Sommaire des motifs de décision portant sur Kalydeco

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Kalydeco est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Kalydeco

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Kalydeco

Mise à jour : 2024-06-19

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Kalydeco, un produit dont le principal ingrédient médicinal est ivacaftor. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02397412 - 150 mg ivacaftor, comprimé, administration orale
  • DIN 02442612 – 50 mg/sachet, ivacaftor, granulés, administration orale
  • DIN 02442620 – 75 mg/sachet, ivacaftor, granulésadministration orale
  • DIN 02519364 – 25 mg/sachet, ivacaftor, granulés, administration orale
  • DIN 02543451 – 13,4 mg/sachet, ivacaftor, granulés, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 273575

2023-03-24

Délivrance d’un AC 2023-11-28

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour l'ajout d' une nouvelle teneur de granulés (13.4 mg) et pour élargir l'indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : Kalydeco (ivacaftor) granules (13,4 mg, 25 mg, 50 mg et 75 mg) sont indiqués pour le traitement des enfants de 2 mois et plus atteints de fibrose kystique (FK) et pesant de 3 kg à moins de 25 kg et qui présentent l’une des mutations suivantes dans le gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou R117H. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02543451) a été émis pour la nouvelle teneur. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

SPDN Nº 255781

2021-08-13

Délivrance d’un AC 2022-03-23

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour élargir l'indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était :

Les comprimés Kalydeco (ivacaftor) (150 mg) sont indiqués dans le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients âgés de 6 ans ou plus et pesant 25 kg ou plus et qui présentent une des mutations suivantes du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR) : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou R117H.

Les granulés Kalydeco (25 mg, 50 mg et 75 mg) sont indiqués dans le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les enfants âgés de 4 mois ou plus et pesant de 5 à moins de 25 kg et qui présentent une des mutations suivantes du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR) : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou R117H.

La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

SPDN Nº 255140

2021-07-27

Lettre d’annulation reçue 2021-09-16

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour une nouvelle forme posologique/teneur. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02519364)

Sans objet

Date de la première vente : 2021-09-01

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN Nº 247481

2020-12-18

Délivrance d’un AC 2021-08-25

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour l'ajout d' une nouvelle teneur de granulés (25 mg) et pour élargir l'indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : Les granulés Kalydeco (25 mg, 50 mg et 75 mg) sont indiqués dans le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les enfants âgés de 4 mois ou plus et pesant de 5 à moins de 25 kg et qui présentent une des mutations suivantes du gène régulateur de la perméabilité

transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR) : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02519364) a été émis pour la nouvelle teneur. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

SPDN Nº 218044

2018-07-10

Délivrance d’un AC 2019-01-25

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour élargir l'indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : Les granulés Kalydeco (50 mg et 75 mg) sont indiqués dans le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les enfants âgés de 12 mois ou plus et pesant de 7 à moins de 25 kg et qui présentent une des mutations suivantes du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR) : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

SPDN No 206207

2017-06-07

Délivrance d’un AC

2018-02-16

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour y ajouter des renseignements supplémentaires à l’égard de la fabrication, de l’emballage et du site d’essai pour la substance pharmaceutique. Il n’y a aucun changement à effectuer aux spécifications de la substance pharmaceutique en raison de ce SPDN. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivrée.

PM No 208071

2017-07-31

Délivrance d’une LNO 2017-11-03

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) pour éliminer la mutation G970R de la section Indications et utilisation clinique de la MP de Kalydeco. Compte tenu des éléments de preuve présentés par les essais cliniques et les études non cliniques, Santé Canada est d’accord avec les modifications proposées par le promoteur selon lesquelles la mutation G970R soit retirée de la section Indications et utilisation clinique de la MP de Kalydeco. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l’MP : Indications et utilisation clinique, Mode d'action et pharmacologie clinique, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l’MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une NOL a été délivrée.

SPDN No 195308

2016-05-31

Délivrance d’un AC

2017-05-17

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour modifier la posologie d’ivacaftor pour les patients âgés de 6 à 11 ans à faible poids corporel afin de permettre des dosages qui pourront réaliser des expositions pharmacocinétiques qui correspondent mieux à celles observées chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 à 5 ans. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l’MP : Mises en gardes et précautions, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l’MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivrée.

