Sommaire des motifs de décision portant sur Synflorix ™

Synflorix^MC est indiqué pour l'immunisation active de nourrissons et d'enfants âgés de 6 semaines à 2 ans contre les sérotypes 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F et 23F de Streptococcus pneumoniae et les maladies invasives causées par ces sérotypes.

Le pouvoir immunogène de Synflorix^MC a été évalué dans le cadre de l'analyse de l'immunogénicité décrite à la section 3.3.1 Efficacité clinique.

Le programme clinique reposait sur les recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (Série de rapports techniques, numéro 927, 2005, Annexe 2), selon lesquelles l'autorisation d'un nouveau vaccin conjugué antipneumococcique peut se fonder sur la démonstration de sa non infériorité immunologique par rapport au vaccin conjugué Prevnar^MD qui est déjà autorisé. À cette fin, on mesure la quantité totale d'IgG anticapsulaires par la technique ELISA. Selon ces recommandations, le paramètre primaire permettant de démontrer la non infériorité immunologique est le pourcentage de sujets atteignant un seuil d'anticorps prédéterminé un mois après l'administration des trois doses de primovaccination par le vaccin antipneumococcique conjugué. Étant donné que des seuils d'anticorps n'avaient pas été établis pour chaque sérotype particulier, l'OMS recommandait d'utiliser un seul et même seuil pour tous les sérotypes. Ce seuil était dérivé d'une analyse de l'ensemble des données de trois études sur l'efficacité de vaccins conjugués contre le pneumocoque. À la lumière des résultats des tests ELISA de deuxième génération utilisés à l'époque, l'OMS a recommandé d'utiliser le pourcentage de sujets atteignant un titre d'anticorps ≥ 0,35 µg/mL comme paramètre primaire permettant de démontrer la non infériorité par rapport à Prevnar^MD.

Afin d'accroître la spécificité, des tests ELISA de troisième génération ont été mis au point. Ces tests comprenaient une étape de préadsorption avec le polysaccharide du pneumocoque de sérotype 22F et l'utilisation de polysaccharide capsulaire purifié comme revêtement pour accroître la spécificité du test ELISA pour les polysaccharides pneumococciques. D'après les recommandations de l'OMS, il est nécessaire d'établir l'équivalence entre les tests ELISA de troisième génération et ceux de deuxième génération. Des études d'équivalence réalisées par le promoteur ont montré qu'un titre d'anticorps de 0,2 µg/mL selon les tests ELISA de troisième génération équivalait au seuil de référence de 0,35 µg/mL établi par l'OMS. Le seuil de 0,2 µg/mL a donc été utilisé pour démontrer la non-infériorité immunologique par rapport à Prevnar^MD dans une étude comparative directe.

Conformément aux recommandations de l'OMS, le programme clinique comportait également une vérification de la fonctionnalité des anticorps produits. L'opsonophagocytose (destruction des bactéries médiée par les anticorps) est reconnue comme étant le principal mécanisme de protection contre la pneumococcie. La capacité des anticorps induits par le vaccin d'opsoniser et de favoriser la lyse des pneumocoques peut être mesurée in vitro au moyen d'un dosage de l'activité opsonophagocytaire (OPA). En outre, il est également nécessaire de démontrer que le vaccin induit une mémoire.

Le seuil d'anticorps recommandé est donné à titre de référence seulement et ne devrait pas être considéré comme un corrélat immunologique définitif de la protection. Il est généralement admis, cependant, que tous les autres paramètres pertinents devraient également être pris en considération, y compris les moyennes géométriques des concentrations (MGC) mesurées par ELISA, les moyennes géométriques des titres (MGT) mesurées par OPA et les courbes de distribution cumulative inverse (DCI), ainsi que la démonstration de l'induction d'une mémoire immunitaire à la suite de l'administration d'une dose de rappel.

