Sommaire des motifs de décision portant sur Duavive

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Duavive est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Duavive

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Duavive

Mise à jour : 2023-07-17

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Duavive, un produit dont les ingrédients médicinaux œstrogènes conjugués et bazédoxifène (sous forme d’acétate de bazédoxifène). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN):

  • DIN 02432854 - 0,45 mg d'œstrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène, comprimés à libération immédiate et prolongée, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02432854) Sans objet Date de la première vente : 2023-06-09 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
DIN 02432854 dormant Sans objet 2021-05-19 Le fabricant a déclaré le DIN comme étant dormant, conformément aux articles C.01.014.71 et C.01.14.5(1)(a)(ii) du Règlement sur les aliments et drogues.
Retraite de marché d'une drogue Sans objet Publiée
2020-05-20
Retraite de marché d'une drogue publiée sur le site Web Canadiens en santé, à l'intention du grand public, des professionnels de la santé, et les hôpitaux.
Plainte en matière de publicité d'un produit de santé 2019-04-25 Sans objet Une plainte en matière de publicité d'un produit de santé que le produit Duavive s'adressant directement aux consommateurs a été reçu. Une lettre de conformité a été envoyée pour demander la correction de la non-conformité. Matériel a été modifié, retiré ou discontinué.
SPDN Nº 210469 2017-10-20 Délivrance d'un AC
2018-09-14
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour pour mettre à jour la monographie du produit (MP) de Duavive, avec l'ajout d'une nouvelle indication de maintien de la teneur minérale de l'os (TMO) chez les femmes post-ménopausées. Après un examen minutieux, cette indication n'a pas été approuvée, mais les renseignements sur le maintien de la TMO ont été inclus dans la section Mode d'action et pharmacologie clinique de la MP. Sommaire de décision réglementaire publié.
SPDN Nº 199318 2016-10-14 Délivrance d'un AC
2017-07-20
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP pour refléter les résultats d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses (B2311065). A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Contre-indications, Interactions médicamenteuses, et Mode d'action et pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (02432854) Sans objet Date de la première vente :
2016-12-20
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Nouvel examen de l'innocuité Sans objet Débuté entre
2015-07-01 et 2015-09-30
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Duavive lié à le cancer de l'ovaire chez les femmes ménopausées (type de cancer détecté dans les ovaires).
PDN Nº 160681 2012-12-04 Délivrance d'un AC
2014-10-23
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Duavive

SMD émis le : 2015-01-21

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Duavive.

0,45 mg d'oestrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène sous forme d'acétate de bazédoxifène
Comprimés à libération modifiée, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02432854

Pfizer Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 160681

Le 23 octobre 2014, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada Inc. du produit pharmaceutique, Duavive.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Duavive a un profil avantages/risques favorable au traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause chez les femmes ayant encore leur utérus.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Duavive, qui constitue une hormone œstrogène et un modulateur sélectif des récepteurs d'œstrogène et est décrit comme étant un complexe d'œstrogène sélectif de tissu, été autorisé pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause chez les femmes ayant encore leur utérus.

Duavive ne doit pas être associé à des progestatifs, à des œstrogènes supplémentaires ou à un modulateur sélectif des récepteurs d'œstrogène.

Duavive n'a pas été étudié adéquatement chez les femmes de plus de 75 ans, par conséquent, il est déconseillé chez cette population de patients.

Duavive n'est pas indiqué chez les enfants.

Duavive est contre-indiqué chez les femmes qui présentent l'un des troubles suivants :

  • Thromboembolisme veineux confirmé, actif ou passé (comme une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire) ou thrombophlébite active.
  • Maladie thromboembolique artérielle, active ou passée (comme un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde ou une coronaropathie).
  • Hypersensibilité aux œstrogènes, au bazédoxifène ou à l'un des ingrédients du médicament ou des composants du contenant.
  • Saignements génitaux anormaux non diagnostiqués.
  • Cancer du sein, connu, soupçonné ou passé.
  • Tumeur maligne oestrogénodépendante connue ou soupçonnée (comme un cancer de l'endomètre).
  • Insuffisance ou maladie du foie, si les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale.
  • Hyperplasie endométriale.
  • Carence connue en protéine C, protéine S ou antithrombine, ou autre trouble thrombophilique connu.
  • Grossesse connue ou soupçonnée, femmes pouvant tomber enceintes et femmes qui allaitent.
  • Perte de la vue partielle ou complète en raison d'une maladie vasculaire ophtalmique.

