Sommaire des motifs de décision portant sur Dymista

Pharmacologie clinique

Dymista contient du chlorhydrate d'azélastine et du propionate de fluticasone, dont les modes d'action sont différents et qui peuvent avoir des effets synergiques pour le soulagement de la rhinite allergique. Le propionate de fluticasone est un corticostéroïde synthétique trifluoré qui présente une très forte affinité pour le récepteur des glucocorticoïdes et possède une action anti-inflammatoire puissante. L'azélastine, un dérivé de la phthalazinone, est classé en tant que composé antiallergique puissant à action prolongée ayant des propriétés antagonistes sélectives de l'histamine H1, stabilisatrices de membrane et anti-inflammatoire.

Les deux ingrédients médicinaux de Dymista étant commercialisés dans le monde entier depuis plus de 20 ans, aucune nouvelle étude pharmacologique clinique n'a été réalisée. Les données cliniques sur la pharmacodynamique et la pharmacocinétique proviennent principalement d'un résumé des renseignements publiés disponibles sur les deux ingrédients, à l'exception de deux études sur les interactions pharmacocinétiques effectuées afin d'évaluer l'incidence de chaque ingrédient sur l'absorption de l'autre. L'administration intranasale d'une seule dose de Dymista n'a produit aucun changement cliniquement significatif de l'exposition systémique à l'un ou l'autre des ingrédients.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Dymista pour l'indication précisée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Dymista approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l'efficacité clinique de Dymista (137 mcg de chlorhydrate d'azélastine et 50 mcg de propionate de fluticasone) chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière (RAS) dans le cadre de trois études pivotales de phase III, randomisées, à double insu, avec groupes parallèles, multicentriques et contrôlées par placebo d'une durée de deux semaines (MP4002, MP4004, et MP4006). Les patients présentant des symptômes nasaux modérés à sévères ont été répartis aléatoirement dans l'un des quatre groupes de traitement, où ils ont reçu une pulvérisation dans chaque narine deux fois par jour de Dymista, de chlorhydrate d'azélastine, de propionate de fluticasone ou de placebo. Les agents de comparaison au chlorhydrate d'azélastine et au propionate de fluticasone employaient le même dispositif et véhicule que la pulvérisation nasale de Dymista; il ne s'agissait pas de produits du commerce.

Au total, 848 patients (760 adultes et 88 adolescents) ont reçu une dose de Dymista deux fois par jour. Dans ces études, la population était composée à 64 % de femmes/filles et à 36 % d'hommes/garçons; 80 % étaient de race blanche, 16 % de race noire, 2 % étaient asiatiques et 1 % avait d'autres origines ethniques. Près de 10 % des patients avaient entre 12 et 18 ans, alors que seulement 2 % avaient plus de 65 ans. 

Au cours des études pivotales, les symptômes suivants ont été évalués deux fois par jour dans un journal selon une échelle allant de 0 à 3 (0 = pas de symptôme; 3 = symptômes sévères) : démangeaisons du nez, congestion nasale, écoulement nasal et éternuements pour les symptômes nasaux, et picotement des yeux, larmoiement et rougeurs oculaires pour les symptômes oculaires. Les résultats obtenus ont été regroupés dans un score total de symptômes nasaux (TNSS) et un score total de symptômes oculaires (TOSS), respectivement. Le paramètre primaire d'efficacité correspondait à la variation par rapport au début de l'étude du TNSS réfléchi sur 12 heures combiné (jour et nuit) (crTNSS  score maximum possible : 24) sur les 14 jours de l'étude par rapport au placebo, au chlorhydrate d'azélastine ou au propionate de fluticasone seuls. Dans les études MP4004 et MP4006, les principaux paramètres secondaires d'efficacité étaient la variation par rapport au début de l'étude du score total de symptômes oculaires réfléchi sur 12 heures combiné (nuit et jour). Les autres paramètres concernaient la mesure du TNSS instantané (iTNSS), le délai d'action, les scores d'écoulement post-nasal et de qualité de vie [Rhinoconjunctivitis Quality of Life (RQLQ)].

