Sommaire des motifs de décision portant sur Revestive

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Revestive est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Revestive

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Revestive

Mise à jour :  2023-04-11

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Revestive, un produit dont l'ingrédient médicinal est téduglutide. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02445727 - 5 mg téduglutide, poudre pour solution, administration sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02445727) Sans objet Date de la première vente : 2021-10-13 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM No 255434 2021-07-29 Délivrance d’une LNO 2021-10-12 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de constituer une nouvelle banque de cellules de travail, changer la fabrication de la substance médicamenteuse, et changer le protocole de qualification des banques de cellules. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 241622 2020-07-17 Délivrance d’un AC 2020-12-30 Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de Shire Pharmaceuticals Ireland Limited à Takeda Canada Inc., et pour faire passer la MP au format 2017. Un avis de conformité a été délivré.
SPDN No 240773 2020-06-23 Lettre d’annulation reçue 2020-07-02 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de transférer la propriété du produit pharmaceutique. La présentation a donc été annulée administrativement par le promoteur, afin d'être déposée à nouveau dans le cadre d’une PDN.
PM No 235719 2020-01-31 Délivrance d’une LNO 2020-04-27 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 223862 2019-01-18 Délivrance d’un AC 2019-08-13 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : pour les patients pédiatriques de 1 an et plus atteints du syndrome de l'intestin court (SBS) devant être alimentés par voie parentérale. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN Nº 213633 2018-02-12 Délivrance d'un AC
2018-10-30
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 208469 2017-08-14 Lettre d'annulation reçue
2017-11-06
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour l'MP et les dépliants d'accompagnement. La présentation a dépassé le cadre d'un PM. Le promoteur a annulé la présentation afin d'être déposée à nouveau dans la cadre d'un SPDN.
SPDN Nº 207832 2017-08-04 Délivrance d'un AC
2017-10-13
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour réviser les étiquettes de la boîte. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 204342 2017-03-31 Délivrance d'une LNO
2017-06-15
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'apporter des changements concernant l'étalon de référence. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02445727) Sans objet Date de la première vente : 2017-05-23 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM Nº 200161 2016-11-10 Lettre d'annulation reçue
2017-01-25
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour le MP. La présentation a dépassé le cadre d'un PM. Le promoteur a annulé la présentation afin d'être déposée à nouveau dans la cadre d'un SPDN.
PDN Nº 199317 2016-10-13 Délivrance d'un AC
2016-12-22
Présentation déposée afin de mettre à jour les étiquettes intérieures et extérieures et le dépliant d'accompagnement, et visait le transfert de la propriété du produit de NPS Pharma Holdings Limited à Shire Pharmaceutical Ireland Limited. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré
PM Nº 200513 2016-11-23 Lettre de rejet à l'examen préliminaire émise
2016-11-25
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication du produit médicamenteux. Les changements ne faisaient pas l'objet d'un AC, mais étaient considérés comme de Niveau III. Une lettre de rejet à l'examen préliminaire a été émise.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02445727) Sans objet Date de la première vente : 
2015-10-28
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 180223 2014-12-09 Délivrance d'un AC
2015-09-04
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Revestive

SMD émis le : 2015-11-09

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Revestive.

Téduglutide, 5 mg, poudre pour solution, voie sous-cutanée

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02445727

NPS Pharma Holdings Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 180223

 

Le 4 septembre 2015, Santé Canada a émis à l'intention de NPS Pharma Holdings Limited un avis de conformité du produit pharmaceutique Revestive.

L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Revestive a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints du syndrome de l'intestin court (SIC) qui dépendent d'une nutrition parentérale.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Revestive, un produit pour l´appareil digestif et le métabolisme, a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints du syndrome de l'intestin court (SIC) qui dépendent d'une nutrition parentérale.

Revestive est contre-indiqué chez les patients qui :

  • présentent une hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant;
  • sont atteints d'un cancer évolutif de l'appareil digestif (voies digestives, système hépatobiliaire, pancréas);
  • ont souffert au cours des cinq dernières années d'un cancer de l'appareil digestif, incluant le système hépatobiliaire.

Revestive a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Revestive, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Revestive (5 mg téduglutide) est offert sous forme de poudre pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre pour solution contient du phosphate dibasique de sodium heptahydraté, de la L-histidine, du mannitol et du phosphate monobasique de sodium monohydraté. Le diluant contient de l'eau stérile pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Revestive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Revestive a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Revestive a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints du syndrome de l'intestin court (SIC) qui dépendent d'une nutrition parentérale.

