Sommaire des motifs de décision portant sur Sylvant
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Sylvant est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Sylvant
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Sylvant
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Sylvant, un produit dont l'ingrédient médicinal est siltuximab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique des drogue (DIN) :
- DIN 02435128 - 100 mg/fiole, siltuximab, poudre lyophilisée pour solution, administration intraveineuse
- DIN 02435136 - 400 mg/fiole, siltuximab, poudre lyophilisée pour solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02435128 et 02435136) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-08-12 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues |
PDN Nº 247027 | 2020-12-10 | Délivrance d’un AC 2021-01-26 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de Janssen Inc à EUSA Pharma (UK) Limited. Un avis de conformité a été délivré. |
PM Nº 213668 | 2018-02-14 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2018-04-24 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 212952 | 2018-01-19 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2018-03-16 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour mettre à jour l'MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, modifications ont été effectuées aux Mises en gardes et précautions de l'MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 211982 | 2017-12-11 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2018-03-07 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'ajouter des changements liés à un essai avant la mise en circulation concernant la substance pharmaceutique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 191297 | 2016-01-11 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-04-15 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour passer de campagne à fabrication simultanée. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
PM Nº 187995 | 2015-09-24 | Délivrance d'une Lettre de non-opposition 2016-01-06 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour passer de campagne à fabrication simultanée. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DINs 02435128 et 02435136) | Sans objet | Date de la première vente : 2015-03-03 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 174291 | 2014-05-12 | Délivrance d'un AC 2014-12-03 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Sylvant
SMD émis le : 2015-05-15
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Sylvant.
Siltuximab, 100 mg/flacon et 400 mg/flacon, Poudre lyophilisée pour solution, intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02435128 - 100 mg/fiole, poudre lyophilisée pour solution
- 02435136 - 400 mg/fiole, poudre lyophilisée pour solution
Janssen Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 174291
Le 3 décembre 2014, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique, Sylvant.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Sylvant a un profil avantages/risques favorable au traitement de la maladie de Castleman multicentrique (MCM) chez les patients non infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et l'herpès-virus humain 8 (HHV-8).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Sylvant, un antagoniste de l'interleukine-6, a été autorisé pour le traitement de la maladie de Castleman multicentrique (MCM) chez les patients non infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)- et l'herpès-virus humain 8 (HHV-8).
L'innocuité et l'efficacité de Sylvant n'ont pas été étudiées chez les enfants.
Sylvant est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Sylvant a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Sylvant, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Sylvant (100 mg/flacon et 400 mg/flacon de siltuximab) se présente sous forme de poudre lyophilisée pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre lyophilisée contient de la L-histidine, du monochlorhydrate monohydraté de L-histidine, du polysorbate-80 et du sucrose.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Sylvant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Sylvant a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Sylvant présente un profil avantages/risques favorable au traitement de la maladie de Castleman multicentrique (MCM) chez les patients non infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et l'herpès-virus humain8 (HHV-8).
La maladie de Castleman (MC) se caractérise par une prolifération anormale de cellules du système lymphatique ressemblant aux lymphomes sur de nombreux points, mais elle n'est pas considérée comme une forme de cancer. La MC est rare; son incidence mondiale est estimée à < 1 cas sur 100000 personnes. Elle se présente généralement sous forme de gonflement d'un ganglion lymphatique; plus rarement, elle peut également prendre une forme symptomatique multicentrique (MCM) pouvant être marquée par des infections, des sueurs nocturnes, de la fatigue, une hépatosplénomégalie, une neuropathie ou une surcharge liquidienne. Il n'existe pas de traitement spécifique contre la MCM. Les normes de soins actuelles visant à réduire les symptômes débilitants et le fardeau de la maladie permettent d'obtenir un taux de survie sans maladie de 50 % après trois ans. Le traitement inclut ce qui suit : splénoctomie, chirurgie de réduction tumorale, radiothérapie, corticostéroïdes et une association de chimiothérapie et d'immunothérapie, y compris par thalidomide, interféron, Rituxan et Actemra.
