Sommaire des motifs de décision portant sur Vimizim

 

Pharmacologie clinique

Les données pharmacologiques cliniques présentées appuient l'usage de Vimizim pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Vimizim approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Vimizim a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (MOR-004) d'une durée de 24 semaines. Au total, 176 patients atteints de mucopolysaccharidose de type IVA (MPS IVA) ont participé à l'étude et ont été répartis aléatoirement afin de recevoir l'un des trois schémas thérapeutiques suivants : 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine [nombre de patients (n) = 58]; 2 mg/kg de Vimizim une semaine sur deux (n = 59); ou le placebo (n = 59).

La plupart des patients avaient des antécédents de troubles musculo-squelettiques (82 %), notamment les suivants : déformation du genou (52 %), cyphose (31 %), dysplasie de la hanche (22 %), chirurgie antérieure de fusion des vertèbres (22 %) et arthralgie (20 %). Les patients étaient âgés de 5 à 57 ans, et la moitié d'entre eux avait entre 5 et 11 ans. Au début de l'étude, tous les patients pouvaient parcourir plus de 30 m, mais moins de 325 m en six minutes.

L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer l'incidence du traitement par Vimizim sur l'endurance chez les patients atteints de MPS IVA, d'après le changement par rapport au début de l'étude de la distance parcourue en six minutes [test de marche de six minutes (TM6M)] à la 24^e semaine par rapport au placebo. Les paramètres secondaires d'efficacité étaient le changement par rapport au début de l'étude du nombre de marches montées en trois minutes [test de l'escalier en trois minutes (TE3M)] par rapport au placebo à la 24e semaine, et le changement en pourcentage par rapport au début de l'étude du taux de KS urinaire par rapport au placebo.

Le paramètre primaire d'efficacité a été atteint dans le groupe recevant Vimizim une fois par semaine : une amélioration statistiquement significative de la distance parcourue au TM6M a été démontrée par rapport au placebo. L'effet moyen du traitement estimé à la 24^e semaine était de 22,5 mètres [intervalle de confiance (IC) à 95 %, 4,0, 40,9; p = 0,0174] pour le schéma à 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine par rapport au placebo. Aucune différence n'a été constatée dans les résultats au TM6M entre le groupe recevant Vimizim une semaine sur deux et le groupe placebo. Concernant les analyses de la population traitée selon le protocole et les analyses en sous-groupes, supplémentaires et de la sensibilité du paramètre primaire correspondaient à l'analyse primaire, et l'on a observé des tendances bénéfiques dans l'analyse supplémentaire des répondeurs dans le groupe ayant reçu Vimizim une fois par semaine. De façon générale, les résultats de l'analyse du paramètre primaire sont jugés suffisamment fiables pour ce qui est du groupe ayant reçu Vimizim une fois par semaine.

Dans l'analyse du paramètre secondaire d'efficacité, la différence moyenne dans le TE3M n'était pas statistiquement significative pour comparer le schéma de 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine et le placebo, et aucune différence n'a été observée entre le groupe recevant Vimizim une semaine sur deux et le groupe placebo. On a noté une tendance vers une plus grande réduction des taux moyens de KS urinaire par rapport au début de l'étude dans les deux groupes ayant reçu Vimizim par rapport au groupe placebo. Le lien entre les taux de KS urinaire et les autres mesures de la réponse clinique n'a pas été établi.

Les patients ayant participé à l'étude MOR-004 étaient admissibles à poursuivre le traitement dans le cadre d'une étude de prolongation, désignée MOR-005 [nombre de patients (n) = 173]. Dans la première partie de l'étude MOR-005, tous les sujets ont reçu un traitement à double insu au Vimizim : ceux qui avaient reçu Vimizim dans l'étude MOR-004 ont poursuivi le même traitement, tandis que ceux qui avaient reçu le placebo MOR-004 ont été de nouveau répartis aléatoirement en deux groupes de taille égale afin de recevoir 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine ou une semaine sur deux.  Une fois l'analyse de l'étude MOR-004 terminée, la deuxième partie de l'étude MOR-005 a été entreprise. Tous les sujets ont ainsi reçu un traitement ouvert consistant à administrer 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine. Aucune autre amélioration de la capacité de marche n'a été observée chez les patients qui ont continué à recevoir 2 mg/kg une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires durant l'étude de prolongation (soit une exposition totale de 48 semaines, en incluant l'étude contrôlée par placebo).