Le traitement doit être initié sous la supervision d'un professionnel de la santé qui possède de l'expérience dans le traitement du SIC. Le traitement ne doit être instauré qu'une fois l'état du patient stabilisé, après une période d'adaptation intestinale. L'effet du traitement devrait être évalué de façon continue.

Le syndrome de l'intestin court est un trouble de malabsorption intestinale causé par l'ablation d'une majeure partie de l'intestin grêle ou une défaillance complète d'un long segment de l'intestin, qui entraîne une insuffisance de la capacité fonctionnelle de la partie restante et une dépendance conséquente à une nutrition parentérale à l'aide de fluides intraveineux (NP/IV). Les résections majeures de l'intestin grêle qui provoquent un SIC nécessitent souvent un tel soutien à long terme en raison d'une grave malabsorption des nutriments et des liquides. La NP/IV est souvent associée à des complications potentiellement mortelles, y compris des infections et des insuffisances hépatiques et biliaires qui conduisent à une maladie progressive du foie et à la mort. Un traitement qui réduit le fardeau du support parentéral pourrait offrir des avantages cliniquement significatifs, comme une augmentation du nombre de jours sans NP/IV par semaine, une diminution de la nycturie et du sommeil interrompu, une réduction de la durée de la perfusion par jour, une diminution du débit de la stomie ou de la diarrhée, et une baisse des coûts et des ressources liés à la prise en charge des patients qui ont besoin d'une NP/IV. Au Canada, on estime qu'un tel traitement serait bénéfique pour 100 à 200 personnes.

Revestive s'est révélé efficace chez les patients atteints du SIC. L'autorisation de mise en marché repose sur les résultats d'efficacité et d'innocuité obtenus dans le cadre de deux études pivotales de phase III, contrôlées, d'une durée de 24 semaines, chacune suivie par une étude de prolongation ouverte de deux ans. Les résultats de ces études cliniques indiquent que le traitement par Revestive a permis de réduire l'alimentation parentérale d'au moins 20 % chez les patients atteints du SIC, et d'au moins une journée chez certains patients.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 10 %) chez les patients ayant reçu Revestive, dans l'ensemble des études cliniques [nombre total (n) = 595], étaient les douleurs abdominales (31,3 %), les réactions au point d'injection (21,8 %), les nausées (18,8 %), les maux de tête (16,3 %), la distension abdominale (14,8 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (11,9 %).

Dans les études pivotales et de prolongation, une affection maligne a été diagnostiquée chez trois sujets ayant reçu 0,05 mg/kg/jour de Revestive. L'un de ces cas (adénocarcinome métastatique dans le tractus gastro-intestinal) a été jugé par le chercheur comme étant dû à Revestive. Des mesures d'atténuation des risques ont été proposées dans le plan de gestion des risques.

Une augmentation de la fréquence cardiaque a été signalée chez certains patients recevant Revestive dans le cadre d'un essai clinique chez des sujets sains faisant l'objet d'une série d'électrocardiogrammes (ECGs) (surveillance par ECG). En raison de l'expérience limitée chez des patients présentant des troubles cardiaques qui pourraient être aggravés par une augmentation de la fréquence cardiaque, comme une cardiopathie ischémique ou une tachycardie, la prudence est de mise chez ces patients. Par conséquent, une mise en garde concernant l'augmentation de la fréquence cardiaque a été ajoutée dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Revestive.

Aucune différence cliniquement significative en matière d'innocuité et d'efficacité n'a été observée entre les sujets de moins de 65 ans et les plus de 65 ans. L'expérience chez les sujets de 75 ans et plus est limitée. L'innocuité et l'efficacité du produit n'ont pas été établies chez les enfants.

On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de Revestive chez les femmes enceintes ou allaitantes.

Tous les problèmes d'innocuité relevés dans cette présentation ont été résolus à l'aide d'un étiquetage approprié dans la monographie de produit de Revestive.

NPS Pharma Holdings a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Revestive. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom proposé pour le produit pharmaceutique a été accepté.

Globalement, on juge que les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales sont prometteurs et les avantages du traitement par Revestive dépassent les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Revestive présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Revestive présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Revestive?