On a constaté un bénéfice systématique avec Dymista par rapport au placebo dans la réduction du crTNSS. Dans chaque étude pivotale, Dymista s'est révélé supérieur au placebo et aux agents en monothérapie (azélastine et fluticasone seuls) de façon statistiquement et cliniquement significative. Dans l'étude MP4002, on a constaté des réductions absolues (selon la méthode des moindres carrés) du crTNSS par rapport au début de l'étude de -5,6 avec Dymista, de -4,7 avec le propionate de fluticasone, de -4,2 avec le chlorhydrate d'azélastine et de -2,9 avec le placebo. Dans l'étude MP4004, on a observé des réductions absolues (selon la méthode des moindres carrés) du crTNSS par rapport au début de l'étude de -5,5 avec Dymista, de -4,6 avec le propionate de fluticasone, de -4,5 avec le chlorhydrate d'azélastine et de -3,0 avec le placebo. Dans l'étude MP4006, on a observé des réductions absolues (selon la méthode des moindres carrés) du crTNSS par rapport au début de l'étude de -5,5 avec Dymista, de -4,9 avec le propionate de fluticasone, de -4,8 avec le chlorhydrate d'azélastine et de -3,4 avec le placebo.

En ce qui concerne le paramètre primaire d'efficacité, le crTNSS, l'effet de Dymista était supérieure à celle de la formulation adaptée ingrédient unique azélastine ou produits de fluticasone, et ce, de façon statistiquement significative. Toutefois, l'analyse au jour le jour des résultats semble indiquer que cette constatation est liée à un avantage thérapeutique durant les premiers jours de traitement, car l'écart entre Dymista et le fluticasone seul sur le crTNSS quotidien n'étaient plus significatif sur le plan statistique après trois à cinq jours. Après ce délai, Dymista présentait peu d'avantages par rapport au fluticasone seul, mis à part quelques cas où il était supérieur de façon statistiquement significative.

Dans les trois études pivotales, Dymista a produit des améliorations supérieures au placebo en ce qui concerne les paramètres secondaires, à savoir le crTOSS, nasale individu et symptômes oculaires, le RQLQ et le score d'écoulement post-nasal.

Pour un grand nombre de paramètres secondaires, les résultats obtenus avec Dymista n'étaient pas supérieurs au fluticasone seul de façon statistiquement significative. Cependant, même si les avantages n'étaient pas toujours significatifs sur le plan statistique, les résultats obtenus avec Dymista étaient systématiquement supérieurs numériquement au fluticasone seul pour tous les paramètres évalués. Les comparaisons avec l'azélastine seule étaient jugées de moindre importance, étant donné qu'il n'existe pas de produit à base d'azélastine en monothérapie sur le marché canadien.

Lors du dépôt initial de cette présentation de drogue nouvelle, l'indication proposée par le promoteur était la suivante : Dymista est indiqué pour le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière et de la rhinoconjonctivite modérées à sévères chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.

L'indication approuvée par Santé Canada est la suivante : Dymista est indiqué pour le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière (RAS) modérée à sévère et des symptômes oculaires connexes chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus lorsque la monothérapie par antihistaminiques ou par corticostéroïdes intranasaux n'est pas considérée comme suffisante.

La rhinoconjonctivite a été retirée de l'indication, car on estime qu'elle englobe la rhinite allergique perannuelle. Cette présentation ne comporte pas d'allégation concernant la rhinite allergique perannuelle, laquelle nécessiterait des études cliniques distinctes pour étayer l'innocuité et l'efficacité de cette indication. De plus, une déclaration descriptive a été ajoutée à l'indication de façon à limiter l'usage du produit aux patients pour qui la monothérapie est n'est pas considérée comme suffisante. Cet ajout concorde avec les lignes directrices et les principes généraux actuels en matière de traitement pour une approche thérapeutique par étapes, où l'on n'entame un traitement d'association uniquement lorsque les produits à un seul ingrédient ne fonctionnent pas.

