Sommaire des motifs de décision portant sur Stivarga

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Stivarga est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Stivarga

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Stivarga

Mise à jour :  2023-04-24

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Stivarga, un produit dont l'ingrédient médicinal est régorafénib (sous forme de monohydrate de régorafénib). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD), et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02403390 - 40 mg régorafénib (sous forme de monohydrate de régorafénib), comprimé, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
PM No 233755 2020-01-20 Délivrance d’une LNO 2020-03-11 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada, du 2019-11-22, demandant des modifications liées au risque de dissection artérielle et d’anévrisme artériel. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 214314 2018-03-08 Délivrance d’un AC 2019-02-04 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et ajouter des données pédiatriques. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Effets indésirables, et Mode d’action et pharmacologie clinique. Un AC a été délivré.
Résumé de l'examen de l'innocuité publié Sans objet Publié
2018-12-03
Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour des inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (Évaluation du risque potentiel de changements structurels anormaux aux parois artérielles y compris la rupture [dissections artérielles et anévrismes artériels]).
SPDN Nº 203322 2017-02-28 Délivrance d'un AC
2017-09-18
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une nouvelle indication en vue de son utilisation dans le traitement de patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire qui ont déjà reçu un traitement par voie générale. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
PM Nº 212813 2018-01-15 Délivrance d'une LNO
2018-05-31
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées dans la section Effets indésirables de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé Canada Sans objet Débuté entre
2017-11-01 et 2017-11-30
Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour des inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire lié à la dissection aortique (trouble grave caractérisé par la déchirure de la paroi interne de l'aorte, le large vaisseau sanguin partant du cœur).
SPDN Nº 199667 2016-10-25 Délivrance d'un AC
2017-08-29
SPDN a été déposée à la suite de PM No 198233. Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. L'inclusion de ces renseignements dans la MP ne change pas le taux avantages-risques favorable établi précédemment de Stivarga pour l'indication pour laquelle le produit a été approuvé. À la suite de la présentation, les sections suivantes de l'MP ont été mises à jour : Mises en gardes et précautions, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration, et la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. En outre, une modification mineure a été apportée à l'indication afin de remplacer la mention « KRAS de type sauvage » par « RAS de type sauvage » chez les patients ayant été traités antérieurement par un traitement anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
PM Nº 198233 2016-09-08 Lettre d'annulation reçue
2016-10-06
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. Les modifications proposées à l'MP dépassent le cadre d'un PM. La présentation a donc été annulée administrativement par le promoteur, afin d'être déposée à nouveau dans le cadre d'un SPDN.
PM Nº 190396 2015-12-10 Délivrance d'une Lettre de non-opposition;
2016-03-21
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit (MP) en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité de l'hépatotoxicité et la toxicité cutanée. A cause du préavis de modification, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la monographie de produit: Mises en gardes et précautions et Effets indésirables.
SPDN Nº 182560 2015-03-02 Délivrance d'un AC
2015-09-22
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour faire approuver un changement dans les spécifications du produit pharmaceutique ainsi qu'une prolongation de la durée de conservation après ouverture de ce produit. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. Suite à ce SPDN, des changements ont été apportés à la partie III de la monographie de produit, Renseignements pour le consommateur.
PM Nº 180592 2014-12-11 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2015-03-19
Présentation déposée en tant que Préavis de modification de Niveau II (90 jours) (changements relatifs à l'innocuité) d'apporter des révisions à la monographie de produit (MP). A cause du préavis de modification, des changements ont été apportés aux sections Mises en garde et précautions, Réactions indésirables et Interactions médicamenteuses de la MP. Des modifications ont également été apportées à la partie III de la MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Résumé de l'examen de l'innocuité publié Sans objet Publié
2015-01-14
Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour des Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (Microangiopathie thrombotique).
SPDN Nº 159750 2012-10-31 Délivrance d'un AC
2013-10-04
Présentation déposée afin d'élargir l'indication de Stivarga. La présentation comporte des données provenant d'une étude pivotale de phase III internationale, multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo qui a examiné l'efficacité et l'innocuité de Stivarga pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (TSGI) de stade avancé après l'échec du traitement par imatinib et sunitinib. Les résultats de cette étude sont appuyés par ceux d'une étude de phase II antérieure menée chez la même population de patients. L'administration de Stivarga avec les meilleurs soins de soutien a permis d'accroître de façon significative la survie sans progression (SSP) par rapport au placebo plus meilleurs soins de soutien dans les conditions d'utilisation proposées. Stivarga a un profil d'innocuité gérable qui est jugé acceptable pour ce groupe de patients n'ayant pas d'autre traitement possible. On considère que l'administration de Stivarga a un profil avantages/risques acceptable pour l'indication modifiée; un AC a été émis pour l'indication élargie suivante : « Traitement des patients adultes atteints de TSGI métastatiques et/ou non résécables qui ont présenté une progression de la maladie durant le traitement par mésylate d'imatinib et le malate de sunitinib, ou bien une intolérance à ce traitement. Stivarga a été autorisé d'après la SSP. »
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02403390) Sans objet Date de la première vente :
2013-04-02
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 157970 2012-08-15 Délivrance d'un AC
2013-03-11
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Stivarga