 

La présentation de drogue de Revestive a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Des preuves suffisantes ont été fournies pour montrer que Revestive offre un traitement efficace aux adultes atteints d'un syndrome de l'intestin court (SIC) qui doivent être alimentés par voie parentérale, pour lesquels il n'existe aucun médicament actuellement commercialisé au Canada.

 

Étapes importantes de la présentation: Revestive

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2014-05-13
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2014-09-24
Approuvée par le directeur du Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : 2014-10-29
Dépôt de la présentation : 2014-12-09
Examen préliminaire 1  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2014-12-22
Réponse déposée : 2015-02-05
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2015-03-10
Examen  
Évaluation sur place :  
Évaluation de la qualité terminée : 2015-09-03
Évaluation clinique terminée : 2015-09-03
Évaluation biostatistique terminé : 2015-09-03
Examen de l'étiquetage terminé : 2015-09-01
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : 2015-09-04

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Revestive est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de Revestive, le promoteur a accepté, à la demande de Santé Canada, de respecter plusieurs engagements après la mise sur le marché. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :

  • Fournir à Santé Canada le matériel pédagogique relatif à Revestive (« Présentation médicale à l'intention des médecins ») aux fins d'examen avant le lancement du produit.
  • Fournir à Santé Canada tous les rapports et la correspondance non résolus relatifs aux engagements post-approbation pris envers la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA).
  • Fournir à Santé Canada une mise à jour de la monographie de produit de Revestive lorsque des rapports d'études en cours réalisées dans le cadre des engagements pris envers la FDA et l'EMA auront un impact sur l'étiquetage.
  • Fournir à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) mis à jour en fonction de l'étiquetage canadien et des engagements post-approbation pertinents pris envers Santé Canada et les autres organismes de réglementation.
  • Fournir à la Direction des produits de santé commercialisés les rapports périodiques de pharmacovigilance (RPP)/rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) concernant Revestive tous les six mois pour la première année, et chaque année par la suite. Inclure dans chacun de ces rapports une analyse de tous les événements indésirables liés au médicament, conformément au plan de pharmacovigilance, y compris des mises à jour sur l'innocuité de tous les essais cliniques en cours portant sur Revestive.

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Revestive contient comme ingrédient médicinal le téduglutide, un analogue recombinant du peptide-2 de type glucagon (GLP-2) naturellement présent chez l'être humain, un peptide sécrété par les cellules L de l'intestin distal. Le téduglutide diffère du GLP-2 par le fait qu'il présente une substitution du résidu d'alanine avec un résidu de glycine en position 2 de l'extrémité N-terminale. Ce changement confère une résistance in vivo à la dégradation par l'enzyme dipeptidyl-peptidase-IV (DPP-IV), ce qui entraîne une prolongation de la demi-vie du téduglutide.

Le téduglutide se lie aux récepteurs du GLP-2 situés dans les sous-populations intestinales de cellules entéroendocrines, de myofibroblastes sous-épithéliaux et de neurones entériques du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux de l'intestin. L'activation de ces récepteurs déclenche la libération locale de multiples médiateurs, y compris le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), le peptide intestinal vasoactif (VIP), le monoxyde d'azote et le facteur de croissance des kératinocytes (KGF). Le GLP-2 est principalement responsable de la préservation et de la croissance de la surface muqueuse gastro-intestinale, rôle qu'il exerce au moyen de la régulation de la prolifération et de l'apoptose de l'épithélium intestinal. De plus, le GLP-2 favorise l'absorption d'énergie par l'intermédiaire de divers mécanismes, notamment l'augmentation de la capacité d'absorption des glucides, des acides aminés et des lipides, la stimulation de l'activité et de l'expression des enzymes digestives de la bordure en brosse, et l'augmentation du transport des nutriments à travers la muqueuse. Le GLP-2 exogène stimule le débit sanguin intestinal et portal, diminue la motilité gastro-intestinale et inhibe la sécrétion d'acide gastrique. Il a été démontré que le téduglutide préserve l'intégrité de la muqueuse en favorisant la réparation et la croissance normale de l'intestin au moyen d'une augmentation de la hauteur des villosités et de la profondeur des cryptes. Le téduglutide est destiné à améliorer l'absorption intestinale des liquides et des nutriments chez les patients atteints du syndrome de l'intestin court (SIC).