Sylvant s'est révélé efficace chez les patients atteints de MCM non infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et l'herpès-virus humain 8 (HHV-8). L'autorisation de mise sur le marché repose sur une étude pivotale de phase II (MCD2001) portant sur des patients non infectés par le VIH et le HHV-8 et sur une étude supplémentaire de phase I (C0328T03) menée auprès d'un groupe de patients atteints de MCM ayant reçu la dose recommandée de Sylvant. L'étude pivotale était une étude multinationale, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo portant sur l'effet de Sylvant sur un paramètre primaire, à savoir une réponse tumorale et symptomatique durable. L'étude supplémentaire était une étude ouverte à un seul groupe de traitement dont les participants, atteints de MCM, ont été traités à la dose et selon le schéma prévu. Cette étude visait à évaluer les avantages cliniques et la réponse radiologique. L'étude clinique de phase II sur Sylvant remplissait les critères statistiques et cliniques prédéfinis en matière de taux de réponse (complète et partielle) durable chez les patients recevant Sylvant, avec au moins, parmi tous les autres paramètres pathologiques évaluables sans échec thérapeutique, une stabilisation de la maladie pendant au moins 18 semaines. Les résultats des deux études appuient l'efficacité de Sylvant pour l'indication proposée.
Les problèmes d'innocuité relatifs à Sylvant figurent dans la monographie de produit de Sylvant. On a constaté une incidence plus élevée d'événements indésirables ayant entraîné un dosage différé ou une interruption du médicament chez les patients ayant reçu Sylvant (27/82, soit 32,9 %) que chez les patients du groupe placebo (5/26, soit 19,2 %). Dans les études cliniques sur la MCM, les réactions indésirables aux médicaments (RIM) les plus courantes étaient les infections des voies respiratoires supérieures (37,8 %), le prurit (29,3 %) et les éruptions maculopapulaires (23,2 %). Dans l'étude pivotale MCD2001, les réactions indésirables (RIG), de grade 3 ou plus, les plus courantes étaient les suivantes : hypertension (6,1 %), neutropénie (4,5 %), hypertriglycéridémie (3 %), thrombocytopénie (3 %) et insuffisance rénale (3 %). On a observé un cas d'anaphylaxie.
Aucun patient présentant une pathologie hyaline vasculaire n'a obtenu de réponse tumorale et symptomatique durable. Toutefois, dans ce sous-groupe, les paramètres secondaires (meilleure réponse tumorale et temps moyen écoulé avant l'échec thérapeutique) ont montré un effet thérapeutique systématique en faveur des patients ayant reçu Sylvant.
Janssen Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Sylvant. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, s'il y a lieu, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Sylvant a été jugé approprié et acceptable.
Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivotale sont prometteurs et les avantages du traitement par Sylvant semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Sylvant présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Sylvant présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Sylvant?
La présentation de drogue de Sylvant a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Des preuves suffisantes ont été apportées pour démontrer l'efficacité thérapeutique de Sylvant à l'égard d'une maladie pour laquelle il n'existe actuellement aucun médicament sur le marché canadien.
Étapes importantes de la présentation: Sylvant
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2014-01-16 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2014-02-19 |
Approuvée par Directrice, Le Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques (CEPRB) : | 2014-03-28 |
Dépôt de la présentation : | 2014-04-28 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2014-06-06 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2014-12-03 |
Évaluation clinique terminée : | 2014-11-28 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2014-11-27 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : | 2014-12-03 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Sylvant est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. L'examen de l'Agence européenne des médicaments (EMA) (liste de questions aux jour 120) et les documents de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (résumé des demandes d'information et des réponses de la FDA) ont été étudiés et pris en compte lors de l'évaluation des caractéristiques chimiques et de la fabrication de Sylvant et de la recommandation connexe.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de Sylvant, le promoteur a accepté à la demande de Santé Canada, de respecter plusieurs engagements après la mise sur le marché. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :
- Fournir à Santé Canada les rapports d'étude suivants :
- Le rapport final d'étude MCD2002 (une étude à long terme sur l'innocuité), lorsqu'il sera disponible.
- Les résultats finales sur la survie globale pour MCD2001, lorsqu'ils seront disponibles.
- En Europe, un registre des patients crée après la commercialisation est en cours. Le promoteur va fournir à Santé Canada le rapport finale du registre, lorsqu'il sera disponible.