SPDN No 198309

2016-09-13

Délivrance d’un AC

2017-04-28

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d’ajouter un nouveau site de fabrication pour le comprimé de 150 mg. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN No 193462

2016-03-29

Délivrance d’un AC

2016-11-09

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un nouveau site de fabrication pour la phase intermédiaire de séchage par pulvérisation de la dispersion (SPD) du processus de fabrication de la substance pharmaceutique. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.

PM No 186827

2015/08/07

Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2016/01/06

Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) – Préavis de modification (changements relatifs à l’innocuité) afin de modifier la monographie de produit en fonction des révisions apportées aux consignes de sécurité multiples non cliniques. A cause du préavis de modification, des modifications ont été effectués aux sections suivantes de la monographie de produit : Mises en gardes et précautions et Toxicologie. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02442612, 02442620)

Sans objet

Date de la première vente : 2015/09/14

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN No 179589

2014/11/14

Délivrance d’un AC

2015/06/12

Sommaire de decision réglementaire publié. Nouveaux DINs (02442612, 02442620) ont été émis pour les nouvelles formulations.

 

PM No 180410

2014/12/08

Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2015/03/17

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à l’innocuité) afin de modifier les sections Mises en garde et précautions, et la partie III de la monographie de produit Renseignements pour le Consommateur, à l’égard de cataractes non congénitale. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.

SPDN No 177199

2014/08/12

Délivrance d’un AC 2015/03/13

Niveau I – Supplément, et examinée en vertu de la Politique sur l’évaluation prioritaire des présentations de drogues en vue d’élargir l’indication de Kalydeco. La présentation contenait des données provenant d’une étude de phase III, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, avec groupes parallèles, d’une durée de 24 semaines à laquelle ont participé 69 patients atteints de fibrose kystique (FK), 6 ans et plus qui sont porteurs d'une mutation R117H du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique. Chez les patients de 18 ans et plus, des amélioration de la fonction pulmonaire ont persisté pendant toute la durée l’étude (24 semaines). Aucune préoccupation nouvelle en matière d’innocuité n’a été relevée. On estime que le profil avantages/risques de Kalydeco est favorable, et un Avis de conformité a été délivré pour l’indication élargie du produit pour le traitement de la FK chez les patients âgés de 18 ans et plus qui sont porteurs d'une mutation R117H du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique.

PM No 177651

2014/09/02

Délivrance d’une Lettre de non-opposition 2015/01/09

Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) – Préavis de modification (changements relatifs à l’innocuité) afin de mettre à jour la section Interactions médicamenteuses de la monographie de produit. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.

PM No 177224

2014/08/12

Délivrance d’une Lettre de non-opposition; 2014/12/23

Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) – Préavis de modification (changements relatifs à l’innocuité) afin de modifier les sections Réactions indésirables et Mode d’action et pharmacologie clinique de la monographie de produit. Après examen de cette présentation, une Lettre de non-opposition a été délivrée.

SPDN No 177216

2014/08/21

Délivrance d’un AC 2014/11/07

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément (étiquetage seulement) concernant une nouvelle configuration en emballage-coque. Des modifications de la monographie de produit (partie III : Renseignements pour le consommateur) ont été soumises afin de fournir aux consommateurs de l'information sur l'utilisation de l'emballage-coque. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN No 170267

2013/11/25

Délivrance d’un AC 2014/06/06

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément, et examinée en vertu de la Politique sur l’évaluation prioritaire des présentations de drogues en vue d’élargir l’indication de Kalydeco. La présentation contenait des données provenant d’une étude croisée de phase III, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et d’une durée de huit semaines à laquelle ont participé 39 patients atteints de fibrose kystique (FK) présentant au moins l’une des neuf mutations suivantes (non G551D) : G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou G970R. Kalydeco s’est révélé efficace sur le plan clinique : on a constaté une amélioration de la fonction pulmonaire après deux semaines s’étant maintenant pendant toute la durée de l’étude. Aucune préoccupation nouvelle en matière d’innocuité n’a été relevée. On estime que le profil avantages/risques de Kalydeco est favorable, et un Avis de conformité a été délivré concernant l’indication élargie du produit pour le traitement de la FK chez les patients de six ans et plus qui présentent l’une des neuf mutations supplémentaires susmentionnées.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02397412)

Sans objet

Date de la première vente : 2012/11/27

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Numéro 155318

2012/04/30

Délivrance d’un AC 2012/11/26

Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

 
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Kalydeco

SMD émis le : 2012-11-24

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Kalydeco.