Pour cette présentation de drogue nouvelle, le promoteur a initialement demandé l'approbation de l'indication suivante : Vimizim (élosulfase alfa) est indiqué chez les patients atteints de mucopolysaccharidose de type IVA (syndrome de Morquio, ou MPS IVA). Santé Canada a modifié cette indication de la manière suivante : Vimizim (élosulfase alfa) est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif à long terme des patients atteints d'une mucopolysaccharidose de type VIA au diagnostic confirmé (syndrome de Morquio, ou MPS IVA). L'indication modifiée vise à préciser que Vimizim ne devrait être utilisé que chez les patients dont le diagnostic de MPS IVA est confirmé. Vimizim a également été approuvé pour un usage à long terme.

Pour conclure, l'efficacité de Vimizim (2 mg/kg/semaine) a été démontrée de façon adéquate dans l'étude pivotale MOR-004. Les avantages du traitement étaient fiables et statistiquement significatifs selon les résultats au TM6M. On ignore si le traitement par Vimizim serait bénéfique pour les patients présentant une mobilité supérieure à la moyenne ou qui se déplacent en fauteuil roulant. Les avantages à long terme sur la croissance, la mobilité, la fatigue, le décès prématuré et d'autres paramètres importants sont encore à établir.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Vimizim approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité de Vimizim a été évaluée dans une analyse groupée de six études dans lesquelles 235 patients atteints de MPS IVA ont été exposés à ce produit. Au total, 222 patients ont reçu la dose recommandée de Vimizim (2 mg/kg une fois par semaine) avec une exposition moyenne de 30 semaines (intervalle de 1 à 100 semaines). Ces six études sont les suivantes :

• L'étude pivotale de phase III (MOR-004) et sa prolongation (MOR-005);
• Une étude de phase II (MOR-002) et sa prolongation (MOR-100);
• Deux études auxiliaires de phase II (MOR-007 et MOR-008).

Les études MOR-004 et MOR-005 sont décrites ci-dessus dans la partie Efficacité clinique du présent Sommaire des motifs de décision.

L'étude MOR-002 était une étude ouverte de phase I-II, multicentrique et à doses croissantes destinée à évaluer l'utilisation de Vimizim chez 20 patients atteints de MPS IVA âgés de 4 à 16 ans. Les patients ayant terminé la période d'accroissement de la dose de 36 semaines (composée de trois périodes consécutives de 12 semaines à des dosages de 0,1, 1,0 et 2,0 mg/kg/semaine) avaient la possibilité de poursuivre le traitement par Vimizim avec une dose hebdomadaire de 1,0 mg/kg pour une période supplémentaire de 36 à 48 semaines.

L'étude MOR-100 est une étude de prolongation en cours de phase I-II visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Vimizim à raison de 2 mg/kg/semaine administré jusqu'à 240 semaines chez 17 patients atteints de MPS IVA ayant participé à l'étude MOR-002.

L'étude MOR-007 est une étude ouverte multinationale de phase II en cours qui vise à évaluer Vimizim à raison de 2 mg/kg/semaine administré pour une période initiale de traitement de 52 semaines consécutives chez 15 patients atteints de MPS IVA âgés de moins de cinq ans au moment de la première perfusion de médicament de l'étude. On pense que cette étude sera poursuivie d'une phase de prolongation du traitement jusqu'à une période supplémentaire de 157 semaines.