- Informer Santé Canada de tout signal d'alarme en matière d'innocuité, notamment en cas d'augmentation du taux d'événements indésirables graves (EIG), relevé dans le cadre de la pharmacovigilance, d'études cliniques en cours ou futures et d'évaluations post-commercialisation. Les EIG qui présentent un intérêt particulier dans cette population sont les suivants :
- Perforation gastro-intestinale;
- Insuffisance rénale;
- Infections, y compris par des agents infectieux atypiques;
- Réactions à la perfusion.
- Mettre en œuvre, dès que possible, une norme de référence primaire représentative du procédé de fabrication proposé et reposant sur les critères stricts de regroupement pour le produit intermédiaire du procédé de capture directe du produit.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
La maladie de Castleman (MC) se caractérise par une prolifération anormale de cellules du système lymphatique ressemblant aux lymphomes sur de nombreux points, mais elle n'est pas considérée comme une forme de cancer. Dans la forme multicentrique de la maladie de Castleman (MCM), le corps produit souvent une trop grande quantité d'interleukine-6 (IL-6), une protéine. Le siltuximab, l'ingrédient actif de Sylvant, est un anticorps monoclonal chimérique humain-murin qui se lie à l'IL-6 humaine et l'empêche de se lier aux récepteurs de l'IL-6. L'interleukine-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite par divers types de cellules, comme des lymphocytes de type T et de type B, des lymphocytes, des monocytes et des fibroblastes, ainsi que des cellules malignes. Normalement, l'IL-6 joue un rôle dans l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des précurseurs des cellules hématopoïétiques. La surproduction d'IL-6, dans les maladies inflammatoires chroniques et les cancers, a été associée à l'anémie et à la cachexie et il a été supposé qu'elle jouait un rôle central dans la stimulation de la prolifération des plasmocytes et dans les manifestations systémiques chez les patients atteints de MC.
La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Sylvant pour l'indication précisée.
La protéine C-réactive (PCR) sérique a été choisie comme biomarqueur des concentrations sériques d'IL-6, car on a observé que durant le traitement, celle-ci formait des complexes qui entravaient la méthode analytique. Le schéma posologique a été conçu à l'aide d'un modèle de pharmacocinétique de population associé à un modèle de pharmacodynamique d'une réponse inhibitrice indirecte. Le modèle suggère qu'une dose ajustée de 11 mg/kg à chaque trois semaines permettrait de maintenir des concentrations du drogue (pharmacocinétique) suffisantes pour garder le taux de PCR sérique (pharmacocinétique) inférieur au taux souhaité de 1 µg/mL. Cliniquement, on a observé une suppression rapide et soutenue de la PCR sérique. D'après les études de simulation, le taux sérique de siltuximab à l'état d'équilibre devrait être atteint à la fin du sixième cycle pour le reste de la période de traitement et pendant trois semaines après l'administration de la dernière dose chez plus de 90 % des patients.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Sylvant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de Sylvant ont été évaluées dans le cadre d'une étude pivotale de phase II, multinationale, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (MCD2001), ainsi que dans une étude supplémentaire de phase I, ouverte et à un seul groupe de traitement (C0328T03).
Dans l'étude pivotale MCD2001 on a comparé Sylvant associé aux meilleurs soins de soutien (MSS) aux MSS seuls chez 79 patients et patientes présentant une MCM symptomatique et non infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et l'herpès-virus humai 8 (HHV-8). Les patients ont été répartis aléatoirement (2:1 pour recevoir Sylvant + MSS ou un placebo + MSS) et classés selon leur utilisation de corticostéroïdes au début de l'étude (oui ou non). Dans cette étude, 53 patients ont été répartis dans le groupe Sylvant et 26 dans le groupe placebo. Parmi ces 26 patients, 13 sont ensuite passés au traitement par Sylvant. L'étude a été réalisée dans 38 centres d'étude situés dans 19 pays, dont les États-Unis, le Canada, l'Asie de l'Est et l'Asie occidentale. Les patients étaient âgés de 20 à 78 ans (moyenne : 48 ans), 48 % étaient asiatiques et 39 % étaient de race blanche. La majorité des patients (66 %) étaient des hommes; toutefois, le groupe placebo était déséquilibré, avec 85 % d'hommes.
