Sommaire des motifs de décision portant sur Giotrif

Pharmacologie clinique

L'adénocarcinome du poumon métastatique est une maladie incurable et potentiellement mortelle avec un faible taux de survie à long terme.

L'afatinib (marque nominative : Giotrif) est un inhibiteur irréversible du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (ErbB1), HER 2 (ErbB2) et HER 4.

Le programme de pharmacologie clinique comprend des études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain.

On a constaté que Giotrif avait des caractéristiques pharmacocinétiques non linéaires. On a observé des augmentations plus que proportionnelles de l'exposition avec des doses croissantes de produit dans la gamme de doses cliniques. L'afatinib était principalement éliminé par excrétion biliaire/fécale, ce qui est conforme aux études in vitro, lesquelles ont montré l'absence d'interaction avec les enzymes CYP450.

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée peuvent subir une toxicité accrue en raison d'une exposition systémique supérieure à l'afatinib à la dose recommandée de 40 mg une fois par jour. À l'inverse, l'administration d'afatinib avec des aliments réduit considérablement l'exposition à la substance. Les effets de l'insuffisance rénale et hépatique grave sur les paramètres pharmacocinétiques de l'afatinib n'ont par été étudiés. Ce manque de données est indiqué dans la MP.

Ensemble, les données cliniques et pharmacologiques appuient l'utilisation de Giotrif pour traiter les patients atteints d'adénocarcinome du poumon métastatique qui n'ont jamais reçu d'ITK de RFCE et qui sont porteurs de mutations activatrices de RFCE. On a envisagé la définition de populations spéciales chez qui l'exposition est considérablement modifiée ou pour qui l'exclusion est appropriée, ce qui figure dans la monographie de produit.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Giotrif approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Giotrif a été évaluée principalement dans le cadre de quatre études : LUX-Lung 3 (pivotale); LUX-Lung 2; LUX-Lung 1; et LUX-Lung 5.

Les études LUX-Lung 3 et LUX-Lung 2 portaient sur des patients atteints d'un adénocarcinome avec mutation de RFCE n'ayant jamais reçu d'ITK de RFCE. Les études LUX-Lung 1 et LUX-Lung 5, quant à elles, portaient sur des patients ayant déjà reçu des ITK de RFCE.

L'étude pivotale LUX-Lung 3 était une étude ouverte de phase III internationale, randomisée et multicentrique destinée à comparer l'efficacité et l'innocuité de Giotrif en monothérapie avec la chimiothérapie standard par l'association cisplatine-pemetrexed chez des patients atteints d'un adénocarcinome du poumon localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) porteurs de mutations activatrices de RFCE. Au total, 345 patients ont été répartis aléatoirement (2:1) afin de recevoir une dose quotidienne de 40 mg de Giotrif jusqu'à la progression de la maladie ou l'intolérance au médicament, ou bien jusqu'à six cycles de chimiothérapie standard par cisplatine-pemetrexed. L'étude a été menée en traitement de première intention, c'est-à-dire que les patients ne devaient avoir reçu aucune chimiothérapie systémique contre une maladie avancée ni aucun ITK de RFCE à tout stade de la maladie. Le paramètre primaire de l'étude était la survie sans progression (SSP), et les principaux paramètres secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO) et la survie globale (SG).

Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge moyen était de 61 ans, 26 % étaient de race blanche et 72 % étaient Asiatiques. L'indice fonctionnel ECOG initial était de 0 (39 %) ou de 1 (61 %). La majorité des patients (89 %) présentaient les deux mutations courantes de RFCE (del19 et L858R) et 11 % avaient d'autres mutations moins fréquentes. Les patients présentant des métastases cérébrales évolutives [c'est-à-dire (c.-à-d.), stables depuis moins de quatre semaines et/ou symptomatiques et/ou nécessitant un traitement par un anticonvulsivant ou des stéroïdes et/ou maladie leptoméningée] ont été exclus de l'étude.

Les résultats de l'étude LUX-Lung 3 ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP (paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité) dans le groupe de traitement par Giotrif comparativement à ceux du groupe témoin sous chimiothérapie. La SSP médiane était de 11,1 mois avec Giotrif contre 6,9 mois avec la chimiothérapie. On a constaté un taux de réponse objective plus élevé dans le groupe Giotrif (56,1 %) que dans le groupe de chimiothérapie (22,6 %). On considère que l'importance du bienfait sur la SSP est cliniquement significative.

