l'exposition au dabigatran est substantiellement plus grande et la demi-vie est plus longue en raison de la faible clairance rénale de la substance. En présence d'atteinte rénale grave, l'exposition au dabigatran était environ 6 fois plus importante, d'où la contre-indication relative à ce médicament dans cette population. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée, il serait indiqué d'ajuster la dose de dabigatran. La surveillance de la fonction rénale pendant et avant l'exposition au dabigatran devrait être envisagée. La faible clairance du dabigatran chez les patients urémiques était prévisible, car les reins représentent la principale voie d'élimination du dabigatran.
Insuffisance hépatique
Dans les études pharmacodynamiques, aucune différence entre les patients souffrant d'une atteinte hépatique modérée et les sujets volontaires en bonne santé (témoins) n'a été jugée pertinente au regard des propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du dabigatran. Toutefois, ces données proviennent d'un nombre limité de patients auxquels on a administré une seule dose orale de dabigatran (150 mg). L'utilisation de dabigatran n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave; ces patients ont d'ailleurs été exclus des études cliniques.
3.3.3 Efficatité clinique
Les essais cliniques ont porté sur plus de 8 000 patients répartis dans trois études pivotales de phase III randomisées, à groupes parallèles et menées à double insu. Les schémas posologiques à base de dabigatran etexilate testés dans chacune des études de phase III comprenaient une dose de 220 mg administrée une fois par jour (q.d.) ou une dose de 150 mg q.d.; le traitement de départ administré le jour de l'opération correspondait à la moitié de la dose. L'énoxaparine a été choisie comme médicament de comparaison dans les études de phase III, car elle est considérée comme le traitement classique prévenant la thromboembolie veineuse (TEV) après une intervention chirurgicale orthopédique majeure. Deux études sur l'arthroplastie totale du genou (ATG) ont été réalisées, soit REMODEL, une étude principalement menée en Europe utilisant l'énoxaparine à la dose de 40 mg q.d. comme médicament de comparaison, et REMOBILIZE, une étude menée aux États-Unis qui évaluait les effets de l'énoxaparine administrée à raison de 30 mg deux fois par jour (bid). On a également effectué une autre étude nommée RENOVATE en Europe pour comparer les effets du dabigatran à ceux de l'énoxaparine (40 mg, q.d.) chez les patients subissant une arthroplastie totale de la hanche (ATH).
Toutes les études pivotales menées dans le cadre du programme d'études de phase III étaient des études établissant la non-infériorité, et le paramètre primaire d'efficacité prédéterminé mixte était l'ensemble des TEV et la mortalité toutes causes confondues. La TEV majeure et de la mortalité due à la TEV étaient un paramètre secondaire prédéterminé mixte dans chacune des études de phase III, tout comme chacun des éléments des deux paramètres mixtes, soit l'ensemble des TEV et la mortalité toutes causes confondues ainsi que la TEV majeure et la mortalité due à la TEV.
Dans les deux études pivotales de phase III européennes (REMODEL, sur l'ATG, et RENOVATE, sur l'ATH), on a établi la non-infériorité des deux doses de dabigatran etexilate à l'étude par rapport à la dose de 40 mg q.d. d'énoxaparine. Pour ce qui concerne le paramètre primaire (ensemble des TEV et mortalité toutes causes confondues) et le paramètre secondaire (TEV majeure et mortalité due à la TEV), l'estimation ponctuelle associée à la dose de 220 mg de dabigatran etexilate était légèrement meilleure que celle associée à l'énoxaparine, mais dans le cas de la dose de 150 mg de dabigatran etexilate, c'est l'estimation ponctuelle associée à l'énoxaparine qui était légèrement meilleure. Cette tendance, à savoir que les résultats du dabigatran à la dose de 220 mg q.d. étaient légèrement meilleurs que ceux de l'énoxaparine et que les résultats du dabigatran à 150 mg q.d. étaient légèrement moins bons que ceux de l'énoxaparine, s'est maintenue dans toutes les analyses de la sensibilité prédéterminées des protocoles d'étude. Par conséquent, cette tendance est considérée comme une observation fiable. Les résultats associés aux saignements graves et aux saignements d'importance clinique ne divergeaient pas sensiblement de ces résultats sur l'efficacité.