3.3.1 Efficacité clinique

On n'a pas présenté de données cliniques établissant la protection conférée par le vaccin afin d'étayer l'indication de Synflorix^MC pour la PI; seules des données immunologiques comparant Synflorix^MC au vaccin déjà autorisé Prevnar^MD ont été fournies. Cette façon de faire est conforme aux recommandations de l'OMS, décrites ci dessus, pour l'autorisation de nouveaux vaccins antipneumococciques conjugués.

Le programme clinique pour l'autorisation de Synflorix^MC était vaste et comprenait 11 études cliniques, dont 7 portaient sur la primovaccination (numéro [n] = 3 545), 5 sur la vaccination de rappel (n = 2 086) et 1 sur la vaccination de rattrapage (n = 450). Certaines des études sur la vaccination de rappel étaient des prolongations des études sur la primovaccination. Les critères d'inclusion de ces études étaient les suivants : les sujets devaient être nés à l'issue d'une période de gestation de 36 à 42 semaines et ne pas présenter de problèmes de santé manifestes, à la lumière des antécédents médicaux et de l'examen clinique. Ces études comprenaient divers schémas de primovaccination, dont les suivants : à l'âge de 2, 3 et 4 mois, à l'âge de 2, 4 et 6 mois et à l'âge de 3, 4 et 5 mois, et certaines comprenaient une dose de rappel. De plus, dans l'étude réalisée auprès de groupes recevant une vaccination de rattrapage, les schémas de vaccination pour les nourrissons et les tout-petits étaient les suivants : les sujets âgés de 7 à 11 mois ont reçu 2 doses de Synflorix^MC à un intervalle de 4 semaines, suivies d'une troisième dose au cours de leur deuxième année de vie; les sujets âgés de 12 à 23 mois ont reçu 2 doses de Synflorix^MC à un intervalle de 8 semaines.

Immunogénicité

Dans une étude pivotale multicentrique, randomisée et contrôlée effectuée en Europe, 1 235 nourrissons ont reçu le vaccin Synflorix^MC et 415 le vaccin Prevnar^MD. Les sujets ont été vaccinés à l'âge de 2, 3 et 4 mois. Les objectifs coprimaires étaient les suivants :

• Établir la constance de la qualité de trois lots consécutifs de Synflorix^MC, en ce qui a trait à la réponse immunitaire induite contre chacun des dix sérotypes de pneumocoques et contre la protéine porteuse, la protéine D.
• Démontrer la non infériorité de Synflorix^MC par rapport à Prevnar^MD, lorsqu'il est administré selon un schéma de primovaccination comptant trois doses, en ce concerne la réponse immunitaire contre au moins sept des sérotypes de pneumocoques contenus dans le vaccin.

L'étude pivotale présentait également plusieurs objectifs secondairesZ, notamment la démonstration de la non infériorité de Synflorix^MC par rapport à Prevnar^MD, lorsqu'il est administré en même temps que le vaccin contenant l'anatoxine diphtérique, le vaccin acellulaire contre la coqueluche et l'anatoxine tétanique (DCaT), selon un schéma de primovaccination comptant trois doses. On a également analysé l'immunogénicité du vaccin combiné DCaT afin de déterminer si elle était altérée par l'administration concomitante de Synflorix^MC.

Le premier objectif coprimaire (constance de la qualité de trois lots consécutifs) a été atteint.

Le deuxième objectif coprimaire (démonstration de la non infériorité de Synflorix^MC par rapport à Prevnar^MD sur le plan immunologique) a été évalué un mois après l'administration de la troisième dose de primovaccination de chaque vaccin. Pour les sept sérotypes communs aux deux vaccins, Synflorix^MC a généralement induit une réponse immunitaire plus faible que Prevnar^MD. On a néanmoins considéré que le deuxième objectif coprimaire avait été atteint, étant donné que la limite supérieure des intervalles de confiance (IC) à 96,5 % pour la différence entre les groupes (Prevnar^MD moins Synflorix^MC ou réponse agrégée moins Synflorix^MC) quant au pourcentage de sujets ayant présenté des titres d'anticorps antipneumococciques ≥ 0,2 µg/mL était inférieure à la limite prédéfinie de 10 % pour la non infériorité dans le cas de huit sérotypes (1, 4, 5, 7F, 9V, 14, 18C et 19F). Le seuil de non infériorité n'a pas été atteint pour les sérotypes 6B et 23F; la limite supérieure des intervalles de confiance (IC) à 96,5 % pour la différence entre les groupes était de 18,3 % dans le cas du sérotype 6B, et de 16,1 % dans le cas du sérotype 23F.