D'après une analyse actualisée de la SG après la mort de 175 patients, la SG était de 28,1 mois dans le groupe Giotrif et de 28,2 mois dans le groupe de chimiothérapie. Ces résultats ne montrent aucun bienfait notable ni effet néfaste apparent sur la SG avec Giotrif par rapport au groupe témoin avec chimiothérapie. En raison de la conception de l'étude, les résultats relatifs à la SG peuvent manquer de puissance statistique et être faussés par l'utilisation non contrôlée de traitements antinéoplasiques après la progression de la maladie, comme des ITK de RFCE et des agents chimiothérapeutiques. L'absence de bienfait sur la SG est citée clairement dans la monographie de produit de Giotrif afin d'informer les prescripteurs de cette limite des données sur l'efficacité appuyant l'indication autorisée et l'usage clinique.

Au total, quatre patients remplissaient les critères prédéfinis (avec une toxicité minimale liée au traitement après le premier cycle de traitement) pour une augmentation progressive de 40 à 50 mg. Ce nombre de patients est jugé insuffisant pour évaluer l'efficacité du traitement avec augmentation des doses. Compte tenu du risque de toxicité accrue avec un dosage plus fort de Giotrif, ce traitement avec augmentation progressive des doses n'est pas inclus dans la MP de Giotrif.

Dans une analyse des sous-groupes prédéfinis en fonction des sous-types de mutation de RFCE (mutations courantes et peu fréquentes), on a observé que la SSP et la SG étaient plus favorables avec le traitement par chimiothérapie chez les patients dont la tumeur était porteuse de mutations de RFCE peu fréquentes [taux de risque (TR) : 1,9 pour la SSP et 3 pour la SG]. Ce sous-groupe comportait peu de sujets [nombre de patients (n) = 37] et était hétérogène sur le plan génétique (10 sous-types moléculaires différents distribués de manière inégale dans les deux groupes de l'étude), ce qui limite la valeur et l'interprétation des analyses regroupées pour le sous-groupe au complet. Par conséquent, on a évalué l'efficacité clinique de Giotrif pour chaque sous-type de mutation dans ce sous-groupe. Parmi les 26 patients ayant reçu Giotrif, 4 ont atteint une réponse partielle supérieure à six mois, bien que l'activité antitumorale de Giotrif semble plus limitée chez les porteurs de la mutation T790M (une seule réponse sur 11 patients au total). Ce degré de réponse tumorale chez les personnes porteuses de mutations peu fréquentes pourrait être cliniquement significatif, compte tenu du nombre limité d'options thérapeutiques pour ces patients et la rareté de la maladie [les mutations d'RFCE peu fréquentes représentent environ 10 % des mutations d'RFCE du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)]. Par conséquent, Santé Canada recommande de ne pas exclure explicitement cette sous-population dans l'indication autorisée. La MP de Giotrif mentionne clairement que l'innocuité et l'efficacité du produit n'ont pas été établies chez les patients porteurs de mutations peu fréquentes du gène RFCE, et que les données sont moins nombreuses sur les patients présentant des tumeurs avec la mutation T790M. Elle indique également les réponses tumorales objectives en fonction des mutations.

L'étude LUX-Lung 2 était une étude ouverte de phase II à un seul groupe portant sur l'efficacité et l'innocuité de Giotrif en monothérapie chez les patients atteints d'adénocarcinome du poumon métastatique qui n'ont jamais reçu d'ITK de RFCE et qui sont porteurs de mutations activatrices de RFCE.

Au total, 129 patients ont été recrutés pour l'étude LUX-Lung 2 dans l'une des quatre cohortes principales définies selon la dose de départ de Giotrif (40 ou 50 mg par jour) et intention de traitement [première intention : n = 61 ou deuxième intention (c'est-à-dire, après l'échec d'une chimiothérapie antérieure) : n = 68].

Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO). Les résultats de cette étude montrent que Giotrif a une activité antitumorale en première ou en deuxième intention chez les patients porteurs de mutations de RFCE. Les données de l'étude indiquent que la dose de départ de 40 mg de Giotrif entraîne une réponse globale comparable et une meilleure tolérabilité par rapport à la dose de départ de 50 mg de Giotrif pour le traitement prolongé par Giotrif chez des patients n'ayant jamais reçu d'ITK de RFCE. Les résultats d'efficacité de l'étude LUX-Lung 2 appuient les données sur la réponse tumorale de l'étude pivotale.