La maladie symptomatique était définie par une classification ≥ 1 selon les Common Terminology Criteria for Adverse Event du National Cancer Institute. Le traitement (Sylvant à raison de 11 mg/kg toutes les trois semaines ou placebo) devait être poursuivi jusqu'à l'échec thérapeutique (défini par une progression de la maladie marquée par une augmentation des symptômes, une détérioration du score fonctionnel ou une progression radiologique), l'arrêt du traitement, l'abandon de l'étude ou jusqu'à 48 semaines après le début du traitement chez le dernier patient.
Les patients ont été évalués par imagerie radiologique et par évaluation des lésions cutanées, des signes et des symptômes liés à la maladie. Toutes les études d'imagerie ont été examinées par des radiologues indépendants à qui le traitement n'était pas révélé. La réponse tumorale a été évaluée d'après les lésions indexées (mesurables) et non indexées (non mesurables).
Le paramètre primaire d'efficacité était la réponse tumorale et symptomatique durable, définie comme une réponse complète (RC, à savoir une disparition complète de tous les paramètres pathologiques mesurables et évaluables ainsi qu'une guérison des symptômes initiaux attribués à la MCM, maintenues pendant au moins 18 semaines) ou une réponse partielle (RP, à savoir une diminution ≥ 50 % de la somme des diamètres des lésions indexées, avec au moins une stabilisation de la maladie selon tous les autres paramètres pathologiques évaluables sans échec thérapeutique, maintenue pendant au moins 18 semaines). Ce paramètre a fait l'objet d'un examen radiologique central indépendant et d'une évaluation de la réponse symptomatique par le chercheur. L'analyse primaire devait avoir lieu à la fin de la 48e semaine de traitement du dernier patient.
On a utilisé la population en intention de traiter pour l'analyse du paramètre primaire. On a comparé le taux de réponse dans les deux groupes de traitement à l'aide d'un test exact de Cochran-Mantel-Haenszel, modifié pour tenir compte du facteur de classement (utilisation de corticostéroïdes). Une procédure d'essai hiérarchique des principaux paramètres secondaires a été prédéfinie, notamment pour le taux de réponse tumorale et le temps écoulé avant l'échec thérapeutique. Les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) et les niveaux de signification (valeur p) ont étés calculés pour faire la comparaison entre les deux groupes. Dans cette étude, la population d'innocuité incluait 79 patients qui ont été répartis aléatoirement et ont reçu au moins une dose de Sylvant ou placebo.
L'examen indépendant a montré une amélioration statistiquement significative du taux de réponse tumorale et symptomatique durable dans le groupe Sylvant par rapport au groupe placebo (34 % contre 0 %, respectivement; variation du taux de réponse de 34 % avec un IC à 95 % : 11,1, 54,8; p = 0,0012). Le taux de réponse tumorale global était de 38 % dans le groupe Sylvant et de 4 % dans le groupe placebo (variation du taux de réponse de 33,9 % avec un IC à 95 % : 11,1, 54,8; p = 0,0022). Dans le sous-ensemble de patients présentant une anémie en début d'étude, on a observé une réponse de l'hémoglobine (variation par rapport au début ≥ 15 g/L à la 13e semaine) chez 61 % des patients du groupe Sylvant contre 0 % des patients dans le groupe placebo (IC à 95 % : 28,3, 85,1; p = 0,0002). Au moment de l'analyse, les données sur la survie globale n'étaient pas complètes.
L'étude supplémentaire C0328T03 était une étude ouverte de phase I à un seul groupe de traitement dont l'objectif principal était d'évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de plusieurs schémas posologiques de Sylvant administré par perfusion intraveineuse (IV) chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B, d'un myélome multiple ou de la maladie de Castleman. Au total, 16 patients atteints de MCM ont reçu la dose ciblée selon le schéma prévu (11 mg/kg toutes les trois semaines) pendant 92 semaines en moyenne (les durées allant de 8,1 à 252,3 semaines). Chez ces patients, le taux de réponse tumorale global évalué par un examen indépendant était de 43,8 %, avec 6,3 % de réponse complète. Parmi ces patients, 11 sont ensuite passés à une étude de prolongation à long terme et ont été traités pendant 68 mois en moyenne (les durées allant de 40,9 à 85,1 mois). Toutes les réponses tumorales étaient durables pendant plus de 18 semaines.