Duavive a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Duavive, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Duavive (0,45 mg d'œstrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène sous forme d'acétate de bazédoxifène) se présente sous forme de comprimé à libération modifiée. En plus des ingrédients médicinaux, les comprimés contiennent également les suivants : acide ascorbique, oxyde de fer noir, phosphate de calcium tribasique, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, maltitol, cellulose microcristalline, poloxamère 188, polyéthylèneglycol, polydextrose, povidone, cellulose en poudre, propylèneglycol, oxyde de fer rouge, saccharose, ester de saccharose d'acide palmitique et dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Duavive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Duavive a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Duavive a un profil avantages/risques favorable au traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause chez les femmes ayant encore leur utérus.

Duavive est composé d'œstrogènes conjugués et de bazédoxifène. Les œstrogènes conjugués sont autorisés au Canada depuis de nombreuses années, y compris pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères chez les femmes ménopausées. Chez les femmes dont l'utérus est intact, les œstrogènes conjugués devraient être prescrits avec des progestatifs adéquats pour éviter l'hyperplasie endométriale. La bazédoxifène est une substance active nouvelle qui n'a jamais été autorisée à la vente au Canada en tant que médicament à usage humain ou animal. Le bazédoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs d'œstrogène (SERM) qui est utilisé à la place de progestatifs chez les femmes ménopausées dont l'utérus est intact qui prennent des œstrogènes conjugués. On pense que le bazédoxifène offrira une protection adéquate de l'endomètre chez ces femmes.

Duavive (0,45 mg d'œstrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène sous forme d'acétate de bazédoxifène) s'est révélé efficace pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause. L'autorisation de commercialisation est fondée principalement sur trois études pivotales de phase III. Duavive a permis de réduire de manière significative le nombre et la sévérité des bouffées de chaleur par rapport au placebo; cet effet a été démontré pendant deux ans de traitement continu.

L'innocuité pour l'endomètre est un problème lorsqu'on utilise des œstrogènes chez les femmes ménopausées ayant encore leur utérus. Le bazédoxifène présent dans Duavive a pour rôle de protéger l'endomètre. L'incidence de l'hyperplasie endométriale chez les patientes ayant reçu Duavive était inférieure à 1 %, ce qui montre que le bazédoxifène offre une protection adéquate de l'endomètre chez cette population de femmes.

Dans l'ensemble, les avantages de Duavive dépassent les risques. Aucun problème d'innocuité inattendu n'a été décelé. Les événements indésirables observés dans les études cliniques pivotales concernant Duavive (à un taux supérieur à 1 %) figurent dans la monographie de produit de Duavive.

En outre, la monographie de produit de Duavive correspond au document d'orientation de Santé Canada destiné à l'industrie intitulé « Monographies des produits non contraceptifs contenant des œstrogènes et des progestatifs » (entré en vigueur le 12 avril 2006), en particulier le texte relatif aux œstrogènes uniquement, en tenant compte du fait que le bazédoxifène n'est pas un progestatif, mais un SERM qui n'a jamais été approuvé sur le marché canadien. Un encadré Mises en garde et précautions sérieuses mentionne le risque accru d'accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde relevé lors de l'étude de la Women Health Initiative (WHI) chez les femmes ayant subi une hystérectomie recevant des œstrogènes seuls (0,625 mg/jour) pendant 6,8 ans par rapport à celles recevant un placebo. Le texte indique que les œstrogènes ne devraient pas être administrés pour la prévention des maladies cardiovasculaires et devraient être prescrits à la dose efficace minimale pendant la période la plus courte possible pour l'indication approuvée. De plus, la monographie de produit de Duavive contient des mises en garde et précautions appropriées pour gérer les problèmes d'innocuité relevés dans l'étude WHI, ainsi que les autres événements indésirables connus dus aux œstrogènes.

Pfizer Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Duavive. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.

De façon générale, on considère que les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales sont acceptables et que les avantages du traitement par Duavive dépassent les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Duavive présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Duavive présente les contre-indications, les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif  (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Duavive?