L'étude LUX-Lung 1 était un essai de phase IIb/III international, multicentrique, randomisé et à double insu comparant l'efficacité et l'innocuité de Giotrif (50 mg) associé aux meilleurs soins de soutien (MSS) à celles du placebo plus MSS chez des patients atteints d'adénocarcinome du poumon métastatique ayant connu un échec thérapeutique avec des ITK de RFCE réversibles tels que l'erlotinib et le géfitinib. Au total, 585 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir Giotrif ou bien un placebo. Il n'était pas nécessaire que le statut mutationnel de RFCE soit confirmé avant d'entamer le traitement à l'étude. Tous les patients avaient suivi au moins 12 semaines de traitement antérieur avec un ITK de RFCE réversible et une chimiothérapie systémique.

Cette étude a révélé une survie similaire entre les groupes de traitement, avec une SG médiane de 12 mois avec le placebo et de 10,8 mois avec Giotrif (TR : 1,08; IC à 95 % : 0,86, 1,35). Le paramètre primaire prédéfini de l'étude n'a pas été atteint, mais on a toutefois analysé les paramètres secondaires. D'après une évaluation indépendante, la SSP médiane était de 3,3 mois dans le groupe Giotrif contre 1,1 mois dans le groupe placebo (TR : 0,38, p < 0,0001). Ce TR est jugé prometteur, mais on considère que l'amélioration de la SSP d'une ampleur absolue de deux à trois mois est modeste. La meilleure réponse tumorale observée était majoritairement une stabilisation de la maladie, contrairement au TRO élevé observé chez les patients n'ayant jamais reçu de d'ITK de RFCE dans l'étude pivotale LUX-Lung 3.

L'étude LUX-Lung 5 était un essai de phase III randomisé portant sur Giotrif administré avec du paclitaxel chaque semaine par rapport à une chimiothérapie choisie par le chercheur suivant l'administration de Giotrif en monothérapie chez les patients atteints d'adénocarcinome du poumon métastatique ayant connu un échec thérapeutique antérieur avec erlotinib ou géfitinib. Seul le rapport intermédiaire de l'étude LUX-Lung 5 a été présenté. Celui-ci contient des données sur la partie A de l'étude, dans laquelle tous les patients ont reçu Giotrif en monothérapie (dose de départ de 50 mg). Les participants devaient avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie pour traiter une maladie avancée ainsi que du géfitinib ou de l'erlotinib pendant au moins 12 semaines. Les patients ayant reçu de l'erlotinib ou du géfitinib sans chimiothérapie ont été autorisés par la suite à participer à l'étude, à condition que le statut mutationnel de RFCE du patient soit connu.

Le paramètre primaire était la SSP fondée sur l'évaluation du chercheur. Au total, 1154 patients ont participé à l'étude et ont reçu Giotrif. Lors de l'analyse intermédiaire, 872 événements de SSP se sont produits (76 %). La SSP médiane était de 3,3 mois. La SSP médiane était plus longue chez les patients porteurs de mutations de RFCE (4,2 mois) que chez ceux qui n'en présentaient pas (2,6 mois).

Globalement, le bienfait clinique de Giotrif chez les patients n'ayant jamais reçu de d'ITK de RFCE est jugé significatif, d'après les résultats de SSP et de TRO dans l'étude pivotale LUX-Lung 3 et l'étude à l'appui LUX-Lung 2. On ignore le bienfait clinique de Giotrif chez les patients ayant connu un échec thérapeutique avec un traitement antérieur par un ITK de RFCE (patients traités par un ITK de RFCE). En effet, l'étude LUX-Lung 1 n'a pas atteint son paramètre primaire d'efficacité, à savoir qu'elle n'a montré aucune amélioration significative de la SG dans le groupe Giotrif par rapport au groupe placebo. Le degré de contrôle tumoral (d'après la SSP et le TRO) dans cette étude, dans le contexte d'une analyse négative de l'efficacité primaire, n'est pas considéré comme une preuve de bienfait clinique. L'utilisation de Giotrif n'a pas été autorisée chez les patients atteints d'adénocarcinome du poumon métastatique ayant reçu de l'ITK de RFCE qui présentent des ITK de RFCE activateurs. Ce fait est reflété dans l'indication figurant dans la MP approuvée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Giotrif approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Le profil d'innocuité générale de Giotrif repose sur les résultats de quatre études principales [LUX-Lung 3 (pivotale), LUX-Lung 2, LUX-Lung 1 et LUX-Lung 5], ainsi que les résultats sur l'innocuité regroupés à partir de différentes cohortes, p. ex., les patients ayant reçu 40 mg de Giotrif en monothérapie, 50 mg en monothérapie, 40 ou 50 mg en monothérapie et Giotrif à n'importe quelle dose, en monothérapie ou en association.