SMD émis le : 2013-11-07

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Stivarga.

Régorafénib (sous forme de monohydrate de régorafénib), 40 mg, comprimés, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02403390

Bayer Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 157970

 

Le 11 mars 2013, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Stivarga.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Stivarga a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCR) ayant précédemment reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, un traitement anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (anti-FCEV), et, en présence de KRAS de type sauvage, un traitement anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (anti-RFCE).

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Stivarga, un inhibiteur multikinase et agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement des patients atteints d'un CCR métastatique ayant précédemment reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, un traitement anti-FCEV, et, en présence de KRAS de type sauvage, un traitement anti-RFCE).

Aucune différence n'a été observée entre les patients jeunes et âgés en ce qui a trait à l'innocuité ou à l'efficacité de Stivarga.

L'innocuité et l'efficacité de Stivarga n'ont pas été établies chez les enfants.

Stivarga est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au régorafénib, au sorafénib, aux médicaments de la même classe (autres inhibiteurs multikinases) ou à un ingrédient de la formulation. Stivarga a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Stivarga, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Stivarga (régorafénib à 40 mg, sous forme de monohydrate de régorafénib) est offert sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le noyau des comprimés contient les ingrédients suivants : cellulose microcristalline; croscarmellose sodique; stéarate de magnésium; povidone; et silice colloïdale anhydre. L'enrobage pelliculé des comprimés contient de l'oxyde de fer rouge, de l'oxyde de fer jaune, de la lécithine (soja), du macrogol, de l'alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), du talc et du dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Stivarga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Stivarga a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Stivarga a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d'un CCR métastatique ayant précédemment reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, un traitement anti-FCEV), et, en présence de KRAS de type sauvage, un traitement anti-RFCE).

Au Canada, une personne sur 14 présente un risque de développer un CCR au cours de sa vie. En ce qui concerne le CCR métastatique, les traitements palliatifs incluent notamment les thérapies à base de fluoropyrimidine, en association à de l'oxaliplatine ou de l'irinotécan. De plus, on a constaté que l'association de bévacizumab à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et au cétuximab, ainsi que le panitumumab, associé à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine ou en monothérapie, permettent d'améliorer les résultats des associations médicamenteuses bien établies. Malgré ces diverses options thérapeutiques, il n'existe aucun traitement pour les patients atteints d'un CCR qui continue de progresser après toutes les thérapies standard approuvées. Le pronostic est sombre pour ces patients, avec une survie médiane de trois à six mois.

Stivarga (régorafénib) s'est révélé efficace chez les patients atteints d'un CCR métastatique qui n'ont pas répondu aux thérapies standard. Les résultats sur l'efficacité proviennent principalement d'une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (étude 14387), appuyés par une étude de phase I (étude 11650), laquelle a fourni les premières données montrant l'activité anti-tumorale du régorafénib dans une population de patients similaire. Les données de l'étude de phase III ont montré un avantage significatif sur le plan statistique sur la survie globale des patients ayant reçu Stivarga. On a ainsi constaté une amélioration de la survie globale de 29 % dans le groupe ayant reçu Stivarga ainsi que les meilleurs soins de soutien (MSS) par rapport au groupe placebo plus MSS (médiane de 6,4 mois, contre 5 mois), soit une réduction de 23 % du risque. Cette réduction est importante et significative sur le plan clinique chez les patients qui n'ont pas répondu aux thérapies standard. En l'absence de traitement efficace, le pronostic est généralement mauvais pour ces patients. Les résultats sur la survie sans progression observés coïncident avec les résultats sur la survie globale; ce qui montre un bénéfice en matière d'absence de progression pour le groupe Stivarga par rapport au groupe témoin.

