Sommaire des motifs de décision portant sur Fetzima

 

Pharmacologie clinique

Fetzima est un inhibiteur puissant et sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). On ignore le mécanisme exact qui produit l'effet antidépresseur du lévomilnacipran (l'ingrédient médicinal de Fetzima), mais on pense qu'il est lié à la potentialisation de la sérotonine et la norépinéphrine au moyen de l'inhibition de leur recapture dans le système nerveux central.

Les données pharmacologiques cliniques présentées par le promoteur comprennent des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les constatations principales de ces études sont les suivantes :

• Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme catalysant le métabolisme du lévomilnacipran, le transformant en son métabolite majeur pharmacologiquement inactif. L'utilisation concomitante de Fetzima et de kétoconazole (un inhibiteur puissant de CYP3A4) peut accroître la concentration plasmatique de lévomilnacipran (Cmax) de 39 % et l'exposition (surface sous la courbe, ou SSC) de 57 %. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Fetzima avec des inhibiteurs puissants de CYP3A4 peut entraîner des concentrations plus élevées de Fetzima. À l'opposé, l'utilisation concomitante de Fetzima avec la carbamazépine (un inducteur de CYP3A4) peut réduire l'exposition plasmatique de lévomilnacipran (réduction de 26 % de la Cmax et de 29 % de la SSC). Toutefois, aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Fetzima est administré en concomitance avec des inducteurs de CYP3A4.
• Les substrats de CYP3A4 et les inhibiteurs d'autres enzymes CYP ne devraient pas avoir d'effet significatif sur l'exposition plasmatique au lévomilnacipran. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque ces substrats sont utilisés.
• L'excrétion rénale joue un rôle prédominant dans l'élimination du lévomilnacipran. Dans les cas d'insuffisance rénale légère (clairance de créatinine de 50 à 79 mL/min), modérée (clairance de créatinine de 30 à 49 mL/min) ou sévère (clairance de créatinine < 30 mL/min), la SSC a augmenté de 23 %, 93 % ou 180 %, respectivement, la clairance apparente de lévomilnacipran a diminué de 19 %, 49 % ou 64 %, respectivement, et la demi-vie d'élimination terminale a augmenté de 28 %, 43 % ou 105 %, respectivement, par rapport à des sujets sains ayant une fonction rénale normale.  Un ajustement posologique est donc nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère.

La coadministration d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et d'un traitement par un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou avec d'autres médicaments sérotoninergiques peuvent causer des interactions médicamenteuses graves, parfois mortelles. Fetzima est donc contre-indiqué en concomitance avec des IMAO, y compris avec le linézolid (un antibiotique) et le bleu de méthylène (un colorant utilisé pour certaines interventions chirurgicales), ou dans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par IMAO.

Le promoteur a également fourni deux études de biodisponibilité comparative destinées à comparer la formulation commerciale en capsule de Fetzima et une formulation antérieure pour les études cliniques. Les résultats de ces études ont réussi à faire le lien entre la formulation commerciale en capsule et la formulation pour études cliniques.

On a également évalué l'effet des aliments sur la biodisponibilité du lévomilnacipran (l'ingrédient médicinal de Fetzima), et les résultats appuient la recommandation selon laquelle Fetzima peut être administré avec ou sans aliments.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Fetzima  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'autorisation de mise en marché de Fetzima repose principalement sur trois études pivots de phase III (LVM-MD-01, LVM-MD-10 and LVM-MD-03), dont les résultats ont démontré l'efficacité de Fetzima pour le soulagement à court terme des symptômes du trouble dépressif majeur (TDM). Parmi ces études, deux étaient à dose fixe (les études LVM-MD-01 et LVM-MD-10) et la troisième était à doses variables (l'étude LVM-MD-03). De plus, une étude pivot à doses variables de huit semaines (LVM-MD-02) faisait partie des études pivots présentées, mais celle-ci n'a montré aucune supériorité par rapport au placebo. La cause de l'échec de cette étude reste inconnue. Toutefois, les données tirées de cette étude ont été prises en compte lors de l'évaluation du profil d'innocuité globale de Fetzima et de la décision subséquente.

Les trois études pivots démontrant l'efficacité du produit avaient un plan identique et étaient d'une même durée (huit semaines). Elles portaient toutes trois sur les traitements par Fetzima à raison de 40 à 120 mg/jour chez des adultes remplissant les critères du TDM énoncés dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV-TR). En tout, 1130 patients ont été exposés à des doses de 40, 80 ou 120 mg/jour de Fetzima dans ces études.