Une présentation de drogue nouvelle (PDN) visant Duavive a été déposée auprès de Santé Canada le 4 décembre 2012. En raison de problèmes relevés lors de l'examen des données sur les propriétés chimiques et la fabrication, un Avis de non-conformité (ANC) a été émis le 29 janvier 2014 concernant Duavive. Le principal problème relevé dans l'ANC était le manque d'information concernant la génotoxicité potentielle de plusieurs impuretés pouvant découler du procédé de synthèse. Le promoteur a soumis une réponse à cet ANC et tous les problèmes à l'origine de cet avis ont été résolus de façon satisfaisante. La réponse à l'Avis de non-conformité concernant Duavive a été soumise aux filières d'examen d'ordre clinique, chimique et manufacturier le 26 mai 2014. Les examens sont terminés et la présentation est jugée conforme aux dispositions de la Loi sur les aliments et drogues et du règlement connexe. Un Avis de conformité a été émis le 23 octobre 2014.

Étapes importantes de la présentation: Duavive

Étape importante de la présentation Date
Dépôt de la présentation : 2012-12-04
Examen préliminaire 1  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2013-01-28
Réponse déposée : 2013-02-22
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2013-04-04
Examen 1  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2013-12-09
Évaluation de la qualité terminée : 2014-01-23
Évaluation clinique terminée : 2014-01-27
Avis de non-conformité (ADN) émis par le directeur général: (problèmes de qualité) : 2014-01-29
Réponse déposée : 2014-04-03
Examen préliminaire 2  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2014-05-26
Examen 2  
Évaluation de la qualité terminée : 2014-07-15
Évaluation clinique terminée : 2014-10-17
Examen de l'étiquetage terminé : 2014-10-20
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : 2014-10-23

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Duavive est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. L'encart de produit (USPI) créé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.

Après évaluation de la marque nominative, le nom proposé de Duavive a été jugé approprié et acceptable. Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Les études de pharmacologie clinique ont permis de caractériser l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination des œstrogènes conjugués (OC) et du bazédoxifène (BZA). L'étiquetage relatif à la pharmacologie clinique a été examiné en détail avec le promoteur, à la suite de quoi Santé Canada et le promoteur ont convenu d'un étiquetage approprié.

Les œstrogènes conjugués sont métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) [comme les CYP3A4], tandis que le BZA est métabolisé par l'uridine-diphosphate glucuronyl transférase (UGT). Par conséquent, les médicaments qui diminuent le métabolisme des OC ou augmentent celui du BZA (comme les inhibiteurs de CYP3A4 et les inducteurs d'UGT) peuvent accroître les risques d'hyperplasie endométriale. La monographie de produit de Duavive présente les mises en garde appropriées concernant l'hyperplasie endométriale.

L'exposition au BZA peut être multipliée jusqu'à 4,3 fois chez les femmes atteintes d'insuffisance hépatique. L'usage du produit est donc contre-indiqué chez les patientes atteintes de trouble hépatique. Le BZA radiomarqué est principalement éliminé dans les fèces (à plus de 90 %); moins de 1 % de la dose est éliminé dans l'urine. La pharmacocinétique du BZA n'ayant pas été évaluée adéquatement chez les femmes atteintes d'insuffisance rénale, l'usage du produit est donc déconseillé chez cette population.

L'exposition au BZA s'est accrue jusqu'à 2,3 fois chez les femmes de plus de 75 ans [nombre de patientes (n) = 8]. Le bazédoxifène n'ayant pas été adéquatement évalué chez les femmes de plus de 75 ans, son usage est donc déconseillé chez cette population.

De façon générale, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Duavive pour l'indication précisée. La monographie de produit approuvée de Duavive présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Duavive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Duavive ont été évaluées principalement dans le cadre de cinq études de phase III. À l'origine, la présentation de drogue nouvelle relative à Duavive comportait deux dosages (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA) pour les indications suivantes :

  • Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause;
  • Traitement de l'atrophie vulvaire et vaginale modérée à sévère liée à la ménopause;
  • Prévention de l'ostéoporose postménopausale.

À la suite de l'examen clinique, l'indication ainsi que la posologie recommandée ont été modifiées. Les résultats des études cliniques ne sont pas suffisants pour appuyer l'autorisation des deux dosages de Duavive pour les trois indications proposées. D'après les données fournies, le dosage et l'indication recommandées pour Duavive visent uniquement la dose la moins élevée, de 0,45 mg d'OC et de 20 mg de BZA, pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause, étant donné que cette dose de Duavive était la seule à afficher un profil avantages-risques positif.