On n'a pas réussi à obtenir une marge de non-infériorité quant au taux de l'ensemble des TEV et à celui de la mortalité toutes causes confondues (paramètre primaire) dans REMOBILIZE, l'étude nord-américaine sur l'ATG. Dans cette étude, l'écart entre les taux associés à l'ensemble des TEV était principalement causé par la différence liée aux cas de thromboses veineuses profondes distales. Il est à noter que cette étude sur l'ATG diffère de l'étude européenne sur l'ATG sur trois points potentiellement importants. Premièrement, l'administration de la première dose orale du médicament à l'étude se faisait plus tard dans l'étude nord-américaine (pour tenir compte des pratiques locales américaines, le protocole spécifiait que l'administration initiale de dabigatran etexilate devait se faire de 6 à 12 heures après l'intervention comparativement à 1 à 4 heures après l'intervention dans le cas des études européennes sur l'ATG et l'ATH). Deuxièmement, la durée du traitement était plus longue dans l'étude nord-américaine (12 à 15 jours) que dans l'étude européenne REMODEL sur l'ATG (6 à 10 jours). Troisièmement, les schémas posologiques et la dose du médicament de comparaison étaient différents : l'énoxaparine à raison de 60 mg q.d. a été administrée en plusieurs doses fractionnées dans l'étude nord-américaine sur l'ATG, alors que dans les deux études européennes de phase III, l'exoparine a été administrée à raison d'une seule dose de 40 mg q.d.. Si le dabigatran était utilisé de 1 à 4 heures après l'intervention plutôt que de 6 à 12 heures plus tard, on pourrait s'attendre à ce que la prévention de la TEV soit plus efficace. Une utilisation plus rapide après une ATG (1 à 4 heures), comme dans les études européennes, devrait entraîner un risque de saignement acceptable, avoir des effets semblables à ceux d'un traitement par l'énoxaparine à la dose de 30 mg bid et être probablement équivalente ou supérieure à un traitement par 40 mg q.d. d'énoxaparine en ce qui a trait à la prévention de la TEV. Dans l'étude REMOBILIZE, où l'on avait utilisé l'énoxaparine à la dose de 30 mg bid comme médicament de comparaison, on a observé une fréquence beaucoup plus faible des TEV par rapport aux études similaires dans le cadre desquelles on utilisait 40 mg q.d. d'énoxaparine. Ce résultat concorde avec l'avis de l'examinateur, à savoir que l'effet anticoagulant de l'énoxaparine à 30 mg bid est considérablement supérieur à celui de la dose de 40 mg q.d. pour la prévention de la TEV.
En résumé, le dabigatran à la dose de 220 mg q.d., administré de 1 à 4 heures après une arthroplastie totale non urgente du genou ou de la hanche, s'avère un traitement efficace pour prévenir les TEV, la TEV majeure et la mortalité causée par la TEV.
3.3.4 Innocuité clinique
La base de données sur l'innocuité comprenait les données cliniques de 7 942 patients ayant reçu au moins une dose de dabigatran etexilate. Les résultats provenaient de 30 études de phase I, de deux études de phase II et de trois études pivotales de phase III, et l'indication visée était la prévention de la TEV chez les patients subissant une arthroplastie totale de la hanche ou du genou. Parmi les 7 942 patients ayant reçu au moins une dose de dabigatran etexilate, 5 419 ont participé au programme d'études de phase III portant sur la prévention des TEV. Jusqu'à présent, plus de 3 600 patients ont reçu le dabigatran etexilate durant au moins 10 jours, et plus de 2 000 patients, durant au moins 28 jours.