Globalement, les données présentées sur l'efficacité de Sylvant appuient son utilisation chez les patients non infectés par le VIH et le HHV-8.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sylvant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité Clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique de Sylvant repose principalement sur des données issues de l'étude pivotale de phase II (MCD2001) et de l'étude supplémentaire de phase I (C0328T03) citées dans la section Efficacité clinique. Dans l'étude pivotale, 53 patients atteints de MCM ont été répartis aléatoirement dans le groupe de traitement par Sylvant, où ils ont reçu 11 mg/kg de produit toutes les trois semaines, et 26 patients ont été répartis dans le groupe placebo. Parmi ces 26 patients de l'étude pivotale, 13 sont ensuite passés au traitement par Sylvant. L'étude supplémentaire comportait 16 patients atteints de MCM qui ont reçu la dose ciblée de 11 mg/kg de Sylvant toutes les trois semaines. On dispose également de données supplémentaires sur des patients ayant reçu 11 mg/kg de Sylvant avec d'autres types de maladies, comme les tumeurs solides cancéreuses, les carcinomes métastatiques à cellules rénales, le syndrome myélodysplasique et le myélome multiple couvant.
L'innocuité du traitement par Sylvant a été comparée au placebo dans divers sous-ensembles de données intégrées sur l'innocuité, comprenant tous les patients atteints de MCM ayant reçu la dose prévue (groupe MCM à la dose ciblée) et les patients atteints de MCM ayant reçu n'importe quelle dose de produit (groupe MCM intégré). Dans les études intégrées sur la monothérapie portant sur différents types de maladie, le profil d'innocuité était similaire à celui observé dans les études intégrées sur la MCM chez les patients ayant reçu la dose ciblée de Sylvant, et aucun problème d'innocuité lié à la dose n'a été relevé. Les études sur les traitements d'association portant sur le myélome multiple n'ont révélé aucun autre problème d'innocuité.
Dans le groupe MCM à la dose ciblée, tous les patients ont connu un événement indésirable dû au traitement (EIDT) (100 % du groupe MCM à la dose ciblée contre 96 % du groupe placebo). Dans les études sur la MCM, on a observé des événements indésirables ayant entraîné un dosage différé ou une interruption de traitement chez 32,9 % des patients (27/82) dans le groupe Sylvant contre 19,2 % (5/26) dans le groupe placebo. On a constaté des événements indésirables ayant entraîné un abandon chez 18,3 % des patients (15/82) dans le groupe Sylvant contre 38,5 % (10/26) dans le groupe placebo. Durant le traitement par Sylvant dans les études cliniques sur la MCM, les réactions indésirables aux médicaments (RIM) les plus courantes étaient les infections des voies respiratoires supérieures (37,8 %), le prurit (29,3 %) et les éruptions maculopapulaires (23,2 %). La RIM la plus grave liée à l'emploi de Sylvant était la réaction anaphylactique (1,2 %). Dans le groupe Sylvant, deux patients (4 %) sont décédés des suites de la maladie après l'arrêt du produit. Dans le groupe placebo, quatre patients (15 %) sont décédés (un patient est décédé de pneumonie et d'insuffisance cardiaque congestive, et les autre trois dus à la progression de la maladie ou à l'apparition d'un syndrome myélodysplasique). La monographie de produit de Sylvant comprend les RIM relevées dans l'étude clinique pivotale (MCD2001), les EIDT observés chez au moins 3 % du groupe MCM à la dose ciblée, les paramètres hématologiques anormaux de grade 3 ou plus dans le groupe MCM intégré, ainsi que les EIDT de grade 3 ou plus observés chez au moins 5 % des patients ayant reçu Sylvant à la dose ciblée, quelle que soit leur pathologie.
Infections
Dans les études cliniques sur le MCM, Sylvant a causé des infections des voies respiratoires supérieures chez 37,8 % des patients (31/82) contre 15,4 % (4/26) des patients ayant reçu le placebo. On a observé une rhinopharyngite chez 13,4 % des patients (11/82) ayant reçu Sylvant contre 3,8 % (1/26) du groupe placebo. Des infections graves, en particulier des cas de pneumonie et de sepsie, ont été observées lors des études cliniques.