Le plan des trois études prévoyait une période préliminaire d'une semaine sous placebo avec insu, suivie d'une période de traitement à double insu de huit semaines. Chaque étude a commencé avec une dose initiale de 20 mg/jour, suivie d'une augmentation progressive jusqu'à atteindre la dose ciblée de 40, 80 ou 120 mg/jour, selon l'étude.

Dans les trois études pivots, le paramètre primaire d'efficacité correspondait à la variation  du score total obtenu sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) entre le début et la semaine 8. L'échelle MADRS est un questionnaire diagnostique comportant dix questions qu'utilisent les psychiatres pour évaluer la gravité des épisodes dépressifs chez les patients atteints de troubles de l'humeur. Historiquement, une différence moyenne entre les traitements d'au moins deux points par rapport au placebo était exigée pour l'autorisation, ainsi qu'une variation du taux de réponse à l'évaluation MADRS d'au moins 10 %.

Dans les trois études pivots, le paramètre secondaire était la variation du score total obtenu sur l'échelle d'invalidité de Sheehan (SDS) entre le début et la semaine 8. La SDS est une échelle validée qui permet de déterminer dans quelle mesure les symptômes émotionnels affectent le fonctionnement des patients dans trois domaines, à savoir le travail ou l'école, la vie sociale et la vie familiale.

Afin d'appuyer les paramètres d'efficacité primaire et secondaire, des évaluations supplémentaires de l'efficacité (variables selon l'étude pivot) ont été réalisées, dont les suivantes :

• Échelle d'évaluation de la dépression Hamilton sur 17 points (HAMD-17);
• Échelle de l'impression clinique globale de l'amélioration de la maladie (CGI-I);
• Échelle de l'impression clinique globale de la gravité de la maladie (CGI-S);
• Questionnaire sur la motivation et l'énergie - forme abrégée;
• Taux de réponse et de rémission selon l'échelle MADRS.

Les résultats d'efficacité obtenus dans les trois études (LVM-MD-01, LVM-MD-10 and LVM-MD-03) montrent que le paramètre primaire d'efficacité a été atteint avec Fetzima, ce qui indique un soulagement des symptômes dépressifs statistiquement supérieur au placebo. Dans chacune des trois études, la différence moyenne entre tous les groupes Fetzima et leurs groupes placebo correspondants dépasse trois points au score total MADRS.

L'étude pivot supplémentaire à doses variables (LVM-MD-02) qui n'a pas réussi à montrer la supériorité au placebo était conçue avec un plan similaire à celui de l'étude LVM-MD-03. Toutefois, après huit semaines de traitement à double insu, le groupe Fetzima (40 à 120 mg par jour) n'ont pas obtenu d'amélioration (diminution) significative de la variation par rapport au début du score MADRS total moyen comparativement au  groupe placebo (voir le tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Résumé de la différence moyenne avec le placebo selon la méthode des moindres carrés de variation du score MADRS par rapport au début dans les études contrôlées par placebo (population en intention de traiter)

Étude	FETZIMA
	40 mg	80 mg	120 mg	40-120 mg
LVM-MD-01 (dose fixe) DMMC IC à 95 % Valeur p	-3,23 (-5,92, -0,54) 0.0186	-3,99 (-6,69, -1,29) 0.0038	-4,86 (-7,59, -2,12) 0.0005	S.O.
LVM-MD-01 (dose fixe) DMMC IC à 95 % Valeur p	-3,30 (-5,46, -1,15) 0.0027	-3,14 (-5,29, -0,99) 0.0043	S.O.	S.O.
LVM-MD-03 (doses variables) DMMC IC à 95 % Valeur p	S.O.	S.O.	S.O.	-3,10 (-5,26, -0,94) 0,0051
LVM-MD-02 (doses variables) DMMC IC à 95 % Valeur p	S.O.	S.O.	S.O.	-1,49 (-4,02, 1,05) 0,2492
DMMC = différence moyenne selon la méthode des moindres carrés; IC = intervalle de confiance; S.O. = sans objet

Dans chacun des essais pivots montrant l'efficacité en fonction du paramètre primaire, les taux de réponse au MADRS dans les groupes Fetzima dépassaient ceux du placebo de 10 à 15 %, à l'exception des groupes à 40 mg/jour 80 mg/jour dans l'étude LVM-MD-01 (voir le tableau 2 ci dessous).