Pour le traitement de l'atrophie vulvaire et vaginale modérée à severe, seule la dose de 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA remplit les quatre paramètres primaires d'efficacité. Toutefois, l'avantage par rapport au placebo pour le seul paramètre cliniquement important, le symptôme le plus gênant, était à la limite (p = 0,048). Le traitement à raison de 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA n'a pas rempli deux des quatre paramètres d'efficacité coprimaires. D'après ces données, on estime que le profil avantages-risques de Duavive n'est pas acceptable pour le traitement de l'atrophie vulvaire et vaginale.

Pour la prévention de l'ostéoporose, les études ont utilisé comme paramètre de substitution la densité minérale osseuse (DMO), mais en l'absence de données montrant une corrélation entre la DMO et les risques ou événements de fracture. L'indication de prévention de l'ostéoporose postménopausale n'a donc pas pu être évaluée de façon appropriée pour Duavive.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause

L'innocuité et l'efficacité de Duavive pour le traitement des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) modérés à sévères ont été évaluées dans le cadre de deux études de phase III intitulées SMART (« Selective Estrogens, Menopause, and Response to Therapy », ou œstrogènes sélectifs, ménopause et réponse thérapeutique), l'étude SMART 2 et l'étude SMART 1.

L'étude SMART 2 était une étude de phase III à double insu, randomisée et contrôlée par placebo de 12 semaines destinée à évaluer l'innocuité et l'efficacité des dosages de 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et de 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause. En tout, 318 femmes (53 ans d'âge moyen) en recherche de traitement ont participé à cette étude; au début de l'étude, ces patientes subissaient au moins sept bouffées de chaleur modérées à sévères par jour, ou au moins 50 par semaine. Les patientes ont été réparties aléatoirement dans l'un des trois groupes de traitement suivants : 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA (n = 127), 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA (n = 128) ou placebo (n = 63). Les paramètres coprimaires correspondaient à la variation par rapport au début de l'étude du nombre moyen de bouffées de chaleur modérées à sévères par jour à la 4e et à la 12e semaine, ainsi que la variation par rapport au début de l'étude du score moyen de sévérité des bouffées de chaleur quotidiennes à la 4e et à la 12e semaine.

L'étude SMART 1 était une étude de détermination posologique à double insu, randomisée et contrôlée par placebo et par substance active de 24 mois destinée à évaluer l'innocuité et l'efficacité de six combinaisons d'OC et de BZA : 0,45 mg ou 0,625 mg d'OC associé à 10, 20 ou 40 mg de BZA, par rapport à une dose de 60 mg de raloxifène et à un placebo. Au total, 3 397 femmes (56 ans d'âge moyen) ont participé à cette étude, dont 433 ont reçu l'association 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA. Le paramètre primaire était l'incidence de l'hyperplasie endométriale. L'étude SMART 1 a également évalué l'innocuité et l'efficacité de Duavive pour le traitement des symptômes vasomoteurs.

Dans l'étude SMART 2, on a constaté dans les groupes à 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et à 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA une amélioration statistiquement significative du nombre moyen par jour de bouffées de chaleur modérées à sévères aux semaines 4 et 12 par rapport au placebo. Toutefois, lorsqu'on compare ces deux groupes de traitement (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA), la dose plus élevée n'a pas semblé apporter d'amélioration significative par rapport à la dose moindre. La variation moyenne corrigée par rapport au début de l'étude du nombre de bouffées de chaleur modérées à sévères avec le dosage de 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA était de -5,9 à la 4e semaine et de -7,63 à la 12e semaine, contre -2,84 et -4,92, respectivement, avec le placebo. Dans le groupe de traitement à 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA, la variation moyenne corrigée par rapport au début de l'étude du nombre de bouffées de chaleur modérées à sévères était de -6,6 à la 4e semaine et de -8,05 à la 12e semaine.