Sylvant peut masquer les signes et symptômes d'une inflammation aiguë, entre autres en supprimant la fièvre et la production de réactifs de phase aiguë comme la protéine C-réactive (PCR). La monographie de produit de Sylvant présente des conseils aux praticiens afin de surveiller attentivement les patients recevant ce produit afin de déceler toute infection et de cesser l'administration de Sylvant jusqu'à ce que l'infection soit guérie.
Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité
Des cas d'anaphylaxie se sont produits au cours de l'administration de Sylvant par perfusion. Dans l'étude clinique MCD2001, Sylvant a entraîné une réaction liée à la perfusion ou une réaction d'hypersensibilité chez 7,5 % des patients recevant ce produit en monothérapie, contre 0 % dans le groupe placebo. Dans les études de Sylvant donné en monothérapie, les réactions liées à la perfusion les plus courantes chez les patients recevant Sylvant (chez deux patients au moins) étaient le prurit, l'érythème, les douleurs thoraciques et les nausées. Une fois recueillies chez tous les patients, les réactions liées à la perfusion sont faibles : 1,9 % (1/52) dans le groupe placebo contre 4,9 % (4/81) dans le groupe recevant la dose ciblée. Ces réactions étaient généralement de faible intensité et gérables. Les interruptions de traitement et les dosages différés étaient peu fréquents. Dans l'ensemble des groupes, les réactions liées à la perfusion n'ont causé aucun décès. La monographie de produit de Sylvant contient des conseils aux praticiens concernant la prise en charge des réactions liées à la perfusion et l'hypersensibilité.
Appareil cardiovasculaire
Dans les essais cliniques sur Sylvant auprès de patients atteints de MCM, l'hypertension a été rapportée comme effet indésirable [13,4 % contre 3,8 % dans le groupe placebo; 7,3 % (grade 3 ou 4) contre 0 % dans le groupe placebo].
Une hypotension (de grade 3 ou plus) a également été signalée comme un événement indésirable dans les essais cliniques menés auprès de patients atteints de MCM (1,2 % contre 0 % dans le groupe placebo).
Après examen de l'innocuité cardiovasculaire de Sylvant, aucun problème d'innocuité n'a été relevé chez les patients recevant Sylvant. Aucun effet sur l'intervalle QT et aucun risque accru d'arythmie n'a été constaté chez les patients atteints de MCM recevant Sylvant.
Système endocrinien et métabolisme
Dans les études cliniques sur la MCM, Sylvant a entraîné une incidence plus élevée d'hypertriglycéridémie que chez les patients recevant le placebo [13,4 % (11/82) contre 0 % (0/26), respectivement]. Dans l'étude clinique MCD2001, 5,7 % des patients du groupe Sylvant ont reçu un hypolipidémiant en raison d'un événement indésirable d'hypertriglycéridémie.
Dans les études sur la MCM, on a constaté une hyperuricémie chez 14,6 % des patients ayant reçu Sylvant contre 0 % dans le groupe placebo (de grade 3 ou plus : 3,7 % contre 0 % dans le groupe placebo). On a observé une augmentation des taux d'acide urique dans les études sur la MCM (13,4 % de grade 4 contre 15,4 % de grade 4 dans le groupe placebo).
Appareil digestif
Des cas de perforation gastro-intestinale (GI) ont été signalés au cours des essais cliniques sur Sylvant (0,75 %), mais pas dans les essais sur la MCM.
Système hématopoïétique
Une polycythémie a été rapportée à titre d'effet indésirable grave au cours des essais cliniques sur Sylvant chez des patients atteints de MCM (1,2 %).
Système immunitaire
Au cours des essais cliniques sur la MCM, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée à titre d'effet indésirable chez 3/82 (3,7 %) des patients recevant Sylvant, contre 1/26 (3,8 %) des sujets du groupe placebo.
Toutes les études cliniques portant sur Sylvant ont exclu les patients atteints d'infections significatives sur le plan clinique, y compris les patients ayant obtenu une sérologie positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B. Deux cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés lorsque Sylvant a été administré en concomitance avec de la dexaméthasone, à haute dose, et avec du bortézomib, du melphalan et de la prednisone chez des patients atteints d'un myélome multiple.
Dans une étude non clinique, Sylvant ne s'est pas lié à l'IL-6 d'origine virale. Des tests doivent être effectués pour confirmer que les patients ne sont pas infectés par le VIH ou le HHV-8 avant d'instaurer le traitement.