Ivacaftor, 150 mg, Comprimé, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02397412

Vertex Pharmaceuticals Canada Inc.orporated

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 155318

 

Le 26 novembre 2012, Santé Canada a émis, à l'intention de Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated, un avis de conformité du produit pharmaceutique Kalydeco.

L'autorisation de commercialisation s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages/risques de Kalydeco est favorable pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients âgés de six ans et plus qui porteurs d'une mutation G551D du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Kalydeco n'est pas efficace chez les patients atteints de FK qui sont homozygotes pour la mutation delta-F508 (F508del) du gène CFTR. On ne connaît pas l'innocuité et l'efficacité de Kalydeco chez les enfants de moins de six ans ou les patients qui présentent d'autres mutations du gène CFTR.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Kalydeco, un potentialisateur du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), a été autorisé pour le traitement de la FK chez les patients âgés de six ans et plus qui présentent une mutation G551D du gène CFTR. Kalydeco n'est pas efficace chez les patients atteints de FK qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. L'efficacité et l'innocuité de Kalydeco chez les enfants âgés de moins de 6 ans et les personnes âgées de 65 ans ou plus n'ont pas été évaluées.

Kalydeco est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l'ingrédient actif, à tout ingrédient de la préparation ou à l'un des composants du contenant. Kalydeco a été approuvé dans les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Kalydeco (ivacaftor à 150 mg) se présente sous forme de comprimé. Outre l'ingrédient médicinal, ivacaftor, chaque comprimé contient de la cellulose microcristalline, du lactose monohydraté, du succinate d'acétate d'hypromellose, de la croscarmellose sodique, du laurylsulfate de sodium, du dioxyde de silice colloïdal, du stéarate de magnésium, de l'alcool polyvinylique, du dioxyde de titane, du polyéthylèneglycol 3350, du talc, de la laque d'aluminium à l'indigotine et de la cire de carnauba. L'encre d'imprimerie contient de la laque en écaille, de l'oxyde de fer noir, du propylèneglycol et de l'hydroxyde d'ammonium.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Kalydeco approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Kalydeco a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que le profil avantages/risques de Kalydeco est favorable pour le traitement de la FK chez les patients âgés de six ans et plus qui présentent une mutation G551D du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR).

La fibrose kystique est une maladie invalidante et potentiellement mortelle qui touche plus de 70000 personnes dans le monde. Cette maladie est attribuable à des mutations autosomiques récessives du gène qui code pour la protéine CFTR. On a décelé plus de 1800 mutations du CFTR. Les dysfonctionnements du gène CFTR entraînent des manifestations de FK touchant de multiples organes, notamment des maladies pulmonaires, des anomalies gastro-intestinales, des dysfonctionnements hépatiques, des atteintes pancréatiques et des anomalies de la reproduction. À l'heure actuelle, il n'existe aucun remède contre la FK. Le traitement nécessite généralement la prise à vie de nombreux médicaments qui aident à soulager les symptômes, mais ne s'attaquent pas au trouble fondamental de la maladie, à savoir le dysfonctionnement du CFTR. En dépit des traitements actuellement disponibles, les patients atteints de FK présentent un déclin accéléré de la fonction pulmonaire avec l'âge. Les personnes atteintes de cette maladie qui naissent aujourd'hui ont une espérance de vie médiane prédite entre 34,4 et 46,7 ans, tandis que l'âge moyen au décès signalé au Canada est de 26 ans.

Kalydeco (ivacaftor) représente une orientation novatrice en matière de développement de médicament contre la fibrose kystique. Le principal trouble que cause la mutation G551D sur le gène CFTR est une faible ouverture des canaux CFTR. D'après les études in vitro, l'ivacaftor est un potentialisateur sélectif du canal chlorure lié à la protéine CFTR, la mutation d'activation G551D augmentant la probabilité d'ouverture du canal pour les protéines CFTR porteuses de la mutation G551D.