Dans l'étude pivotale 14387, les événements indésirables (EI) apparus avec le traitement les plus fréquents (≥ 30 %) dans le groupe Stivarga plus MSS étaient les suivants : réduction de l'appétit (47 %), réaction cutanée main-pied (RCMP) ou syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (47 %), diarrhée (43 %), fatigue (40 %), perte de poids (32 %), hypertension (30 %) et dysphonie (30 %). Les EI de grade 3 les plus courants (≥ 5 %) dans le groupe Stivarga plus MSS étaient la RCMP (17 %), la fatigue (9 %), la diarrhée (8 %), l'hypertension (8 %) et l'asthénie (7 %). Un nombre significativement plus élevé de patients du groupe Stivarga plus MSS (67 %) a dû faire l'objet d'une modification posologique en raison d'EI par rapport au groupe placebo plus MSS (22 %). L'incidence d'EI ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement par Stivarga (17,6 %) était relativement faible par rapport au placebo (12,6 %), ce qui semble indiquer que la plupart des réactions indésirables apparaissant chez les patients qui reçoivent Stivarga peuvent être gérées à l'aide de modifications posologiques.

Les risques importants déterminés sont les suivants : lésions hépatiques liées au médicament (LHLM), hémorragie, ischémie myocardique et infarctus du myocarde, hypertension artérielle et crise hypertensive, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire/RCMP, perforation et fistules gastro-intestinales, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Ceux-ci sont considérés comme des risques déterminés en raison des données sur la plausibilité pharmacologique et sur l'innocuité clinique suggérant un lien de causalité avec le régorafénib. On estime que les LHLM graves, les hémorragies, l'infarctus et l'ischémie du myocarde, le SSJ et le SLPR sont importants en raison de leur potentiel de gravité et de mortalité. L'hypertension et la RCMP sont importantes, car elles sont très courantes et peuvent avoir une incidence négative sur l'administration efficace du traitement et sur la qualité de vie. La monographie de produit de Stivarga comporte un encadré sur les mises en garde et les précautions sérieuses concernant l'hépatotoxicité, les hémorragies des voies respiratoires et du tube digestif, l'ischémie et l'infarctus cardiaques, le SLPR, la perforation et les fistules gastro-intestinales, l'hypertension artérielle et la RCMP. La section cardiovasculaire de la monographie de produit de Stivarga contient des mises en garde explicites concernant l'incidence accrue d'EI d'ordre cardiaque (8,4 contre 5,5 %), dont les suivants : arythmie cardiaque (3 % contre 0,8 %), ischémie et infarctus cardiaques (1,2 % contre 0,4 %) et insuffisance cardiaque congestive grave (grade 3/4) (1,2 % contre 0,4 %) chez les patients ayant reçu Stivarga par rapport à ceux qui ont reçu le placebo.

Les risques importants signalés pour d'autres agents inhibiteurs de la tyrosine-kinase sont notamment la perforation et les fistules gastro-intestinales, les problèmes de cicatrisation, le SSJ/la nécrolyse épidermique toxique et la pneumopathie interstitielle. Par conséquent, des mesures de précaution figurent dans la monographie de produit de Stivarga.

Outre les risques importants susmentionnés, on a également constaté des anomalies métaboliques et biochimiques fréquentes, mais généralement légères et sans complication clinique. La monographie de produit définitive de Stivarga présente des conseils correspondants sur la surveillance et la prise en charge clinique.