Outre les données sur l'immunogénicité relatives à Synflorix^MC, on a également examiné la fonctionnalité des anticorps induits par le vaccin. Synflorix^MC a induit la production d'anticorps fonctionnels contre tous les sérotypes qu'il contient. Un mois après l'administration de la troisième dose de primovaccination, les MGT par OPA étaient plus faibles (pas de chevauchement des IC) pour les sérotypes 4, 6B, 14, 18C et 23F, et plus élevés pour le sérotype 19F, dans le groupe Synflorix^MC comparativement à ceux du groupe Prevnar^MD. Toutefois, la différence observée entre les groupes (Prevnar^MD moins Synflorix^MC) quant au pourcentage de sujets ayant présenté une activité opsonophagocytaire = 8 était inférieure à 5 % pour tous les sérotypes de pneumocoques communs aux deux vaccins. Le degré d'activité opsonophagocytaire des anticorps contre les sérotypes 1 et 5 a été inférieur à celui obtenu contre les autres sérotypes, surtout après la primovaccination. Cette observation pourrait indiquer une moins grande efficacité contre ces sérotypes avant la dose de rappel qui induit une réponse anamnestique. La pertinence clinique de cette observation reste à établir, car dans les populations étudiées, la vaste majorité des pneumococcies invasives attribuables aux sérotypes 1 et 5 surviennent après l'âge d'un an.

On a réalisé une autre étude pivotale visant à évaluer l'immunogénicité de Synflorix^MC par rapport à Prevnar^MD chez des enfants qui reçoivent une quatrième dose (vaccination de rappel) entre l'âge de 11 mois et l'âge de 18 mois et qui avaient déjà reçu les vaccins Synflorix^MC ou Prevnar^MD lorsqu'ils étaient bébés dans l'étude pivotale décrite plus haut. L'administration d'une dose de rappel de Synflorix^MC induit une réponse anamnestique mesurée par ELISA ou par OPA pour les dix sérotypes contenus dans le vaccin. Sauf pour le sérotype 19F, les MGC et les MGT d'anticorps (par ELISA et par OPA, respectivement) après la vaccination de rappel par Synflorix^MC étaient plus faibles chez les sujets primovaccinés par Synflorix^MC que chez ceux primovaccinés par Prevnar^MD dans le cas des autres sérotypes communs.

Dans l'ensemble des études effectuées, Synflorix^MC a été évalué en fonction des schémas suivants de primovaccination comptant trois doses : à l'âge de 2, 3 et 4 mois, à l'âge de 3, 4 et 5 mois et à l'âge de 2, 4 et 6 mois. L'immunogénicité de Synflorix^MC était comparable dans l'ensemble des schémas de trois doses; il semble toutefois que les concentrations d'anticorps les plus élevées aient été mesurées pour tous les sérotypes dans les études faisant appel au schéma 2, 4 et 6 mois. Les résultats relatifs à la persistance de l'immunité (avant l'administration de la dose de rappel à 11 et à 18 mois) étaient généralement semblables dans les groupes Synflorix^MC et Prevnar^MD, pour tous les sérotypes.

L'administration de Synflorix^MC en même temps que d'autres vaccins pédiatriques courants (Meningitec^MD, NeisVac-C^MD, Infanrix-Hexa^MC, Rotarix^MC et PriorixTetra^MD) a été évaluée et ne semble pas avoir altéré de manière importante la réaction immunitaire.