Atteinte de la fonction rénale
Une atteinte de la fonction rénale a été observée chez 12,2 % des patients ayant reçu Sylvant contre 0 % dans le groupe placebo (de grade 3 ou plus : 2,4 % contre 0 % dans le groupe placebo).
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Sylvant est acceptable et gérable pour les patients atteints de MCM qui ne sont pas infectés par le VIH ou le HHV-8. La monographie de produit approuvée de Sylvant présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sylvant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
La base de données non cliniques sur le siltuximab, l'ingrédient actif de Sylvant, est complète et conforme à la Ligne directrice S6 de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH) Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie.
In vitro, le siltuximab a inhibé de façon proportionnelle à la dose la croissance (stimulée par l'IL-6 humaine) d'une lignée cellulaire de plasmocytome murin dépendant de l'IL-6 Dans des cultures de cellules d'hépatome humain, la production stimulée par l'IL-6 de la protéine de la phase aiguë, l'amyloïde sérique A, a été inhibée par le siltuximab de manière proportionnelle à la dose. De même, dans des cultures de cellules de lymphome de Burkitt de type B humain, la production de protéine d'immunoglobuline M (IgM) en réponse à l'IL-6 a été inhibée par le siltuximab de manière proportionnelle à la dose.
Le siltuximab a montré une activité comparable dans la neutralisation de l'IL-6 humaine et de celle de primates non humains, alors que son action était faible ou nulle contre l'IL-6 d'autres espèces, ce qui appuie l'utilisation de primates non humains dans les études non cliniques. L'anticorps monoclonal anti-IL-6 murin de substitution, le CNTO 345, a présenté un profil d'activité de liaison et de neutralisation de l'IL-6 murine similaire à celui du siltuximab contre l'IL-6 humaine; il a donc été utilisé dans les études toxicologiques sur la souris à l'appui.
Le siltuximab a été bien toléré chez les macaques de Buffon dans les études de toxicité à doses répétées de trois et six mois. Les essais sur la toxicité pour la reproduction ont révélé que le siltuximab était bien toléré au cours de la grossesse, et qu'il n'était pas tératogène ni embryotoxique chez le macaque de Buffon. L'administration de l'anticorps de substitution CNTO 345 n'a eu aucun effet nocif sur la fertilité des mâles ou des femelles. Aucune tumeur ni aucun changement prénéoplasique n'ont été observés dans les études à doses répétées. D'après le poids de la preuve, l'inhibition de l'IL-6 présente peu de risque d'accroître la tumorigenèse chez les patients. On a constaté des effets pharmacologiques indiquant une inhibition de certaines réponses immunitaires qui coïncident avec la pharmacologie connue de l'inhibition de l'IL-6. Ces constatations étaient de faible envergure et n'ont pas été jugées significatives sur le plan toxicologique.
Pour conclure, le siltuximab a été bien toléré chez le macaque de Buffon à une dose et un taux d'exposition au moins dix fois plus élevé que l'exposition prévue chez l'humain. On estime que la base de données toxicologique non clinique est adéquate pour évaluer le profil d'innocuité du siltuximab et appuyer son emploi pour le traitement des adultes atteints de la maladie de Castleman.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sylvant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Le siltuximab, la matière active de Sylvant, est un anticorps monoclonal chimérique humain-murin de l'isotype d'immunoglobuline G1κ (IgG1κ) qui se lie à l'interleukine-6 (IL-6) humaine. Le siltuximab est biosynthétisé dans un substrat cellulaire obtenu à l'aide de techniques de recombinaison de l'acide désoxyribonucléique (ADN) à partir d'une lignée de cellules ovariennes de hamsters chinois.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Le siltuximab a subi des analyses approfondies pour déterminer ses caractéristiques structurelles, physicochimiques et fonctionnelles. Le siltuximab est constitué de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques reliées par des interactions non covalentes ainsi que des ponts disulfure covalents entre les deux chaînes lourdes et les chaînes lourdes et légères.