L'analyse des événements indésirables (EI) dans l'étude pivotale repose principalement sur les EI dus au traitement (c'est-à-dire les événements ayant débuté entre le début de la drogue à l'étude et 28 jours suivant l'arrêt du traitement).

Pratiquement tous les patients de l'étude pivotale LUX-Lung 3 (décrite dans la section Efficacité clinique) ont connu au moins un EI durant l'étude. On a constaté avec Giotrif un profil d'EI différent de celui du groupe témoin avec chimiothérapie. Les EI les plus courants de tout grade selon les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) dans le groupe Giotrif étaient les suivants : diarrhée (96,1 % des patients); éruptions cutanées/acné (90 %)¹; stomatite (73,4 %)¹; et atteinte des ongles (61,6 %)¹. Ces EI étaient également les événements de grade 3 selon les CTCAE les plus fréquents (éruptions cutanées¹ : 16,2 %, diarrhée : 14,8 %; atteinte des ongles¹ : 11,8 %; et stomatite¹ : 8,3 %). Dans le groupe de traitement par chimiothérapie, les EI les plus fréquents étaient les nausées (67,6 % des patients), une diminution de l'appétit (55 %) et la fatigue¹ (49,5 %). Les EI de grade 3 selon les CTCAE les plus courants dans ce groupe témoin étaient la neutropénie (16,2 % des patients), la fatigue (12,6 %) et la leucopénie (8,1 %).

On a constaté des EI graves chez 28,8 % des patients du groupe de traitement par Giotrif contre 22,5 % du groupe avec chimiothérapie. Les EI graves les plus fréquents chez les patients ayant reçu Giotrif étaient les suivants : diarrhée; vomissements; dyspnée; fatigue; déshydratation; pneumonie; et stomatite. Parmi les événements indésirables liés à Giotrif ayant entraîné la mort, on compte un événement de chacun des suivants : dyspnée; syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (apparenté à la pneumopathie interstitielle); sepsie et mort (autre que les cas ci-dessus).

Un mécanisme prédéfini d'ajustement posologique de Giotrif en fonction de la gravité des EI (grade CTCAE) a été mis en œuvre dans l'étude pivotale. Les réductions posologiques en raison d'EI ont été appliquées chez 57,2 % des patients ayant reçu Giotrif contre 16,2 % des patients ayant reçu une chimiothérapie. Les EI très courants (> 10 %) ayant entraîné une diminution de la dose chez les patients recevant Giotrif étaient les suivants : diarrhée, éruptions cutanées/acné, périonyxis et stomatite. Le traitement de l'étude a été arrêté de façon permanente chez 14 % des patients du groupe Giotrif et 15,3 % dans le groupe avec chimiothérapie. Les EI courants ayant causé l'arrêt du traitement par Giotrif étaient la diarrhée, la dyspnée et la pneumopathie interstitielle. Le mécanisme d'ajustement posologique du traitement par Giotrif, en plus d'autres stratégies d'atténuation des risques (comme un traitement proactif de la diarrhée), semble avoir géré efficacement les EI sévères ou graves. En effet, la diminution des doses de Giotrif était liée à une fréquence réduite d'événements indésirables courants, p. ex., après une réduction de la première dose, la fréquence des diarrhées était passée de 96 % à 52 %. La durée médiane de traitement à des doses réduites (30 mg : 140 jours; 20 mg : 277 jours) était plus longue qu'avec la dose de départ de 40 mg (85 jours), ce qui indique que de nombreux patients ont toléré Giotrif à des doses réduites et que cette diminution des doses leur a été bénéfique en poursuivant le traitement plus longtemps à des doses inférieures.