Tableau 2 : Résumé des taux de réponse au MADRS à la semaine 8 (population en intention de traiter)

ÉTUDE	PLACEBO	FETZIMA
		40 mg	80 mg	120 mg	40-120 mg
LVM-MD-01 (dose fixe) Répondant, n/N (%) Rapport des cotes Valeur p	51/175 (29,1);	64/176 (36,4) 1,442 0,1129	66/177 (37,3) 1,508 0,0742	73/176 (41,5) 1,793 0,0107	S.O.
LVM-MD-10 (dose fixe) Répondant, n/N (%) Rapport des cotes Valeur p	62/185 (33,5)	90/185 (48,6) 1,871 0,0035	87/187 (46,5) 1,744 0,0095	S.O.	S.O.
LVM-MD-03 (doses variables) Répondant, n/N (%) Rapport des cotes Valeur p	63/214 (29,4)	S.O.	S.O.	S.O.	90/215 (41,9) 1,715 0,0083

En ce qui concerne le paramètre secondaire de l'échelle SDS, les trois études pivots ayant montré l'efficacité en fonction du score MADRS total s'accompagnaient également d'une diminution de l'incapacité fonctionnelle due à la dépression. En effet, on a observé une supériorité statistiquement significative du score total sur l'échelle SDS par rapport au placebo.

Des améliorations statistiquement significatives ont également été constatées dans les scores obtenus aux évaluations HAMD-17, CGI-I et CGI-S, ce qui appuie les résultats d'efficacité observés pour les paramètres primaire et secondaire.

La réalisation d'une analyse par sous-groupe en fonction du sexe a révélé des résultats divergents dans les trois études pivots; toutefois, la conception de ces études cliniques ne prévoyait pas un nombre suffisant de sujets pour détecter une différence entre les hommes et les femmes. Les deux études cliniques à dose fixe ont affiché une meilleure réponse au traitement chez les hommes. Dans ces études, les femmes ont obtenu une réponse au traitement avec les doses de plus de 40 mg/jour inférieure à celle des hommes (étude LVM-MD-01) ou n'ont obtenu aucune amélioration cliniquement significative des paramètres de l'étude par rapport au placebo (étude LVM-MD-10). Étant donné que la TDM touche majoritairement les femmes, les médecins prescripteurs devraient tenir compte de l'absence d'avantage évident chez les femmes avec les doses supérieures à 40 mg/jour.

La relation dose-réponse était également variable dans les trois études pivots.  Dans l'étude LVM-MD-01, on a constaté une tendance à l'augmentation de la différence entre les traitements en fonction de l'augmentation de la dose quotidienne, mais l'efficacité accrue avec les doses plus élevées semble être attribuable entièrement aux patients du sexe masculin. Seule l'une des deux études à dose fixe comparaît les trois doses quotidiennes autorisées de lévomilnacipran.

Étude à l'appui

L'étude de phase II à l'appui (F02695-LP-2-02) avait un plan similaire à celui des études pivots de phase III ainsi que les mêmes paramètres primaire et secondaire d'efficacité (les échelles MADRS et SDS), mais sa durée était un peu plus longue (10 semaines). Les résultats d'efficacité obtenus dans cette étude appuient ceux observés ci-dessus dans les trois études pivots. On la considère toutefois comme une étude à l'appui, étant donné que les doses utilisées (75 et 100 mg/jour) ne correspondent pas à celles des études pivots (40, 80 et 120 mg/jour).

Maintien de l'effet à long terme

Une étude sur le sevrage à dose fixe et contrôlée par placebo (LVM-MD-05), qui portait sur l'utilisation de longue durée de Fetzima, n'a pas réussi à démontrer l'effet à long terme du produit. Dans cette étude, le paramètre primaire d'efficacité était le temps écoulé avant une rechute au cours d'une période de traitement à double insu, c'est-à-dire le nombre de jours entre la date de la répartition aléatoire et la rechute (la première survenue). Les résultats de cette étude montrent que la différence entre les traitements n'est pas statistiquement significative. Le taux global de rechute plus faible que prévu dans le groupe placebo (20,5 % observé par rapport à la prévision de 38 %) a probablement joué un rôle dans l'échec de cette étude. Les autres facteurs pris en compte comprenaient le nombre d'abandons plus élevé que prévu durant la période d'administration ouverte, ce qui a entraîné une réduction du nombre de sujets répartis aléatoirement au cours de la phase à double insu. Le taux d'abandons durant la période à double insu était également plus important que prévu dans le groupe de traitement, en particulier chez les hommes (33 % contre 17 % chez les femmes). Parmi les hommes traités par lévomilnacipran ayant abandonné l'étude prématurément, la raison la plus fréquente était leur « perte lors du suivi » (14,1 %). À l'inverse, seules quatre des 138 femmes ayant reçu le lévomilnacipran (2,9 %) ont été perdues lors du suivi durant la période à double insu. La cause de cette différence de taux d'abandons entre les hommes et les femmes n'a pas été élucidée.