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le siltuximab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérés comme acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Le siltuximab (la substance pharmaceutique) est biosynthétisé dans un substrat cellulaire obtenu à l'aide de techniques de recombinaison de l'ADN à partir d'une lignée de cellules ovariennes de hamsters chinois. Le substrat cellulaire, en suspension dans un milieu chimiquement défini ne comportant aucun élément d'origine humaine ou animale, est cultivé à l'aide de bioréacteurs utilisés en mode de perfusion. Après sa collecte dans le bassin surnageant, le siltuximab est purifié en suivant plusieurs étapes de traitement chromatographique, de filtration et de traitement chimique conçues et validées pour supprimer des impuretés précises, comme les virus. L'intermédiaire principal du procédé est isolé suite à l'inactivation des virus; la substance est alors filtrée, versée dans des contenants et entreposée au congélateur jusqu'à la prochaine étape de transformation. Le procédé de fabrication est effectué dans des conditions définies comme des valeurs imbriquées dans les limites normales de fonctionnement et dans les limites acceptables éprouvées et établies selon la méthode de conception d'expériences. Le procédé de fabrication a été validé à l'échelle réelle de production ou caractérisé à l'aide de modèles qualifiés à petite échelle. Le rendement du procédé de fabrication est régulièrement contrôlé à l'aide d'analyses en cours de fabrication en utilisant des critères d'acceptation justifiés.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique (Sylvant) inclut la décongélation des bouteilles contenant la formule en vrac, le regroupement, le mélange, la préfiltration, la filtration stérilisante en ligne et le remplissage aseptique. Après le remplissage aseptique, les flacons sont partiellement fermés, lyophilisés puis fermés complètement; le bouchon est posé, puis les flacons sont inspectés visuellement. Il n'y a pas d'intermédiaire dans le procédé. Le rendement du procédé de fabrication est régulièrement contrôlé à l'aide d'analyses en cours de fabrication en utilisant des critères d'acceptation justifiés. Le rendement du procédé de fabrication a été validé à l'échelle réelle de production pour établir l'uniformité et l'efficacité des opérations aseptiques. Le rendement du procédé de fabrication est régulièrement contrôlé à l'aide d'analyses en cours de fabrication en utilisant des critères d'acceptation justifiés.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La qualité de la substance pharmaceutique est évaluée d'après les spécifications du produit fini, en effectuant notamment des tests servant à évaluer l'identité, la pureté, la puissance et les caractéristiques pertinentes de la forme posologique. Les méthodes d'analyse connexes ont été validées ou qualifiées, et les critères d'acceptation ont été adéquatement justifiés. Les données d'analyse des lots fournies confirment que le procédé de fabrication proposé permet d'obtenir systématiquement une substance pharmaceutique de qualité acceptable.
La qualité du produit pharmaceutique, Sylvant, est évaluée régulièrement en fonction des spécifications du produit fini, qui comprennent des essais évaluant les caractéristiques pertinentes de la forme posologique, l'identité, la pureté et la puissance de l'ingrédient actif reconstitué, la composition des excipients et la conformité aux exigences officinales. Les méthodes d'analyse connexes ont été validées ou qualifiées, et les critères d'acceptation ont été adéquatement justifiés. Les données d'analyse des lots fournies confirment que le procédé de fabrication proposé permet d'obtenir systématiquement un produit pharmaceutique de qualité acceptable.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois entre 2 et 8 °C pour le flacon de 100 mg et le flacon de 400 mg de Sylvant est jugée acceptable. De plus, la stabilité du produit durant l'utilisation a été démontrée d'après la compatibilité de Sylvant (reconstitué et dilué) avec les instruments servant à l'infusion et l'exposition aux conditions environnementales liées à l'administration régulière du produit.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Aucune évaluation sur place des installations servant à la fabrication et à l'analyse de Sylvant n'a été réalisée en raison des brefs délais imposés par cette présentation prioritaire, et de la récente visite sur place par Santé Canada de chacune des installations concernées pour d'autres produits pharmaceutiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Des matières d'origine animale ont été utilisées au début de la création du substrat cellulaire et ont subi une évaluation des risques appropriée. Aucune matière d'origine animale ou humaine n'est utilisée pour fabriquer Sylvant.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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SYLVANT | 02435128 | RECORDATI RARE DISEASES CANADA INC | Siltuximab 100 MG / Fiole |
SYLVANT | 02435136 | RECORDATI RARE DISEASES CANADA INC | Siltuximab 400 MG / Fiole |