L'étude MOR-008 est une étude de phase II en cours randomisée, à double insu et multicentrique destinée à évaluer Vimizim à raison de 2 mg/kg/semaine et à raison de 4 mg/kg/semaine administré pour une période initiale de traitement de 27 semaines consécutives chez 25 patients atteints de MPS IVA âgés de sept ans ou plus et capables de parcourir au moins 200 m au TM6M. On pense que cette étude sera poursuivie d'une phase de prolongation du traitement jusqu'à une période supplémentaire de 130 semaines.

Une étude supplémentaire en cours (MOR-006) évalue l'innocuité et l'efficacité de Vimizim chez les patients présentant une mobilité limitée.

Dans les données regroupées sur l'innocuité provenant des six études ci-dessus, les événements indésirables (EI) les plus courants étaient ceux liés à la perfusion, signalés chez 93 % des patients (218/235), notamment les suivants : maux de tête; vomissements; fièvre; nausées; et toux. Malgré un traitement systématique par des antihistaminiques avant la perfusion, des événements indésirables graves ont été observés pendant la perfusion, notamment les réactions anaphylactiques, l'hypersensibilité, l'état de mal asthmatique et les vomissements. Les événements indésirables majeurs constatés pendant la perfusion étaient notamment les réactions anaphylactiques, les éruptions cutanées, les frissons, l'hypersensibilité et l'état de mal asthmatique. Le nombre de réactions à la perfusion n'a pas augmenté avec l'utilisation prolongée de Vimizim, et ces réactions étaient généralement bien tolérées. Des réactions à la perfusion ayant entraîné l'interruption ou l'abandon de l'administration de Vimizim ont eu lieu chez 49 % des patients, 23 % (54/235) ayant nécessité une intervention médicale, y compris l'administration d'antihistaminiques (16 %) et/ou de corticoïdes (13 %). Aucun décès n'a été rapporté.

Des réactions anaphylactiques ont été constatées chez 7,7 % des patients (18/235), selon les critères du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) et le Food Allergy and Anaphylaxis Network (FAAN). Ces 18 patients ont connu un total de 26 événements anaphylactiques : 13 patients ont présenté un seul événement; quatre patients ont connu deux événements; et un sujet a connu cinq événements. Sur les 26 événements anaphylactiques, 20 étaient de gravité légère ou modérée, quatre étaient graves et deux étaient potentiellement mortels. On a signalé que cinq événements anaphylactiques étaient graves et 21 étaient non graves. Aucun événement anaphylactique n'a été fatal. Les cas d'anaphylaxie se sont produits entre 30 minutes après le début de la perfusion et trois heures après la fin de celle-ci. Ils sont même survenus tard dans le traitement, jusqu'à la 47e perfusion. Tous les événements anaphylactiques se sont résolus spontanément; aucun n'a nécessité d'intubation ni de réanimation cardiorespiratoire; deux événements ont requis une hospitalisation; tous les événements ont été traités avec succès à l'aide de soins de soutien (antihistaminiques, corticostéroïdes et/ou épinéphrine). Parmi les cinq patients ayant connu une réaction anaphylactique récurrente à la suite d'un nouvel essai, trois ont poursuivi le traitement par Vimizim après la récurrence et deux ont arrêté Vimizim de façon permanente.

On a constaté des événements indésirables liés à l'hypersensibilité (dont l'anaphylaxie) chez 18,7 % des patients (44/235). Le risque de complications potentiellement mortelles résultant des réactions d'hypersensibilité peut être plus élevé chez les patients qui présentent une maladie fébrile ou une maladie respiratoire aiguë.

On a signalé des événements indésirables graves (EIG) chez 29 % des patients (69/235), et des EIG reliés au traitement ont été rapportés chez 5,5 % (13/235) des patients. Pour les patients recevant la dose recommandée de Vimizim, on a constaté des EIG chez 25 % (4/16) des sujets de moins de cinq ans, 23 % (27/117) des sujets de cinq à onze ans, 10 % (5/50) des sujets de 12 à 18 ans, et 7,7 % (3/39) des sujets de 19 ans et plus.