Chez les sous-populations de patients analysées, aucune différence pertinente n'a été constatée en matière d'innocuité, à l'exception de l'incidence accrue d'EI graves dus au médicament chez les patientes traitées par Stivarga par rapport au placebo. Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction de l'âge, de l'indice de masse corporelle, du sexe, de l'ethnicité, des insuffisances hépatiques légères et des insuffisances rénales légères ou modérées. Comme on ne dispose d'aucune donnée sur les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou au stade terminal ou d'insuffisance hépatique grave, des mises en garde recommandent d'éviter l'emploi de Stivarga chez ces patients.

Bayer Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Stivarga. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Globalement, Stivarga a entraîné une amélioration significative sur le plan statistique et pertinente sur le plan clinique de la survie globale des patients atteints de CCR métastatique n'ayant pas répondu à la thérapie standard. Lorsque Stivarga est administré selon le schéma posologique recommandé de 160 mg une fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, il montre un profil de toxicité acceptable et gérable.

L'évaluation des avantages et des risques repose sur des données provenant de programmes de développement clinique et non clinique adéquats et complets. Les effets défavorables connus de cette classe pharmacothérapeutique, les résultats des recherches non cliniques et les risques potentiels ont été pris en compte adéquatement, tout comme les demandes pertinentes émises par Santé Canada durant l'examen de cette présentation.

Au vu du bénéfice observé pour la survie et du profil d'innocuité tolérable de Stivarga, les avantages dépassent les risques pour les patients atteints d'un CCR métastatique ayant précédemment reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, un traitement anti-FCEV, et, en présence de KRAS de type sauvage, un traitement anti-RFCE.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Stivarga?

La présentation de drogue de Stivarga a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Stivarga a montré une efficacité considérablement accrue et un profil avantages/risques amélioré par rapport aux thérapies existantes pour les patients atteints d'un cancer colorectal metastatique (CCR) ayant précédemment reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (anti-FCEV), et, en présence de KRAS de type sauvage, un traitement anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (anti-RFCE). Cette maladie est considérée comme étant grave et potentiellement mortelle, et il n'existe actuellement aucun médicament commercialisé au Canada permettant de la traiter de façon adéquate.

 

Étapes importantes de la présentation: Stivarga

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2012-06-13
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2012-06-29
Approbation émise par le directeur, Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction 2012-08-07
Dépôt de la présentation : 2012-08-15
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2012-09-13
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2012-11-29
Évaluation de la qualité terminée : 2013-03-06
Évaluation clinique terminée : 2013-03-08
Évaluation biostatistique terminée : 2012-12-27
Examen de l'étiquetage terminé : 2013-03-06
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général 2013-03-11

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Le régorafénib, l'ingrédient actif de Stivarga, est un inhibiteur multikinase qui bloque plusieurs enzymes participant à l'angiogenèse tumorale, à l'oncogenèse et au microenvironnement tumoral.

Santé Canada estime que les données issues des études pharmacocinétiques cliniques présentées sont suffisantes et qu'aucune préoccupation majeure ne proscrit l'autorisation de Stivarga pour l'indication proposée. Des modifications importantes de l'étiquetage ont été proposées concernant les parties portant sur la pharmacocinétique clinique de la monographie de produit de Stivarga; le promoteur a accepté toutes ces modifications. La monographie de produit approuvée de Stivarga présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Stivarga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité Clinique

L'efficacité clinique de Stivarga a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (étude 14387) menée auprès de patients atteints d'un CCR métastatique ayant progressé après l'échec d'un traitement standard (y compris une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement anti-FCEV, et, en présence de KRAS de type sauvage, un traitement anti-RFCE).

En tout, 760 patients ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport 2:1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib (quatre comprimés de Stivarga contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale une fois par jour plus les meilleurs soins de soutien (MSS; n = 505), soit un placebo correspondant plus MSS (n = 255), et ce, pendant trois semaines de traitement suivies d'une semaine d'interruption. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou jusqu'à ce que l'on détecte une toxicité d'un degré inacceptable.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales relatives à la maladie étaient comparables entre le groupe Stivarga et le groupe placebo en ce qui concerne l'âge, le sexe et l'état général selon l'échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Les sites primaires de la maladie étaient le côlon (64 % contre 67,5 %), le rectum (29,9 % contre 27,1 %) ou bien le côlon et le rectum (5,9 % contre 5,5 %). On a observé une mutation KRAS chez 54,1 % des patients du groupe Stivarga contre 61,6 % dans le groupe placebo. Tous les patients avaient déjà reçu un traitement à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine, d'irinotécan et de bévacizumab. Parmi les patients présentant une tumeur avec KRAS de type sauvage, 99,5 % du groupe Stivarga et 100 % du groupe placebo avaient déjà reçu un traitement à base de cétuximab ou de panitumumab.