Dans l'ensemble, les études cliniques présentées démontrent que Dymista est plus efficace que le placebo pour réduire les scores de symptômes nasaux et oculaires dus à la RAS et les scores d'écoulement post-nasal, ainsi que pour améliorer nasale individu et symptômes oculaires, et les scores de RQLQ.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Dymista approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Dymista a été évaluée dans le cadre de trois études pivotales de deux semaines (décrites à la section Efficacité clinique) et une étude non pivotale randomisée, à double insu et contrôlée par placebo de deux semaines également. Au total, 1006 patients (97 adolescents et 909 adultes) atteints de rhinite allergique saisonnière (RAS) ont reçu Dymista deux fois par jour dans chaque narine. L'innocuité à long terme a été évaluée dans le cadre d'une étude ouverte contrôlée avec agent actif d'une durée de 12 mois, dans laquelle 404 patients (28 adolescents et 376 adultes) atteints de rhinite allergique perannuelle ou de rhinite vasomotrice ont été traités par Dymista (une pulvérisation par narine deux fois par jour) et 207 patients ont reçu du propionate de fluticasone en pulvérisation nasale (deux pulvérisations par narine une fois par jour).

Dans les quatre études de deux semaines sur la RAS, le pourcentage de patients ayant présenté un événement indésirable dû au traitement était faible dans tous les groupes de traitement, et la majorité des cas était d'intensité légère. Seuls trois patients [deux (0,2 %) ayant reçu Dymista et un (0,1 %) ayant reçu le placebo] ont présenté des événements indésirables graves; aucun de ces événements n'a été jugé en lien au médicament à l'étude. Aucun décès n'a été signalé dans ces études. Les événements indésirables les plus courants dus au traitement par Dymista sont, par ordre décroissant de fréquence, la dysgueusie (4,1 %), l'épistaxis (2,2 %) et les maux de tête (2,2 %). On a également constaté les événements suivants chez 0,5 à 0,9 % de la population regroupée des études : douleurs oropharyngées, gêne nasale, somnolence, infection des voies respiratoires supérieures, nausées et toux.

L'étude sur l'innocuité de 12 mois a montré que l'utilisation prolongée de Dymista ne modifie pas réellement le profil d'innocuité du produit. La nature et la gravité des événements indésirables observés dans cette étude sont similaires à ceux constatés dans les études sur la RAS de deux semaines, bien qu'il y en ait eu un plus grand nombre, ce qui était prévisible étant donné que la durée de traitement était plus longue. La gravité des événements indésirables était généralement légère ou modérée.

Toutes les études ont montré que le profil d'innocuité de Dymista est similaire à celui observé avec le fluticasone ou l'azélastine utilisés en monothérapie.

Depuis l'autorisation du produit par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis en septembre 2012, on a signalé en tout 42 problèmes confirmés durant la surveillance post-commercialisation, pour un total de 68 événements indésirables. Parmi ces événements, trois ont été jugés graves, dont deux cas de perforation de la cloison nasale et un cas de convulsions, bien que ce dernier ait été considéré comme non valide en raison de renseignements insuffisants. Les 65 événements indésirables non graves étaient représentatifs des profils d'événements indésirables observés dans les études cliniques, les plus fréquemment signalés étant l'épistaxis, les maux de tête, la sécheresse nasale et les sensations de brûlure.

Santé Canada a examiné le plan de gestion des risques (PGR) présenté par le promoteur. La monographie de produit de Dymista a été modifiée de manière à inclure différentes constatations post-commercialisation, le risque d'infection ou d'immunosuppression dans la section Mises en garde et précautions, ainsi que la préoccupation relative à l'absence d'essai clinique chez les patients atteints de maladie cardiaque. Santé Canada a l'intention de vérifier le PGR mis à jour environ un an après la délivrance de l'avis de conformité et de contrôler les rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) durant les trois premières années de commercialisation, en faisant tout particulièrement attention aux événements indésirables de nature cardiaque et aux risques déterminés et potentiels qui sont décrits dans le PGR. La monographie de produit a également été modifiée afin d'inclure dans la section Mises en garde et précautions des parties sur le risque de ralentissement de la cicatrisation et de somnolence que peut entraîner le traitement par Dymista. Toutes les mises en garde et précautions citées correspondent à celles des corticostéroïdes intranasaux ou des préparations pour pulvérisation nasale d'antihistaminiques actuellement sur le marché.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Dymista approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.