Kalydeco s'est révélé efficace dans le cadre de deux études pivots de phase III contrôlées par placebo menées chez des patients atteints de FK présentant une mutation G551D sur le gène CFTR. Dans ces deux études, le paramètre d'efficacité principal était l'amélioration de la fonction pulmonaire telle qu'elle était déterminée par la variation moyenne absolue du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) préthérapeutique en pourcentage de la valeur prédite pendant 24 semaines de traitement. On a constaté dans les deux études une réponse positive relativement à ce paramètre principal qui s'est maintenue jusqu'à la 48e semaine. On a observé une tendance similaire avec les principaux paramètres d'évaluation secondaires, à savoir la variation absolue des concentrations de chlorure dans la sueur, la variation absolue des scores respiratoires regroupés (adultes et enfants) au questionnaire modifié sur la fibrose kystique (CFQ-R), la variation absolue du poids et le délai avant la première exacerbation pulmonaire.

Dans le cadre d'une étude clinique de phase II, on a observé un manque d'efficacité chez les patients qui présentaient la mutation la plus fréquente, à savoir deux copies de la mutation F508del. Une limitation a donc été ajoutée à l'indication de manière à restreindre les éventuelles utilisations non approuvées dans cette population, en précisant que Kalydeco n'est pas efficace chez les patients atteints de FK qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.

Dans toutes les études cliniques, Kalydeco a été généralement bien toléré. Les réactions indésirables observées étaient notamment les suivantes : infections des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, érythème pharyngé, douleurs oropharyngées, rhinite, congestion sinusale et rhinopharyngite, étourdissements, éruptions cutanées, maux de tête, multiplication bactérienne dans expectorations, diarrhées et douleurs abdominales. La plupart des événements étaient sans gravité et se sont résorbés par eux-mêmes. Aucun décès n'a été constaté.

Le promoteur a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Kalydeco. Ce PGR décrit les problèmes d'innocuité connus ou possibles, présente le plan de surveillance prévu et précise les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.

Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivots sont prometteurs, et les bienfaits du traitement par Kalydeco semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Kalydeco présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage. La monographie de produit de Kalydeco présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Kalydeco?

 

La présentation de drogue de Kalydeco a été examinée en vertu de la Politique sur le traitement prioritaire. Kalydeco représente une orientation novatrice en matière de développement de médicament contre la fibrose kystique. Ce médicament sert au traitement d'une maladie grave et potentiellement mortelle, et les études ont montré qu'il présente une efficacité considérablement meilleure que celle des traitements actuellement disponibles au Canada. Son profil risques/avantages est meilleur que celui des traitements existants au moyen des médicaments commercialisés actuellement au Canada.

 

Étapes importantes de la présentation: Kalydeco

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2011-12-01
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2012-02-23
Approbation émise par le directeur, Bureau de cardiologie, allergologie et des sciences neurologiques : 2012-03-22
Dépôt de la présentation : 2012-04-30
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2012-05-31
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2012-08-30
Évaluation de la qualité terminée : 2012-11-19
Évaluation clinique terminée : 2012-11-23
Examen de l'étiquetage terminé : 2012-11-16
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général : 2012-11-26

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Kalydeco est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter le document intitulé « Gestion des présentations de drogues ».

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

La fibrose kystique (FK) est une maladie qui affecte plusieurs systèmes, principalement les poumons et le système digestif. Elle est attribuable à des mutations du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) qui inhibent ou altèrent la fonction de la protéine CFTR à la surface des cellules. La protéine CFTR, qui forme un canal chlorure sur les cellules épithéliales, intervient dans la régulation de l'absorption et de la sécrétion de sel et d'eau. Kalydeco (ivacaftor) est un potentialisateur sélectif de la protéine CFTR. L'ivacaftor accroît le transport du chlorure en potentialisant (augmentant) la probabilité d'ouverture (ou d'activation) des canaux liés à la protéine CFTR porteuse de la mutation G551D. Lorsque les anions de chlorure sortent du canal, ils sont accompagnés d'ions sodium positifs pour maintenir l'équilibre électrique, ce qui permet de faire sortir de l'eau de la cellule.