Globalement, la fréquence de l'ensemble des événements indésirables, des événements indésirables entraînant un abandon et des événements indésirables graves associée au médicament à l'étude était semblable à la fréquence de ces événements chez les sujets recevant le médicament de comparaison, pendant la durée du traitement et les 2 à 3 mois suivant la période de suivi. Les seuls événements indésirables clairement associés au dabigatran etexilate et pour lesquels on a observé un effet dépendant de la dose étaient les saignements ou les signes de saignement, ce qui était prévisible dans le cas d'un anticoagulant. Les deux schémas posologiques du dabigatran etexilate utilisés au cours des essais pivotaux n'étaient pas associés à des saignements plus importants que les schémas de l'énoxaparine. Il est possible de recourir à une combinaison d'épreuves de coagulation en laboratoire (p. ex. le TTPa, le temps de thrombine, etc.) pour évaluer rapidement si l'effet anticoagulant du dabigatran est excessif lors d'un saignement grave. On recommande une prise en charge prudente comprenant, au besoin, une assistance circulatoire consistant en des transfusions et en une diurèse.
Le dabigatran est principalement éliminé par les reins. Les patients qui présentent une atteinte rénale aiguë doivent arrêter la prise de Pradax (dabigatran etexilate) en raison de la possibilité d'une importante accumulation du médicament. L'utilisation de Pradax chez les patients ayant une grave insuffisance rénale est contre-indiquée. Il y a lieu de croire qu'il existe une relation linéaire entre le degré d'insuffisance rénale et la concentration plasmatique de dabigatran après l'administration orale de dabigatran etexilate. En conséquence, il convient d'être prudent lorsqu'on administre Pradax à des patients atteints d'insuffisance rénale modérée. On peut s'attendre à ce que la gravité de l'atteinte rénale ait des effets sur la pharmacodynamie, de même que sur le risque de saignement. C'est la raison pour laquelle il est nécessaire de mesurer la fonction rénale avant d'amorcer le traitement. En outre, pendant la durée du traitement, il est conseillé de surveiller périodiquement la fonction rénale, car il peut être nécessaire d'ajuster la dose ou d'arrêter le traitement.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Les données soumises sont suffisamment concluantes pour appuyer l'efficacité de Pradax à la dose uniquotidienne de 220 mg administrée oralement de 1 à 4 heures après une arthroplastie totale du genou ou de la hanche, dans le but de prévenir toutes les TEV, une TEV majeure et la mortalité due à la TEV. Il faut envisager une dose plus faible de Pradax, soit 150 mg une fois par jour, chez les patients de plus de 75 ans et chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée. En effet, il a été établi que ces patients présentent des concentrations sériques de dabigatran plus élevées, lesquelles peuvent être associées à un risque accru de saignement. En présence d'insuffisance rénale grave, le médicament est contre-indiqué, car l'exposition au dabigatran est nettement plus élevée et le risque de saignement est accru.
Le seul risque clairement établi concernant l'innocuité du dabigatran etexilate est, comme on s'y attendait, une augmentation dépendante de la dose des saignements et des hémorragies importantes. Étant donné l'efficacité de Pradax en ce qui a trait à la prévention des événements indésirables associés à la TEV apparaissant après une intervention chirurgicale orthopédique majeure, l'augmentation absolue du risque de saignement n'est pas considérée comme étant sensiblement différente de celle observée après l'administration d'énoxaparine, le traitement de comparaison habituel.
En conclusion, Pradax semble être un traitement oral utile pour prévenir la TEV chez les patients sans atteinte rénale grave ayant subi une intervention chirurgicale orthopédique majeure.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Pradax a un profil avantages/risques favorable à la prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients ayant subi une arthroplastie totale non urgente de la hanche ou du genou. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: PradaxMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2007-06-05 |
| Dépôt de la présentation | 2007-06-19 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2007-08-01 |
| Réponse déposée | 2007-08-10 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2007-08-16 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2008-01-11 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2008-06-09 |
| Évaluation clinique terminée | 2008-06-10 |
| Évaluation de l'étiquetage terminée | 2008-05-28 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2008-06-10 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| PRADAXA | 02312441 | BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD LTEE | Dabigatran étexilate (Mésilate de dabigatran étexilate) 110 MG |
| PRADAXA | 02312433 | BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD LTEE | Dabigatran étexilate (Mésilate de dabigatran étexilate) 75 MG |