Le paramètre principal d'efficacité était la survie globale (SG). Les paramètres secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux global de réponse (TGR) et le taux de contrôle de la maladie (TCM).

La durée moyenne de la phase de traitement était de sept semaines (soit environ deux cycles). L'ajout de Stivarga aux MSS a entraîné une amélioration significative sur le plan statistique de la survie par rapport au placebo plus MSS.

Les résultats de cette étude pivotale de phase III montrent une réduction significative sur le plan statistique du risque de décès chez les patients traités par Stivarga par rapport au placebo [taux de risque (TR) 0,77 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,64, 0,94); p = 0,010356]. La durée de survie médiane (SG) a été de 6,4 mois (IC à 95 % : 5,8, 7,3) chez les patients ayant reçu Stivarga contre 5 mois (IC à 95 % : 4,4, 5,8) chez les patients ayant reçu le placebo. Malgré la réduction du risque estimé de progression observée, significative sur le plan statistique [TR 0,49 (IC à 95 % : 0,42, 0,58); p < 0,000001], l'amélioration de 7 jours de la SSP (59 jours contre 52 jours) constatée avec Stivarga par rapport au placebo n'est pas jugée significative sur le plan clinique.

D'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), aucune réponse tumorale complète n'a été enregistrée. On a compté 5 patients traités par Stivarga (1,0 %) et un patient recevant le placebo (0,4 %) ayant marqué une réponse partielle, mais sans différence du TGR (p = 0,19). Le TCM (maladie stable, réponse non complète ou maladie non progressive) a été évalué 6 à 8 semaines après la randomisation. On a constaté une durée médiane de maladie stable de 60 jours dans le groupe Stivarga et de 52 jours dans le groupe placebo. Compte tenu du taux élevé d'évaluations manquantes ou en dehors des dates prévues et de l'absence d'analyse indépendante, il est possible que les données sur le TCM soient biaisées. On a noté une maladie stable chez 43 % des patients du groupe Stivarga contre 14 % dans le groupe placebo.

On a mené 25 analyses exploratoires par sous-groupe concernant la SG et la SSP selon l'âge, le sexe, le nombre de traitements antérieurs ainsi que différentes caractéristiques relatives à la maladie. Toutes les analyses par sous-groupe étaient de nature descriptive : un TR inférieur à 1 suggérait une tendance bénéfique de l'efficacité de Stivarga et un TR supérieur à 1 une tendance en faveur du placebo. Un TR voisin de 1 indiquait l'absence de tendance en faveur de l'un ou de l'autre. Tous les tests étaient unilatéraux. Les résultats ont montré une tendance bénéfique pour la SG dans 24 sous-groupes sur les 25 analysés, dont 11 sous-groupes présentant une prolongation de la SG significative sur le plan statistique (p < 0,05). On a observé un TR < 1 dans pratiquement tous les sous-groupes de patients sauf un (CCR métastatique du côlon et du rectum). Les résultats des analyses de la SSP appuient fortement les résultats relatifs à la SG, le TR étant < 1 dans les 25 sous-groupes évalués. L'effet de Stivarga par rapport au placebo était plus prononcé dans l'un des sous-groupes de patients, celui qui présentait le gène KRAS de type sauvage (n = 299), avec un TR = 0,653 (IC à 95 % : 0,476, 0,895), soit une réduction de 35 % du risque de décès. À l'inverse, la réduction du risque de décès chez les patients ayant reçu Stivarga qui présentaient des mutations KRAS (n = 430) était insignifiante sur le plan statistique (13 %), avec un TR = 0,867 (IC à 95 % : 0,670, 1,123). La monographie de produit de Stivarga présente de l'information pour indiquer cette différence de bénéfice en matière de survie en fonction des antécédents de mutations KRAS.