Le programme de pharmacologie clinique comprend des études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les rapports d'étude incluent des évaluations du chlorure dans la sueur (mesure de la quantité de chlorure dans la sueur) ainsi que les résultats des tests de fonction pulmonaire, à savoir la mesure du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS), qui confirment l'activité de l'ivacaftor en tant que potentialisateur de CFTR.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'ivacaftor étaient similaires entre les sujets adultes sains et les patients atteints de FK. L'exposition à l'ivacaftor était deux à quatre fois plus élevée lorsque la substance était administrée avec des aliments contenant des matières grasses. Par conséquent, Kalydeco devrait être administré avec des aliments contenant des matières grasses afin d'obtenir une absorption et une exposition optimales.

L'ivacaftor est un substrat sensible à l'enzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). Les produits médicamenteux qui altèrent l'activité du CYP3A peuvent influer sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor. L'administration concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A a tendance à accroître ou diminuer l'exposition à l'ivacaftor, respectivement. L'ivacaftor est également un faible inhibiteur du CYP3A. L'administration de cette substance peut modifier l'exposition systémique aux produits médicamenteux qui utilisent la voie métabolique CYP3A, ce qui peut influer sur leur effet thérapeutique, voire produire des réactions indésirables.

Les données pharmacologiques et cliniques appuient l'usage de Kalydeco pour l'indication proposée.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Kalydeco approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Kalydeco chez les patients atteints de fibrose kystique (FK) qui présentent une mutation G551D du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo (études 1 et 2). Dans ces deux études, 109 patients ont reçu 150 mg de Kalydeco et 104 patients ont reçu un placebo deux fois par jour avec des aliments contenant des matières grasses pendant 48 semaines en plus du traitement qui leur avait été prescrit contre la FK. L'étude 1 portait sur 161 patients atteints de FK âgés de 12 ans ou plus (âge moyen : 26 ans), avec un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) initial compris entre 40 et 90 % de la valeur prédite. L'étude 2 portait sur 52 patients âgés de six à onze ans (âge moyen : neuf ans), avec un VEMS initial compris entre 40 et 105 % de la valeur prédite.

Ont été exclus les patients chez qui on a décelé la présence persistante des bactéries Burkholderia cenocepacia, dolosa ou Mycobacterium abcessus au moment de la sélection et ceux qui présentaient une fonction hépatique anormale définie par des résultats > trois fois la limite supérieure de la normale (sérum glutamopyruvique transaminase, aspartate aminotransférase, phosphatase alcaline, gammaglutamyl transpeptidase, bilirubine totale).

Le paramètre d'efficacité principal des deux essais était l'amélioration de la fonction pulmonaire telle qu'elle a été déterminée par la variation absolue moyenne du pourcentage des valeurs prédites du VEMS avant l'instauration du traitement à la semaine 24 du traitement par rapport au début.

Les paramètres secondaires principaux étaient notamment la variation absolue des concentrations de chlorure dans la sueur, la variation absolue des scores respiratoires regroupés (adultes et enfants) au questionnaire modifié sur la fibrose kystique (CFQ-R) et la variation absolue du poids. On a également mesuré dans l'étude 1 le temps écoulé avant le premier épisode d'exacerbation pulmonaire durant les 48 semaines. Une exacerbation pulmonaire était définie comme un changement d'antibiothérapie rendu nécessaire par la présence d'au moins 4 des 12 signes ou symptômes prédéfinis touchant les sinus ou les poumons.

Dans les deux études de phase III, le traitement par Kalydeco a entraîné une amélioration significative du VEMS aux semaines 24 et 48. L'analyse du paramètre primaire (variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur prédite à 24 semaines) était de 10,6 % (p < 0,0001) dans l'étude 1 et de 12,5 % (p < 0,0001) dans l'étude 2. Cet effet thérapeutique continuait d'être significatif sur le plan statistique après 48 semaines. Les paramètres secondaires d'importance ont montré une tendance similaire.

Dans l'étude 1, les résultats de l'analyse de la sueur ont marqué une baisse, passant d'une valeur moyenne de 100,4 mmol/L à 50,8 mmol/L. Cette valeur est inférieure au seuil diagnostic de la FK, mais elle reste plus élevée que la limite supérieure de la normale, dans la plage des valeurs indéterminées. Kalydeco a permis d'améliorer la fonction de la CFTR, sans toutefois la normaliser.