À la 4e et à la 12e semaine, la réduction du score de sévérité moyenne des bouffées de chaleur quotidiennes était statistiquement significative dans les deux groupes de traitement (avec 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et avec 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA) par rapport au placebo. Toutefois, lors de la comparaison des deux groupes de traitement, le dosage plus élevé (0,625 mg d'OC/20 mg de BZA) n'a pas semblé produire de changement significatif dans le score de sévérité moyenne des bouffées de chaleur quotidiennes par rapport au dosage de 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA à la 4e semaine. La variation moyenne corrigée par rapport au début de l'étude de la sévérité moyenne des bouffées de chaleur quotidiennes avec le dosage de 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA était de -0,58 à la 4e semaine et de -0,87 à la 12e semaine, contre -0,09 et -0,26, respectivement, avec le placebo. Dans le groupe de traitement à 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA, cette variation moyenne corrigée par rapport au début de l'étude était de -0,64 à la 4e semaine et de -1,21 à la 12e semaine.

L'étude SMART 1 a apporté des preuves supplémentaires que les traitements à 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et à 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA offrent un avantage statistiquement significatif par rapport au placebo dans la diminution du nombre moyen de bouffées de chaleur quotidiennes modérées et sévères et la réduction du score de sévérité des bouffées de chaleur quotidiennes à la 12e semaine. Cet effet a été démontré sur deux années de traitement continu. Cette étude ne visait pas à évaluer formellement les différences entre les deux groupes de traitement.

Dans l'étude SMART 1, on a constaté un taux d'hyperplasie endométriale acceptable (moins de 1 % après 12 mois de traitement) dans les groupes de traitement à 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et à 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA, ce qui suggère que la dose de 20 mg de BZA pendant un an est suffisante pour protéger l'endomètre chez les femmes (dont l'utérus est intact) qui prennent 0,45 mg ou 0,625 mg d'OC. D'autres études présentées dans le cadre de cette PDN ont toutefois montré des résultats contradictoires concernant l'innocuité pour l'endomètre du traitement à 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA.

Analyse globale de l'efficacité

Dans le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères, les deux dosages proposés (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA) ont montré une efficacité statistiquement significative par rapport au placebo. Lorsqu'on les compare l'un à l'autre, cependant, le dosage le plus élevé (0,625 mg d'OC/20 mg de BZA) ne semble pas fournir d'amélioration significative par rapport au produit à 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA. En combinaison avec les problèmes d'innocuité concernant l'hyperplasie endométriale à la dose la plus élevée, on a donc déterminé que la dose efficace minimale, à savoir 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA, devrait être recommandée pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause. Dans le contexte d'un traitement hormonal substitutif, les œstrogènes devraient être utilisés le moins longtemps possible à la dose efficace minimale (Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Monographies des produits non contraceptifs contenant des œstrogènes et des progestatifs).

Les données soumises à l'appui de l'utilisation de Duavive pour le traitement de l'atrophie vulvaire ou vaginale modérée à sévère liée à la ménopause, et pour la prévention de l'ostéoporose postménopausale ne sont pas jugées suffisantes pour étayer ces indications. Pour le traitement des formes modérées à sévères d'atrophie vulvaire et vaginale, seul le dosage de 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA a rempli les quatre paramètres d'efficacité primaires. Toutefois, l'avantage par rapport au placebo pour le paramètre cliniquement important, le symptôme le plus gênant, était à la limite (p = 0,048). Le traitement à raison de 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA n'a pas rempli deux des quatre paramètres d'efficacité coprimaires. Pour la prévention de l'ostéoporose, les études ont utilisé comme paramètre de substitution la densité minérale osseuse (DMO), mais en l'absence de données montrant une corrélation entre la DMO et les risques ou événements de fracture. L'indication de prévention de l'ostéoporose postménopausale n'a donc pas pu être évaluée de façon appropriée.

En conclusion, l'efficacité de Duavive (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA) a été jugée acceptable pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères associés à la ménopause chez les femmes ayant un utérus. Dans l'étude SMART 2, Duavive a permis de réduire considérablement le nombre et la sévérité des bouffées de chaleur aux semaines 4 et 12 par rapport au placebo. Dans l'étude SMART 1, Duavive a également permis de réduire de manière significative le nombre et la sévérité des bouffées de chaleur par rapport au placebo à partir de la 4e semaine. Cet effet a été démontré sur deux ans de traitement continu. Les effets de Duavive sur l'hyperplasie endométriale et les cancers de l'endomètre ont été évalués dans le cadre des études SMART 1 et SMART 5. L'incidence de l'hyperplasie endométriale avec Duavive (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA) dans les études de 12 mois et de 24 mois était inférieure à 1 %.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Duavive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de l'association OC/BZA a été évaluée chez 4158 femmes ménopausées ayant participé à des études à doses multiples. Parmi ces femmes, 1224 ont reçu Duavive (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA) et 1069 ont reçu un placebo. On a évalué l'exposition à Duavive à long terme pendant deux ans. En tout, 699 femmes ont été exposées à Duavive pendant au moins un an et 297, pendant deux ans.