D'après les données sur la qualité de vie liée à la santé (QVLS), la qualité de vie des patients s'est détériorée dans un degré similaire dans les deux groupes de traitement, la QVLS ayant tendance à s'aggraver avec Stivarga par rapport au placebo. Cependant, le taux d'attrition était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe Stivarga, et la période d'observation était courte (8 semaines en moyenne); ce qui ne permet pas de tirer de conclusion significative au sujet du résultat signalé pour les patients.

Les résultats de plusieurs analyses de sensibilité ponctuelles de la SG et de la SSP concordent avec les résultats des analyses primaires et confirment donc la prolongation de la durée de survie procurée par Stivarga par rapport au placebo. On estime que ces résultats ont valeur d'appui pour le bénéfice formel en matière de survie du traitement par Stivarga.

Pour conclure, on juge que les résultats sur l'efficacité tirés de l'étude pivotale de phase III sont positifs sur le plan de la pertinence clinique et statistique, ainsi qu'en matière d'uniformité interne. La crédibilité des résultats de cette étude pivotale est confirmée par le paramètre d'évaluation primaire, qui montre que Stivarga présente un avantage significatif sur le plan statistique en matière de SG. De plus, toutes les analyses de sensibilité ont confirmé les résultats des analyses primaires, marque de la solidité des données.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Stivarga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique repose sur les résultats de l'étude pivotale 14387 de phase III, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (décrite à la section Efficacité clinique). Dans cette étude, on a administré Stivarga à 500 patients à raison de 160 mg par jour plus les MSS, et 253 patients ont reçu un placebo plus MSS, et ce, pendant 3 semaines de chaque cycle de traitement de 4 semaines, jusqu'à ce que la maladie progresse ou jusqu'à ce que l'on détecte une toxicité d'un degré inacceptable. La durée médiane de traitement était de 7 semaines et celle de l'observation de l'innocuité < 3 mois dans les deux groupes de traitement.

On a dû modifier les doses chez 67 % des patients du groupe Stivarga et 22 % des patients du groupe placebo. En raison de réactions indésirables, 61 % des patients ayant reçu Stivarga ont nécessité une interruption du traitement et 38 % une diminution de la dose. Les arrêts de traitement se sont produits à une incidence similaire dans les deux groupes (18 % contre 13 %), ce qui montre que la plupart des EI survenus chez les patients recevant Stivarga ont pu être gérés en modifiant les doses. Il semble que la marge de sécurité soit faible entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques de Stivarga. Les toxicités nécessitant une limitation posologique ont notamment été les suivantes : hépatotoxicité, hémorragie, toxicité gastro-intestinale (GI) et toxicité dermatologique.

Les EI apparus avec le traitement les plus fréquents (≥ 30 %) dans le groupe Stivarga étaient les suivants : fatigue (64 %)' réduction de l'appétit (47 %), RCMP (47 %); diarrhée (43 %); perte de poids (32 %); hypertension (30 %); et dysphonie (30 %). Les EI de grade 3 les plus courants dans le groupe Stivarga étaient la RCMP (17 %), la fatigue (15 %), la diarrhée (8 %), l'hypertension (8 %), les infections (7 %) et l'hyperbilirubinémie (6 %).

Les risques importants déterminés sont les suivants : LHLM, hémorragie, ischémie myocardique et infarctus du myocarde, hypertension artérielle et crise hypertensive, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire/RCMP, perforation et fistules gastro-intestinales, SLPR et SSJ. Ces risques sont liés aux effets connus de cette classe pharmacothérapeutique et aux données sur l'innocuité clinique suggérant un lien de causalité avec le régorafénib, l'ingrédient médicinal de Stivarga. On estime que les LHLM graves, les hémorragies, l'infarctus et l'ischémie du myocarde, le SSJ et le SLPR sont importants en raison de leur potentiel de gravité et de mortalité. L'hypertension et la RCMP sont importantes, car elles sont très courantes et peuvent avoir une incidencenégative sur l'administration efficace du traitement et sur la qualité de vie. La monographie de produit de Stivarga comporte un encadré sur les mises en garde et les précautions sérieuses concernant l'hépatotoxicité, les hémorragies des voies respiratoires et du tube digestif, le SLPR, la perforation et les fistules gastro-intestinales, l'hypertension artérielle et la RCMP. Tous les risques importants décelés sont présentés de façon adéquate sur l'étiquetage de manière à prévenir les médecins et les patients, et la monographie de produit de Stivarga définitive contient des énoncés dans les sections correspondantes, notamment des conseils sur la prise en charge clinique.