Essai relatif à l'efficacité contre les otites moyennes aiguës

On a également soumis des données sur l'efficacité tirées d'une étude (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial [POET]) réalisée avec un vaccin antipneumococcique 11 valent apparenté. Les données tirées de l'étude POET sont les seules données cliniques relatives à la protection présentées à l'appui de la demande d'autorisation de Synflorix^MC. Les résultats de l'étude montrent qu'un vaccin 11 valent apparenté permet de prévenir efficacement les épisodes d'otite moyenne aiguë (OMA) causés par les sérotypes de pneumocoques contenus dans le vaccin, en particulier les sérotypes 6B et 23F. Cette observation donne à penser que le vaccin induit une réponse immunitaire fonctionnelle. Les résultats de l'étude appuient de manière indirecte mais valable l'efficacité potentielle de Synflorix^MC dans le traitement de la PI, notamment si l'on tient compte des nombreuses incertitudes associées au fait de ne prendre en considération que les corrélats de l'immunité. Le promoteur n'a pas soumis de demande concernant l'indication dans le traitement de l'otite moyenne aiguë.

3.3.2 Innocuité clinique

Les 11 études cliniques présentées à la section 3.3.2 Efficacité clinique visaient également à évaluer l'innocuité de Synflorix^MC. En outre, les résultats relatifs à l'innocuité tirés des études portant sur les formulations 11 valentes (n > 4 000) ont été présentés à l'appui du profil d'innocuité de Synflorix^MC.

Dans l'une des études pivotales, on a évalué l'innocuité et la réactogénicité en recherchant les manifestations suivantes chez les sujets :

• Présence de fièvre (température rectale > 39,0 °C) dans les 4 jours suivant l'administration d'au moins une dose;
• Présence d'effets indésirables (EI) locaux ou généraux signalés sur demande dans les 4 jours suivant l'administration de chaque dose;
• Présence d'EI signalés spontanément dans les 31 jours suivant l'administration de chaque dose;
• Présence d'effets indésirables graves (EIG) au cours de l'ensemble de la période d'étude.

Aucun problème précis lié à l'innocuité n'a été signalé pendant toute l'étude. L'incidence observée des EI signalés sur demande ou spontanément était semblable avec Synflorix^MC et Prevnar^MD. Les effets indésirables le plus souvent signalés après la primovaccination ont été une rougeur au point d'injection et une irritabilité, effets qui étaient présents avec toutes les doses. Dans la majorité des cas, ces effets étaient d'intensité légère ou modérée et de courte durée.

Dans l'étude portant sur la vaccination de rappel, l'incidence observée des EI (locaux et généraux) signalés sur demande ou spontanément était semblable dans les trois groupes (sujets ayant reçu une primovaccination par Synflorix^MC et une dose de rappel par Synflorix^MC ou sujets ayant reçu une primovaccination par Prevnar^MD et une dose de rappel par Prevnar^MD ou par Synflorix^MC). L'incidence observée des réactions au point d'injection était plus élevée après la vaccination de rappel par Synflorix^MC qu'après une primovaccination, mais elle demeurait du même ordre que celle observée au point d'injection après une dose de rappel du DCaT. Avant l'administration de la dose de rappel, on a effectué un suivi de 8 à 14 mois après la fin de la série primaire complète. À ce moment là, les investigateurs n'ont établi aucun lien de causalité entre les EIG et la vaccination. Les données de l'étude sur la vaccination de rappel n'ont pas fait ressortir de problèmes d'innocuité après l'administration de la dose de rappel de Synflorix^MC, comparativement à l'administration de Prevnar^MD.