Efficacité globale

L'efficacité à court terme de Fetzima à raison de 40 mg à 120 mg administré une fois par jour a été établie dans le cadre de quatre études : trois études pivots (LVM-MD-01, LVM-MD-10, and LVM-MD-03) et une étude à l'appui (F02695-LP-2-02). Dans chacune de ces quatre études, on a observé une amélioration statistiquement significative dans les groupes de traitement par Fetzima par rapport aux groupes placebo concernant le paramètre primaire (variation entre le début et la fin de l'étude du score MADRS total) et le paramètre secondaire (variation entre le début et la fin de l'étude du score SDS total). On a également constaté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des scores HAMD-17 et CGI-S et des taux de réponse et de rémission selon l'échelle MADRS, ce qui appuie davantage les résultats sur l'efficacité de Fetzima par rapport au placebo.

Dans l'ensemble des études pivots, les deux tiers des patients environ étaient des femmes (64 %), ce qui correspond à la démographie du TDM. Étant donné que les femmes sont deux fois plus susceptibles d'aller consulter pour un TDM, on estime que l'estimation de l'avantage global doit inclure un avantage pour cette population. Bien que les données issues des trois études pivots de phase III et de l'étude de phase II à l'appui étayent l'utilisation à court terme de Fetzima pour le soulagement des symptômes du TDM modérément sévère à sévère, il est important de souligner qu'il n'existe aucun avantage évident pour les femmes avec des doses supérieures à 40 mg/jour.

En outre, l'efficacité de Fetzima pour le traitement du TDM au-delà de huit semaines n'a pas été établie, étant donné qu'une étude sur le sevrage contrôlée par placebo n'a pas réussi à démontrer l'efficacité du traitement d'entretien à long terme.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Fetzima  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Fetzima a été évaluée auprès de 2673 patients (entre 18 et 78 ans) qui remplissaient les critères de TDM énoncés dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV-TR) et qui ont participé à des études cliniques. Parmi les 2673 patients ayant reçu Fetzima, 1583 ont été exposés à Fetzima dans des études à court terme contrôlées par placebo (voir la section Efficacité clinique). Au total, 737 patients ont été exposés à Fetzima pendant au moins six mois et 367 pendant un an. Dans ces études, Fetzima a été administré une fois par jour à des doses allant de 40 à 120 mg.

D'une manière générale, aucun risque nouveau ou imprévu n'a été relevé avec l'utilisation de Fetzima par rapport aux autres IRSN autorisés au Canada. Dans les études contrôlées par placebo, les événements indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 5 % et au moins deux fois plus élevée que celle du placebo) signalés chez les patients atteints de TDM ayant reçu Fetzima étaient les nausées, l'augmentation du rythme cardiaque, la dysfonction érectile, l'hyperhidrose, la constipation, la tachycardie, les vomissements et les palpitations. Les femmes étaient deux fois plus susceptibles de connaître des nausées, tandis que les cas de dysurie et de miction difficile se sont produits principalement chez les hommes. Globalement, aucune réaction indésirable liée à la dose n'a été relevée, à l'exception de la dysfonction érectile et la miction difficile.

Dans les études à court terme contrôlées par placebo menées auprès de patients atteints de TDM, 9 % des 1583 patients ayant reçu Fetzima (entre 40 et 120 mg) ont abandonné le traitement en raison d'un événement indésirable, contre 3 % des 1040 patients ayant reçu le placebo. L'événement indésirable ayant entraîné le plus fréquemment l'abandon du traitement chez les patients ayant reçu Fetzima était les nausées (1,5 %).

Fetzima a été associé à d'importants effets chronotropiques et dromotropiques positifs à des doses thérapeutiques, ce qui a nécessité un étiquetage adéquat dans la monographie de produit de Fetzima. Dans les études contrôlées par placebo à court terme menées chez des patients atteints de TDM, Fetzima (entre 40 mg et 120 mg) a été associé à des augmentations moyennes de 3,0 mmHg de la pression artérielle systolique (PAS) et de 3,2 mmHg de la pression artérielle diastolique (PAD) après huit à dix semaines de traitement, comparativement à une diminution moyenne de 0,4 mmHg de la PAS et aucun changement de la PAD chez les patients ayant reçu le placebo. Environ 10 % des patients ayant reçu Fetzima ont connu un changement de catégorie de pression artérielle, passant d'un état normotensif/préhypertensif à une hypertension de stade I ou II, contre 7 % des patients ayant reçu le placebo.