La section cardiovasculaire de la monographie de produit de Stivarga contient des mises en garde explicites concernant l'incidence accrue d'EI d'ordre cardiaque (8,4 contre 5,5 %), dont les suivants : arythmie cardiaque (3 % contre 0,8 %), ischémie et infarctus cardiaques (1,2 % contre 0,4 %) et insuffisance cardiaque congestive grave (grade 3/4) (1,2 % contre 0,4 %) chez les patients ayant reçu Stivarga par rapport à ceux qui ont reçu le placebo. L'hypertension artérielle était le trouble vasculaire le plus courant (30 % des patients du groupe Stivarga). On recommande une surveillance adéquate, une prise en charge conventionnelle et une interruption ou une réduction de la dose chez les patients qui présentent une hypertension persistante. En cas de crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté. D'après l'examen de l'innocuité cardiaque, Stivarga pourrait réduire le rythme cardiaque. La prudence est de mise chez les patients qui présentent un rythme cardiaque de référence lent, des antécédents de syncope ou d'arythmie, une maladie des sinus, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculoventriculaire (AV), une maladie cardiaque ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive. Dans la mesure du possible, il faudrait éviter la prise concomitante de médicaments qui réduisent le rythme cardiaque durant le traitement par Stivarga.

On a constaté avec Stivarga une incidence accrue d'hypothyroïdisme (4,2 % contre 0,4 %) et de fistules (0,8% contre 0,4 %) par rapport au placebo. On a inclus une mise en garde recommandant l'arrêt de Stivarga chez les patients qui développent une perforation ou une fistule gastro-intestinale.

On a observé avec Stivarga une incidence accrue d'hémorragies (21 % contre 8 %) par rapport au placebo. On a signalé quatre cas (0,8 %) d'hémorragie mortelle touchant les systèmes respiratoire, génito-urinaire et gastro-intestinal chez les patients ayant reçu Stivarga. Aucun des patients ayant reçu le placebo n'a présenté d'hémorragie fatale. Le traitement par Stivarga devrait être arrêté en cas d'hémorragie grave et potentiellement mortelle. On recommande une surveillance étroite du rapport international normalisé (INR) chez les patients qui prennent de la warfarine.

D'après une base de données sur l'innocuité du régorafénib, on a signalé 3 cas de LHLM ayant entraîné la mort sur 1100 patients traités par régorafénib. Ces trois décès se sont produits durant les deux premiers mois du traitement, et ils présentaient une nécrose hépatocellulaire ainsi que des manifestations cliniques d'insuffisance hépatique, notamment des ascites, une détérioration neurologique et une coagulation anormale.

Dans le cadre de l'étude 14387, l'incidence de troubles hépatobiliaires était plus élevée chez les patients traités par Stivarga (20 % contre 12 %) que dans le groupe placebo. On a observé des événements mortels de dysfonction hépatique chez 10 patients sur 500 (2 %) du groupe Stivarga, contre 4 cas (1,6 %) dans le groupe placebo. Les EI de dysfonction hépatique ont entraîné l'arrêt du traitement chez 7 patients du groupe Stivarga (1,4 %) contre 3 dans le groupe placebo (1,2 %). On a constaté des EI d'atteinte ou d'insuffisance hépatique (fibrose, cirrhose et autres troubles dus à une atteinte du foie) chez 37 patients sur 500 (7,4 %) dans le groupe Stivarga, contre 13 sur 253 (5,1 %) dans le groupe placebo. En cas de dysfonction hépatique, on recommande une modification posologique. L'arrêt anticipé du traitement est la mesure d'atténuation des risques la plus importante en cas de LHLM.