De manière à gérer les problèmes relevés concernant les réactions d'anaphylaxie et d'hypersensibilité, on a ajouté un avertissement encadré dans la monographie de produit de Vimizim. On a également inclus une mise en garde pour décrire le risque accru de complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital dû aux réactions d'hypersensibilité chez les patients présentant une maladie fébrile ou respiratoire aiguë au moment de la perfusion de Vimizim. Les autres recommandations concernant l'étiquetage sont les suivantes : administrer des antihistaminiques en prophylaxie avant la perfusion, avec ou sans antipyrétique, évaluer le statut clinique du patient avant l'administration de Vimizim, envisager de retarder la perfusion chez les patients présentant une maladie fébrile ou respiratoire aiguë, observer attentivement le patient pendant et après les perfusions de Vimizim, ralentir ou arrêter la perfusion en cas de réaction anaphylactique ou d'hypersensibilité et commencer un traitement adéquat en fonction de la gravité de cette réaction, et évaluer les risques et les avantages de la reprise du traitement à la suite d'une réaction majeure. Conformément aux engagements de pharmacovigilance pris auprès de la Food and Drug Administration (FDA), une étude clinique sera effectuée afin de déterminer si un schéma d'immunotolérance pourrait atténuer les risques d'hypersensibilité grave.

Dans l'étude MOR-004, des anticorps anti-médicament (immunogénicité) sont apparus chez tous les patients ayant reçu Vimizim (2 mg/kg/semaine) à la quatrième semaine, et se sont maintenus pendant 72 semaines. Comme le développement de ces anticorps était rapide et universel, leur incidence sur l'efficacité et l'innocuité n'a pas pu être évaluée. Des anticorps neutralisants ont été détectés au moins une fois durant l'essai chez tous les patients ayant reçu Vimizim à raison de 2 mg/kg/semaine dans le cadre de l'étude MOR-004. Les titres d'anticorps anti-médicament ne correspondaient pas à l'hypersensibilité. Les anticorps neutralisants ont été mesurés au moyen d'une analyse qualitative et les titres n'ont pas été mesurés. On ignore s'il y a un risque d'immunotolérance associé à une exposition prolongée. Dans le cadre des engagements de pharmacovigilance pris auprès de la FDA, le promoteur mettra au point et validera des épreuves pour les titres d'anticorps neutralisants et l'IgE.

La base de données sur l'innocuité était réduite [nombre de patients (n) = 235], ce qui limite la capacité de détecter les EI rares, qui présentent une longue période de latence ou qui sont dus à une exposition prolongée. En outre, l'exposition à Vimizim d'enfants de moins de cinq ans était très limitée (n = 16), et l'innocuité de Vimizim n'a pas été évaluée chez les personnes âgées (de plus de 65 ans), chez les femmes enceintes ou qui allaitent, ni chez les patients présentant une insuffisance rénale, hépatique ou cardiovasculaire.

Il est prévu de créer un registre sur dix années afin de recueillir des données sur l'efficacité et l'innocuité, notamment les effets du traitement chez les enfants de moins de cinq ans, la fréquence des réactions graves d'hypersensibilité, l'immunogénicité et les données sur l'exposition durant la grossesse.

Pour conclure, les problèmes d'innocuité relevés sont importants, mais étant donné qu'il existe un besoin non satisfait de traitement pour cette maladie dévastatrice, ils devraient être gérés à l'aide d'un étiquetage et de mises en garde appropriés, et des dispositions du plan de gestion des risques. D'après l'examen, on estime que Vimizim a un profil avantages-risques favorable pour l'indication modifiée suivante : Vimizim (élosulfase alfa) est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif à long terme des patients atteints d'une mucopolysaccharidose de type VIA au diagnostic confirmé (syndrome de Morquio, ou MPS IVA).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Vimizim  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.