L'afatinib inhibe la protéine HER2, or on sait que l'inhibition de cette protéine peut causer un dysfonctionnement du ventricule gauche. Dans l'essai pivotal, la surveillance systématique de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) n'était pas obligatoire chez les patients recevant une chimiothérapie, et seuls 14 % ont subi une évaluation de la FEVG pendant le traitement, contre 91 % des patients ayant reçu Giotrif. Avec une durée totale moyenne de traitement de 11 mois, 31 % des patients ayant reçu Giotrif présentaient une diminution de la FEVG > 10 % à la valeur initiale, tandis que l'on observe une telle diminution chez 13 % des patients ayant reçu l'association pemetrexed-cisplatine, avec une durée totale moyenne de traitement de 2,8 mois. Giotrif n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG anormale ou ayant des antécédents cardiaques importants. Chez les patients qui présentent des facteurs de risque cardiaques ou des affections qui touchent la fonction du ventricule gauche, il convient d'envisager une évaluation de la FEVG au début de l'étude et durant le traitement par Giotrif.

Dans l'étude à l'appui LUX-Lung 2 (décrite dans la section Efficacité clinique), le profil d'innocuité de Giotrif avec une dose de départ de 40 mg par jour correspond globalement à celui observé dans l'étude pivotale. Toutefois, les EI sévères et graves semblent plus fréquents dans la cohorte avec 50 mg que dans la cohorte avec 40 mg. Les événements indésirables de grade 3 selon les CTCAE ont été constatés chez 42,3 % des patients du groupe avec la dose de départ de 40 mg et chez 58,6 % dans le groupe avec la dose de départ de 50 mg. On a constaté des événements indésirables de grade 5 chez 9,3 % de l'ensemble des patients, dont 6,7 % du groupe avec la dose de départ de 40 mg et 10,1 % du groupe avec 50 mg. Ces observations soulèvent un problème d'innocuité lié au traitement avec augmentation progressive de la dose dans l'étude pivotale (décrite dans la section Efficacité clinique). Compte tenu du nombre limité de preuves appuyant l'augmentation progressive des doses de Giotrif de 40 à 50 mg et de ce problème d'innocuité, ce type de traitement n'est pas inclus dans la MP de Giotrif.

Dans l'étude LUX-Lung 1, on a constaté une augmentation significative des EI et EI graves (décrite dans la section Efficacité clinique) dans le groupe Giotrif par rapport au groupe placebo. On a observé des événements indésirables jugés dus au médicament à l'étude chez 95,4 % des patients du groupe Giotrif et 37,9 % du groupe placebo. On a observé des événements indésirables de grade 3 selon les CTCAE chez 56,7 % des patients du groupe Giotrif et 24,6 % du groupe placebo. Le médicament à l'étude a été arrêté de façon permanente en raison d'EI chez 17,9 % des patients du groupe Giotrif et 6,2 % du groupe placebo. On a constaté des EI graves dus au médicament chez 39 patients (10 %) du groupe Giotrif et un patient (0,5 %) du groupe placebo. Un plus grand nombre de patients (78,9 %) du groupe placebo ont reçu un autre traitement anticancéreux que celui de l'étude après progression de la maladie, contre 67,6 % du groupe Giotrif.

Pratiquement tous les patients (99 %) ont connu au moins un EI dû au traitement dans l'étude LUX-Lung 5 (décrite dans la section Efficacité clinique). Les EI les plus fréquents étaient la diarrhée (85,2 %), les éruptions cutanées (69,5 %) et la stomatite (50,8 %). Les EI ont atteint un grade maximal de 3 selon les CTCAE chez 39,9 % des patients, de 4 chez 5,2 % des patients et de 5 chez 15,9 % des patients. Les EI dus à Giotrif ayant entraîné l'abandon de l'étude ont touché 11,7 % des patients, la diarrhée et les éruptions cutanées étant les plus fréquents. On a observé des EI graves chez 38,9 % des patients, dont 10,4 % avec d'autres EI graves connexes. On a jugé que les EI ayant conduit à la mort étaient dus au médicament chez 11 patients (1 %).