On n'a observé aucune augmentation de l'incidence ou de la gravité des EI lors de l'administration des doses ultérieures de la série vaccinale primaire. Une augmentation de la réactogénicité a été signalée après la vaccination de rappel par rapport à la primovaccination par Synflorix^MC. L'incidence des EI locaux et généraux mentionnés sur demande ou spontanément dans les 4 jours suivant l'administration de chaque dose a été semblable avec Synflorix^MC et avec Prevnar^MD.

Dans les études évaluant la primovaccination, deux décès sont survenus parmi les 4 145 sujets ayant reçu Synflorix^MC (total de 12 137 doses), soit un cas de mort subite du nourrisson (MSN) et un cas de tumeur cérébrale. L'un des 1 072 sujets ayant reçu Prevnar^MD est décédé en raison d'une atrophie musculaire. Aucun des décès n'a été évalué par l'investigateur comme étant causé par la vaccination. Aucun EI mortel n'a été signalé dans le cadre des études évaluant les vaccinations de rappel et de rattrapage.

Cinq des 4 145 sujets (0,1 %) ayant reçu Synflorix^MC en primovaccination et deux des 1 072 sujets ayant reçu Prevnar^MD (0,2 %) ont subi un EIG, qui a été évalué par l'investigateur comme étant causé par la vaccination. Dans les études évaluant la vaccination de rappel, quatre des 3 725 sujets (0,1 %) ayant reçu une dose de rappel de Synflorix^MC ont signalé un EIG qui a été évalué par l'investigateur comme étant causé par la vaccination; ce n'était le cas d'aucun des 449 sujets ayant reçu Prevnar^MD. Dans la plupart des cas, Synflorix^MC avait été administré en même temps que le vaccin DCaT combiné, aussi est il difficile de déterminer si les EIG étaient liés à Synflorix^MC. Les EIG déclarés pour lesquels on a établi un lien de causalité avec les vaccinations (y compris Synflorix^MC) comprenaient les suivants : pleurs/anxiété, fièvre, enflure et convulsions fébriles. Un cas de syndrome néphrotique a été signalé.

Synflorix^MC ne doit pas être administré à des personnes présentant une hypersensibilité connue à l'un de ses constituants. L'administration de Synflorix^MC, comme celle de tout vaccin, doit être différée chez les sujets atteints d'une maladie fébrile aiguë et sévère. La présence d'une légère infection, tel un rhume, ne justifie toutefois pas le report de la vaccination.

Le risque potentiel d'apnée et la nécessité d'assurer une surveillance respiratoire pendant 48 à 72 heures doivent être pris en considération lorsqu'on administre les injections de primovaccination à un enfant très prématuré (né à ≤ 28 semaines de gestation), surtout si l'enfant a des antécédents d'immaturité respiratoire. Les bienfaits de l'immunisation étant importants dans un tel cas, il ne faut pas différer la vaccination.

L'administration concomitante de Synflorix^MC avec des vaccins pédiatriques monovalents ou combinés a été évaluée et on n'a observé aucune interférence négative importante sur le plan de l'innocuité.

Dans l'ensemble, les données sur l'innocuité qui ont été présentées donnent à penser que Synflorix^MC est généralement bien toléré. Le profil d'innocuité de Synflorix^MC était comparable à celui de Prevnar^MD et ne faisait ressortir aucun nouveau problème d'innocuité important. Le nombre total de sujets qui ont reçu Synflorix^MC étant relativement petit, les vastes études cliniques post commercialisation devraient permettre de confirmer le profil d'innocuité acceptable de Synflorix^MC.

3.3.3 Questions additionnelles

Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de Synflorix^MC, Santé Canada a demandé que le promoteur accepte de prendre plusieurs engagements après la commercialisation. Ces engagements comprenaient (sans s'y limiter), l'engagement de fournir de l'information et des résultats complets obtenus au moyen des études ou des activités suivantes :

• étude de l'efficacité à l'égard de la PI;
• programme de surveillance des PI;
• études sur des populations particulières, par exemple la population autochtone canadienne, les enfants prématurés et les enfants infectés par le VIH.