Les analyses par sous-groupe ont montré une augmentation significative sur le plan statistique des scores du domaine respiratoire au CFQ-R chez les adolescents/adultes et dans les regroupements de ceux-ci avec les enfants. L'effet du traitement a été évalué à 7,59 chez les adolescents/adultes et à 8,60 dans les regroupements adolescents/adultes et enfants. Ces deux résultats sont significatifs sur le plan statistique. Toutefois, il n'a pas été possible d'analyser les résultats du CFQ-R chez les enfants seulement en raison du nombre insuffisant d'enfants participant à l'étude 1.

Le taux estimé de sujets n'ayant pas subi d'exacerbation pulmonaire à la 48e semaine était de 67 % dans le groupe Kalydeco et de 41 % dans le groupe placebo. Cette réduction est significative sur le plan statistique.

À la 48e semaine, la variation moyenne ajustée du poids était de 3,11 kg avec Kalydeco, comparativement à 0,4 kg avec le placebo. La différence entre les traitements était significative sur le plan statistique (p = 0,0001). On a également calculé l'écart réduit du poids pour l'âge chez les patients de moins de 20 ans (47 patients), et la différence était aussi significative sur le plan statistique.

L'étude 2 a confirmé que Kalydeco était efficace chez les patients âgés de 6 à 11 ans. Cette étude a montré une amélioration rapide et durable du VEMS qui était significative sur le plan statistique. Les évaluations non pulmonaires de la fonction de la CFTR d'après les variations de poids et les valeurs de chlorure dans la sueur étaient également significatives sur le plan statistique. De plus, le traitement par Kalydeco a permis de soulager davantage les symptômes respiratoires par rapport au placebo, bien que l'effet thérapeutique n'ait pas été significatif sur le plan statistique. Les améliorations constatées concernant les paramètres cliniques et la fonction de la CFTR à la 24e semaine se sont maintenues jusqu'à la 48e semaine de traitement.

On a réalisé une étude de phase II à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles d'une durée de 16 semaines auprès de 140 patients atteints de FK âgés de 12 ans et plus qui étaient homozygotes pour la mutation F508del dans le gène CFTR et qui présentaient un VEMS > 40 % de la valeur prédite. Les paramètres d'efficacité étaient les mêmes que ceux des deux études précédentes. Le paramètre primaire d'efficacité était l'amélioration de la fonction pulmonaire, évaluée selon la variation moyenne absolue du VEMS en pourcentage de la valeur prédite entre le début de l'étude et la 16e semaine.Cette étude a montré que Kalydeco n'est pas efficace chez les patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, la cause la plus courante de FK. Le traitement par Kalydeco n'a entraîné aucune amélioration du VEMS par rapport au placebo. Entre le début de l'étude et la 16e semaine, l'écart absolu moyen de VEMS était de 1,5 % dans le groupe Kalydeco et de -0,2 % dans le groupe placebo (p = 0,15). Aucune différence notable n'a été constatée entre les patients ayant reçu Kalydeco par rapport au placebo en ce qui concerne les paramètres secondaires (variation des symptômes de la FK, du poids ou du chlorure dans la sueur). Le manque d'efficacité chez les patients atteints de FK homozygotes pour la mutation F508del sur le gène CFTR est digne d'être noté, car Kalydeco est le premier agent modificateur de maladie mis au point pour lutter contre la FK, et les attentes thérapeutiques doivent être prises en compte. Ce point est clairement énoncé dans l'indication de Kalydeco, dans la monographie de produit, de manière à éviter tout emploi non autorisé et à souligner l'absence d'efficacité clinique chez les patients qui sont homozygotes pour la mutation génétique la plus fréquente (mutation F508del sur le gène CFTR) à l'origine de la FK.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Kalydeco approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité global de Kalydeco est fondé principalement sur les données regroupées provenant de l'étude de phase IIb contrôlée par placebo et des études cliniques de phase III menées auprès de 221 patients ayant reçu Kalydeco et de 132 patients ayant reçu le placebo pendant 16 à 48 semaines. Dans ces études, la proportion de patients ayant interrompu de façon prématurée l'utilisation du médicament à l'étude en raison d'événements indésirables (EI) était de 2 % chez les patients traités par Kalydeco et de 5 % chez ceux recevant le placebo.