Le traitement par Fetzima a également été associé à une augmentation moyenne du rythme cardiaque de 7,2 bpm avec les doses de 40 et 80 mg/jour et de 9,1 bpm avec la dose de 120 mg/jour, comparativement à une diminution moyenne de 0,3 bpm chez les patients ayant reçu le placebo. Ces changements sont significatifs, mais ils ne représentent pas les augmentations maximales pouvant être observées avec le lévomilnacipran (le délai entre l'administration du produit et la mesure n'a pas été précisé). Chez des volontaires en bonne santé ayant subi des évaluations en série de la pression artérielle pendant le traitement à l'état d'équilibre par Fetzima à raison de 100 mg, on a constaté une différence moyenne avec le placebo comprise entre 3,8 et 7,2 mmHg pour la pression systolique et entre 6,1 et 8,1 mmHg pour la pression diastolique. De même, la dose de 120 mg/jour de Fetzima a été associée à une augmentation maximale (ajustée en fonction du placebo) du rythme cardiaque de 20,2 bpm par rapport au début chez des sujets sains pour lesquels on disposait de résultats d'ECG collectés en série.

Les événements indésirables cardiovasculaires étaient rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu Fetzima que chez ceux ayant reçu le placebo, avec notamment des cas de tachycardie (6 %), d'augmentation du rythme cardiaque (6 %), de palpitations (5 %), d'élévation de la pression artérielle (3 %), d'hypertension (3 %) et d'hypotension (3 %). Ces événements ont été signalés chez 2 % ou moins des patients dans les groupes placebo. Parallèlement, étant donné que la TDM touche majoritairement les femmes, les médecins prescripteurs devraient tenir compte de l'absence d'avantage évident chez les femmes avec les doses supérieures à 40 mg/jour de manière à éviter de les exposer à des risques inutiles.

Fetzima n'a pas été évalué adéquatement chez les patients présentant une insuffisance de la fonction cardiaque ou un risque connu d'arythmie cardiaque grave, d'hypertension non maîtrisée ou de coronaropathie sévère ou instable, étant donné que ces personnes étaient exclues des études cliniques menées sur Fetzima. Étant donné que ces troubles peuvent s'aggraver en cas d'augmentation de la pression artérielle ou du rythme cardiaque, des contre-indications de nature cardiovasculaire ont été ajoutées à la monographie de produit sur demande de Santé Canada. Les risques cardiovasculaires liés à l'utilisation de Fetzima ne peuvent pas être atténués pas une réduction ou une limitation posologique étant donné que les changements touchant la pression artérielle observés dans les études cliniques étaient indépendants de la dose.

Les autres risques importants concernant l'innocuité associés à l'utilisation d'IRSN (comme Fetzima) comprennent des changements comportementaux et émotionnels, dont l'automutilation intentionnelle. D'après de récentes analyses de bases de données sur l'innocuité issues d'essais cliniques contrôlés par placebo sur des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et d'autres nouveaux antidépresseurs, il semblerait que l'utilisation de ces médicaments chez les patients de moins de 18 ans puisse être associée à des changements comportementaux et émotionnels, y compris un risque accru de pensées et de comportements suicidaires par rapport au placebo. Toutefois, en raison des faibles dénominateurs de la base de données des essais cliniques et de la variabilité des taux observés avec le placebo, il est impossible de tirer des conclusions fiables sur les profils d'innocuité relatifs de ces médicaments.

On a rapporté des événements indésirables sous forme d'agitation sévère ainsi que des cas d'automutilation ou de préjudice à autrui dans le cadre d'essais cliniques et de rapports post-commercialisation concernant les ISRS et d'autres antidépresseurs récents, à la fois chez les enfants et les adultes. Les événements liés à l'agitation comprenaient des cas d'akathisie, d'agitation, de déshinibition, de labilité émotionnelle, d'hostilité, d'agressivité et de dépersonnalisation. Dans certains cas, ces événements se sont produits dans les premières semaines suivant le début du traitement.

Les autres risques importants liés à l'innocuité des IRSN comprennent les suivants : syndrome sérotoninergique, saignements anormaux, activation d'une manie ou hypomanie, syndrome de sevrage, crises épileptiques et glaucome à angle fermé. Par conséquent, plusieurs mises en garde pour cette classe de médicaments ont été ajoutées dans la monographie de produit de Fetzima afin de souligner ces problèmes d'innocuité potentiels.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Fetzima approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.