Duavive (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA) a été bien toléré. Aucun problème d'innocuité inattendu n'a été relevé chez les femmes ménopausées ayant reçu des doses pendant une période allant jusqu'à 24 mois (SMART 1). Les effets secondaires observés durant le traitement par Duavive comprenaient ceux qui accompagnent généralement les produits à base d'œstrogènes. La monographie de produit de Duavive, y compris la section des Mises en garde et précautions, décrit les effets secondaires potentiellement préoccupants associés à l'utilisation du produit. Certains des effets secondaires plus rares qui peuvent survenir avec l'utilisation de Duavive, comme les événements thromboemboliques veineux et les événements thrombotiques superficiels, les événements cardiovasculaires, y compris l'infarctus du myocarde et les troubles coronariens, les événements cérébrovasculaires et certains troubles du sein, n'ont pas été observés au cours des études cliniques, mais ils feront l'objet d'une surveillance après la mise sur le marché. Les résultats relatifs aux valeurs cliniques de laboratoire, aux signes vitaux et aux électrocardiogrammes n'ont montré aucune différence importante entre les groupes de traitement. De façon générale, l'incidence des événements indésirables dus au traitement, des événements indésirables graves et des abandons en raison d'événements indésirables était la même entre les groupes de traitement actif et le groupe ayant reçu le placebo.

L'innocuité pour l'endomètre est un problème lorsqu'on utilise des œstrogènes chez les femmes ménopausées ayant encore leur utérus. Le bazédoxifène présent dans Duavive a pour rôle de protéger l'endomètre. Dans l'étude SMART 1, on a constaté un taux d'hyperplasie endométriale acceptable (inférieur à 1 %) dans les groupes de traitement à 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA et à 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA, ce qui suggère que la dose de 20 mg de BZA pendant un an est suffisante pour protéger l'endomètre chez les femmes (dont l'utérus est intact) qui prennent 0,45 mg ou 0,625 mg d'OC. Cependant, d'autres études fournies avec cette présentation de drogue ont montré des résultats contradictoires quant à l'innocuité du traitement à raison de 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA. Certains résultats démontraient un degré acceptable d'hyperplasie endométriale sur deux ans chez les femmes ayant reçu 0,45 mg d'OC/20 mg de BZA, mais les taux d'hyperplasie endométriale observés avec la dose de 0,625 mg d'OC/20 mg de BZA étaient inacceptables. D'après les données fournies, la dose la moins élevée de Duavive (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA) est la seule à afficher un profil avantages-risques positif.

La monographie de produit de Duavive présente une liste d'événements indésirables (toutes causes confondues) dont l'incidence dépasse le taux observé avec le placebo et qui ont été signalés par 1 % ou plus des participantes aux études de phase III à double insu et contrôlées par placebo portant sur Duavive. Les réactions indésirables les plus fréquentes dans le groupe à OC/BZA sont notamment les suivantes : douleurs abdominales; spasmes et douleurs musculaires; mycose vulvo-vaginale; diarrhée; dyspepsie et nausées; rhinopharyngite; et douleurs oropharyngées.

Dans les études cliniques randomisées, 7,5 % des 1224 femmes ayant reçu Duavive ont abandonné le traitement en raison d'un événement indésirable, contre 10,0 % des 1069 femmes ayant reçu un placebo. L'événement indésirable ayant conduit le plus fréquemment (en tant que cause principale) à l'abandon du produit dans les quatre études allant jusqu'à deux ans était les bouffées de chaleur, chez 0,7 % des femmes ayant reçu Duavive et 1,8 % des femmes ayant reçu un placebo.