L'incidence de troubles cutanés et sous-cutanés était plus élevée chez les patients traités par Stivarga (72 %) que dans le groupe placebo (24 %). On a observé un cas de SSJ de grade 4 chez un patient recevant Stivarga (0,2 %). On a également constaté une incidence globale accrue de RCMP/syndromes d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (47 % contre 8 %) et de RCMP de grade 3 (17 % contre 0 %) chez les patients recevant Stivarga. De plus, on a noté une incidence globale accrue d'éruptions cutanées (29 % contre 5 %) et d'éruptions cutanées de grade 3 (6 % contre 0 %) dans le groupe Stivarga par rapport au groupe placebo. Les mesures de prévention et de traitement à appliquer en cas de réaction cutanée indésirable sont notamment les traitements topiques, la réduction de la dose ou l'interruption du traitement, ou bien, en cas d'atteinte grave ou persistante, l'arrêt définitif de Stivarga.

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels que les suivants : toux non productive, dyspnée, crépitements ou infiltrations pulmonaires à la radiologie, le traitement devrait être arrêté jusqu'à ce que l'on exclue la présence de pneumopathie ou de pneumonie en effectuant des analyses pulmonaires complémentaires. Outre les risques importants susmentionnés, on a également constaté des anomalies métaboliques et biochimiques fréquentes, mais généralement légères et sans complication clinique.

La plupart des réactions indésirables au médicament dues à Stivarga disparaissent après l'interruption ou l'arrêt du traitement, mais quelques cas rares de décès ont été signalés. On recommande donc une surveillance étroite des cibles connues de la toxicité due à Stivarga, en particulier durant les deux premiers mois de traitement. En cas de réaction indésirable grave, les mesures d'atténuation des risques les plus importantes sont les modifications posologiques et l'arrêt anticipé du traitement. Des mesures de réduction des risques correspondantes figurent dans la monographie de produit de Stivarga.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Stivarga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Santé Canada estime que le programme de pharmacologie non clinique, d'innocuité pharmacologique, de pharmacocinétique et de toxicologie mené sur le régorafénib (l'ingrédient médicinal de Stivarga) et sur ses métabolites (M-2 et M-5) est suffisant pour étayer l'utilisation clinique prévue de Stivarga.

Les résultats des études toxicologiques concordent globalement avec ceux d'autres inhibiteurs de tyrosine-kinase commercialisés. Il s'agit notamment d'EI touchant les reins, le foie, le système digestif, le cœur, le système hématopoïétique, le système lymphoïde et le système endocrinien, ce qui peut être pertinent compte tenu de l'emploi clinique de Stivarga. Tout comme les autres inhibiteurs de la tyrosine-kinase commercialisés, ces effets se produisent à des taux inférieurs ou égaux à l'exposition clinique chez les animaux.

On a observé des effets indésirables dans les dents, les os et le cartilage chez les rongeurs et les chiens (jeunes adultes) ayant reçu du régorafénib. Ces résultats pourraient être pertinents pour les enfants et les adolescents si l'indication du régorafénib devait être autorisée dans ces tranches d'âge par la suite. Toutefois, étant donné que la croissance des dents, des os et du cartilage est terminée chez les adultes, ces résultats ne sont pas jugés pertinents pour l'évaluation de l'innocuité du régorafénib chez les adultes.

Dans les études sur le développement embryo-fœtal menées chez le lapin et le rat, le régorafénib a entraîné des fausses couches, une toxicité sur le développement et une tératogénicité à des doses ou des taux d'exposition inférieurs à ceux administrés aux humains. Chez le rat, le régorafénib est passé dans le lait; par conséquent, on déconseille l'allaitement durant le traitement par Stivarga. La monographie de produit de Stivarga présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour conclure, les études d'innocuité non cliniques ont caractérisé de façon adéquate le profil toxicologique du régorafénib de manière à étayer l'autorisation de mise sur le marché de Stivarga pour l'indication proposée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Stivarga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Stivarga montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée est acceptable. On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.

Aucun des excipients utilisés dans la fabrication de comprimés de Stivarga n'est d'origine humaine ou animale.