Dans l'étude 1 (étude de phase III contrôlée par placebo, décrite à la section Efficacité clinique), plus de 95 % des patients de chaque groupe de traitement ont signalé des EI, ce qui n'est pas surprenant étant donné qu'un grand nombre de ces EI rentraient dans le cadre des symptômes de la FK. Les EI graves (EIG) étaient bien moins fréquents dans le groupe Kalydeco (24 % comparativement à 42 % dans le groupe placebo), principalement en raison de la baisse du nombre d'exacerbations de la FK, comptabilisées comme EI. Toutefois, l'incidence d'EIG attribuables au médicament à l'étude était plus élevée avec Kalydeco (7,2 % comparativement à 3,8 %). Les EI dont l'incidence était plus de 5 % supérieure dans le groupe Kalydeco par rapport au groupe placebo jusqu'à la 48e semaine étaient les suivants : étourdissements, éruptions cutanées, infections des voies respiratoires supérieures, maux de tête, bactéries dans les expectorations et congestion nasale.

Dans l'étude 2 (décrite à la section Efficacité clinique), le nombre d'EI potentiellement liés au médicament à l'étude était plus élevé dans le groupe Kalydeco (39 %) que dans le groupe placebo (23 %). Toutefois, l'incidence d'EIG était la même dans les deux groupes. On a constaté chez les patients recevant Kalydeco une incidence plus élevée de rhinopharyngites, d'infections des voies respiratoires supérieures, d'otites, de diarrhées, de céphalées et de douleurs oropharyngées. Cette étude a montré que les tendances en matière d'EI étaient similaires chez les patients âgés de six à onze ans et dans la population plus âgée de l'étude 1. La plupart des EI apparus au cours des études cliniques étaient bénins et se sont résorbés d'eux-mêmes. Aucun décès n'a été constaté.

On a signalé de rares cas d'augmentation du taux d'enzymes hépatiques durant les études cliniques, avec toutefois une incidence globale égale à celle des groupes placebo. On recommande dans la monographie d'effectuer une évaluation périodique de la fonction hépatique chez les patients traités par Kalydeco.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Kalydeco approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Un plan de gestion des risques (PGR) relatif à Kalydeco a été soumis à Santé Canada, qui l'a examiné. Ce PGR décrit les problèmes d'innocuité connus ou possibles, présente le plan de surveillance prévu et précise les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les études in vitro ont montré que l'ivacaftor est un potentialisateur sélectif du canal chlorure lié au gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) présentant la mutation d'activation G551D. L'ivacaftor accroît le transport du chlorure en augmentant la probabilité d'ouverture des canaux liés à la protéine G551D-CFTR.

Le promoteur a mené un programme toxicologique complet. Après administration par voie orale, on a observé que l'ivacaftor se répartit principalement dans le système gastro-intestinal ainsi que dans le foie et les reins, et, dans une moindre mesure, les poumons, le cœur et la rate. Des études de toxicité d'une durée de trois mois menées chez le rat et la souris ont montré que l'organe cible était le foie. Dans les études de toxicité chronique menées chez le chien, les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal et le cœur, avec des cas de blocs auriculo-ventriculaires occasionnels et quelques épisodes de complexe supraventiculaire prématuré dans l'étude réalisée sur 12 mois.

On a également observé une augmentation du nombre de cataractes chez les jeunes rats à des doses inférieures à la dose clinique maximale recommandée. Ce problème n'a toutefois pas été observé dans les études de trois et six mois menées chez le rat adulte à des doses plus élevées, par conséquent on ignore la pertinence de ces résultats pour l'être humain.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques possibles pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de Kalydeco. À la lumière de l'utilisation prévue de Kalydeco, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie de produit de Kalydeco approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Kalydeco montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, on estime que la durée de conservation proposée est acceptable.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées dans les études toxicologiques.

Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.

Aucun excipient d'origine animale ou humaine n'entre dans la fabrication de la substance médicamenteuse. L'un des excipients servant à la fabrication des comprimés de Kalydeco, le lactose monohydraté, est d'origine animale, mais il est fabriqué conformément à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire de l'Agence européenne des médicaments. Des lettres de certification à l'appui de ces allégations ont été fournies par le promoteur.