Un encadré Mises en garde et précautions sérieuses figure dans la monographie de produit de Duavive indiquant le risque accru d'accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde relevé lors de l'étude de la Women Health Initiative (WHI) chez les femmes ayant subi une hystérectomie recevant des œstrogènes seuls (0,625 mg/jour) pendant 6,8 ans par rapport à celles recevant un placebo. Le texte indique que les œstrogènes ne devraient pas être administrés pour la prévention des maladies cardiovasculaires et devraient être prescrits à la dose efficace minimale pendant la période la plus courte possible pour l'indication approuvée. La monographie de produit approuvée de Duavive contient les mises en garde et précautions appropriées pour gérer les problèmes d'innocuité relevés dans l'étude WHI, ainsi que les autres problèmes d'innocuité connus liés aux substitutifs d'œstrogène.

Globalement, le traitement à l'aide de la dose la moins élevée de Duavive (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA) a été généralement sûr et bien toléré. Les données cliniques provenant des études de phase III controlees par placebo appuienet uniquement la dose la moins élevée de Duavive (0,45 mg d'OC/20 mg de BZA) pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères liés à la ménopause chez les femmes ayant encore leur utérus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Duavive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

On a étudié la pharmacodynamique et la pharmacocinétique primaires in vitro et in vivo du bazédoxifène et des œstrogènes conjugués (OC) avec du bazédoxifène dans le cadre d'études non cliniques. D'après les données in vitro, le bazédoxifène possède la sélectivité nécessaire pour être un modulateur sélectif idéal des récepteurs d'œstrogènes. L'évaluation in vivo a montré que le bazédoxifène présente des effets antagonistes aux OC dans l'utérus et les seins.

Les résultats des études toxicologiques à doses répétées n'ont entraîné aucune toxicité hors des tissus cibles chez les rats comme les singes. Toutes les modifications constatées correspondent à la pharmacologie connue du bazédoxifène et sont représentatives d'effets pharmacologiques exagérés. Les autres études réalisées par le promoteur montrent que le bazédoxifène n'est pas génotoxique, ni cancérogène ou tératogène. Dans l'étude sur le lapin de segment II, aucune toxicité fœtale n'a été observée, mais on a constaté une augmentation liée à la dose du nombre d'avortements spontanés. Dans l'étude sur le rat de segment II, on a observé une toxicité fœtale et des retards de développement; on a estimé la dose sans effet nocif observable (DSENO) à 0,3 mg/kg de bazédoxifène, soit 0,3 fois plus que l'exposition systémique chez l'humain. Duavive est indiqué chez les femmes ménopausées. L'utilisation chez les femmes enceintes, les femmes qui pourraient le devenir et les femmes qui allaitent est contre-indiquée.

De façon générale, les études non cliniques de pharmacologie et de toxicologie appuient l'utilisation de Duavive pour l'indication proposée. La monographie de produit approuvée de Duavive présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Duavive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

La présentation de drogue relative à Duavive a reçu auparavant un Avis de non-conformité (ANC). L'examen du procédé synthétique pour l'acétate de bazédoxifène a révélé que plusieurs impuretés potentielles présentent des alertes structurelles indiquant des risques de génotoxicité. Le promoteur n'avait pas :

  1. présenté de données montrant que les impuretés ne sont pas mutagènes; ou
  2. il n'avait pas non plus présenté de données montrant que les impuretés sont contrôlées adéquatement par la méthode de synthèse, par les spécifications de la substance médicamenteuse ou par un intermédiaire, de manière à ce que leur présence dans la substance pharmaceutique soit peu probable à des doses dépassant le seuil de préoccupation toxicologique (SPT).

En réponse à cet ANC, le promoteur a soumis les résultats d'essais analytiques pour 10 lots commerciaux de la substance pharmaceutique bazédoxifène, lesquels ont montré que les impuretés sont inférieures au SPT. Il a également présenté deux rapports de test d'AMES appuyant la conclusion que les impuretés ne sont pas mutagènes. Par conséquent, on considère que le bazédoxifène n'est pas génotoxique.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Duavive montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées relatives à l'élaboration et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité, la durée de conservation proposée est jugée acceptable.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues.

Le lactose utilisé dans la fabrication du produit pharmaceutique ne présente aucun risque d'encéphalopathie spongiforme bovine ou d'encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB/EST), d'après la lettre d'attestation du promoteur confirmant que le lactose provient d'un lait utilisé pour produire du fromage destiné à la consommation humaine. Le stéarate de magnésium utilisé dans la fabrication du produit pharmaceutique est d'origine animale; il ne présente donc aucun risque d'ESB ou d'EST.