Dans les essais cliniques, on a signalé un plus grand nombre d'événements indésirables de grade ≥ 3 selon les CTCAE chez les patients ≥ 65 ans que chez les patients plus jeunes.

Globalement, la monothérapie par Giotrif était liée à des risques importants d'événements indésirables, dont certains étaient graves, voire mortels. Toutefois, avec un ajustement posologique prédéfini en fonction de l'intensité des EI, une gestion proactive des EI et une sélection appropriée des patients (en particulier pour la diarrhée), il semble que les EI dus à Giotrif sont globalement gérables. Les décès dus à Giotrif dans l'étude pivotale étaient peu fréquents.

La bonne gestion des EI est essentielle pour la réussite du traitement par Giotrif (pour maintenir un profil avantages/risques acceptable). Les mesures suivantes sont celles entreprises par Santé Canada pour améliorer la communication et l'atténuation des risques relatifs à la toxicité de Giotrif :

1. La MP proposée fournie par le promoteur a été modifiée conformément aux recommandations de Santé Canada afin d'améliorer la communication des risques importants relevés dans les essais cliniques, y compris avec la création d'un encadré sur les mises en garde et les précautions sérieuses concernant la diarrhée, la toxicité grave pour la peau, la pneumopathie interstitielle et l'hépatotoxicité.
2. La MP approuvée contient une mise en garde explicite concernant l'utilisation de Giotrif dans le sous-groupe de patients pouvant présenter des risques particuliers d'EI sévères ou graves dus à Giotrif, y compris les personnes ayant subi des troubles gastro-intestinaux récents, celles présentant une insuffisance rénale ou hépatique grave et celles qui développent des signes ou symptômes cardiaques durant le traitement par Giotrif.
3. Les recommandations concernant la gestion des risques, d'après le protocole de l'étude pivotale, sont renforcées dans la MP, en particulier concernant la diarrhée. On a constaté des cas de diarrhée dus à Giotrif chez pratiquement tous les patients, et c'était la cause principale d'EI sévères, d'EI graves et d'EI ayant entraîné une diminution de la dose dus à Giotrif. Une surveillance étroite et une prise en charge proactive de la diarrhée sont essentielles à la réussite du traitement par Giotrif. Ainsi, dans les essais cliniques, les cas de diarrhée ont été gérés au moyen d'un traitement antidiarrhéique proactif et d'une diminution de la dose en fonction de la sévérité de l'événement. Dans les essais cliniques, les patients ont joué un rôle important dans la prise en charge de la diarrhée. En effet, ce sont eux qui devaient reconnaître les signes de la diarrhée, entamer un traitement antidiarrhéique (médicaments, hydratation, ajustement posologique des antidiarrhéiques en fonction du protocole) et signaler aux chercheurs leurs signes et symptômes.
4. Conformément à la recommandation de Santé Canada, la MP proposée a été modifiée de façon à mieux communiquer les risques et les recommandations d'atténuation des risques pour la diarrhée due au traitement. Les changements principaux sont les suivants :
   1. ajout de la mention « une surveillance étroite et une prise en charge proactive de la diarrhée sont essentielles à la réussite du traitement par Giotrif » dans la section Indications et usage clinique;
   2. ajout d'une description détaillée du protocole de gestion de la diarrhée employé dans l'étude pivotale dans la section Mises en garde et précautions;
   3. ajout de la recommandation « les prescripteurs devraient s'assurer que les patients sont bien informés du risque de diarrhée et en mesure de prendre en charge cet effet indésirable de manière proactive » et « les patients doivent avoir les coordonnées d'un médecin expérimenté dans le traitement du cancer et le consulter pour la prise en charge de la diarrhée »; et
   4. une modification du tableau présentant les recommandations d'ajustement posologique de Giotrif conformément à celles de l'étude pivotale.
5. Le promoteur a présenté un plan de gestion des risques (PGR), lequel a été examiné par Santé Canada. Ce PGR décrit les problèmes d'innocuité connus ou possibles, présente le plan de surveillance prévu et précise les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés à Giotrif dans les conditions d'utilisation autorisées. Un schéma de distribution de la drogue entrepris par le promoteur sera évalué par Santé Canada en annexe du PGR. Santé Canada estime que ce schéma pourrait offrir un bienfait supplémentaire pour la prise en charge de la diarrhée et des autres risques liés à Giotrif.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Giotrif approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.