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données proviennent de neuf études sur la pharmacologie clinique. L'innocuité cardiaque du médicament a également été examinée chez des volontaires sains dans l'essai clinique de phase I C09-001. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Revestive pour l'indication recommandée.

Pharmacodynamique

La capacité de Revestive à améliorer l'absorption initiale de fluides et nutriments a été étudiée chez 17 patients adultes atteints de SIC traités au moyen de doses quotidiennes de 0,03, 0,10 ou 0,15 mg/kg [nombre total (n) = 2 à 3 par groupe de dose] dans une étude ouverte de détermination posologique, multicentrique, d'une durée de 21 jours. À toutes les doses étudiées administrées par voie sous-cutanée (abdomen), sauf la dose de 0,03 mg/kg/jour, la diminution du débit de la stomie ou du liquide fécal et de l'excrétion de macronutriments a eu pour résultat d'augmenter d'environ 750 à 1000 mL/jour l'absorption du liquide gastro-intestinal (poids humide), ainsi que d'accroître la hauteur des villosités et la profondeur des cryptes de la muqueuse intestinale.

Innocuité cardiaque

Étude C-09-001

L'étude C-09-001 était une étude de phase I, à un seul centre, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et témoin actif, menée en mode croisé et comportant quatre volets. Cette étude était destinée à évaluer les effets électrocardiographiques de doses uniques de Revestive par voie sous-cutanée, en particulier en ce qui concerne la repolarisation cardiaque (intervalle QTc). Au total, 72 hommes et femmes en bonne santé ont été répartis au hasard afin de recevoir une dose sous-cutanée de Revestive (5 mg ou 20 mg de téduglutide), un placebo ou bien 400 mg de moxifloxacine (témoin positif pour l'allongement du QTc).

Les résultats de cette étude ont montré que Revestive augmente la fréquence cardiaque. La proportion de sujets présentant des valeurs aberrantes de fréquence cardiaque élevée > 90 bpm était plus importante au cours du traitement par téduglutide à 5 mg (7,1 %) et à 20 mg (8,6 %) qu'avec le traitement par placebo (4,3 %). De 1 à 16 heures (inclusivement) suivant l'administration d'une seule dose de Revestive à 5 mg, des différences moyennes positives, statistiquement significatives, ont été observées par rapport au placebo, avec une différence maximale moyenne par rapport au placebo de 9,3 bpm [intervalle de confiance (IC) à 90 % : 8,0, 10,6] une heure après l'administration. De 1 à 24 heures (inclusivement) suivant l'administration d'une dose suprathérapeutique de 20 mg, des différences moyennes positives statistiquement significatives ont été observées par rapport au placebo, avec une différence maximale moyenne par rapport au placebo de 9,8 bpm (IC à 90 % : 8,0, 11,5) six heures après l'administration. Par conséquent, une mise en garde concernant l'augmentation de la fréquence cardiaque a été ajoutée dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Revestive.

L'administration de doses uniques de 5 mg et de 20 mg de téduglutide n'a été liée à aucun signe d'effet dû au traitement sur l'intervalle QTcF, la durée du complexe QRS ou l'intervalle PRc. Cette étude avait une valeur limitée comme source de données sur la pression artérielle, étant donné que les évaluations de la pression étaient réalisées seulement 12 h et 24 h après l'administration du médicament, bien après le délai de 4 à 5 h nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) de téduglutide.

Pharmacocinétique

Aucune différence n'a été observée sur le plan pharmacocinétique entre les sujets sains de moins de 65 ans et les sujets de plus de 65 ans qui prenaient Revestive. L'expérience chez les sujets de 75 ans et plus est limitée, et l'on ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez les enfants. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les sexes.

Les sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée présentaient des concentrations maximales (Cmax) de téduglutide et une surface sous la courbe (SSC) (10 à 15 %) moins élevées que les sujets sains servant de groupe témoin après une seule dose sous-cutanée de 20 mg de Revestive. De plus, la pharmacocinétique du téduglutide n'a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à grave ou une néphropathie au stade terminal, la Cmax et la SSC0-inf de téduglutide augmentent en fonction du degré d'insuffisance rénale après l'administration sous-cutanée d'une seule dose de 10 mg de téduglutide. L'exposition au téduglutide était plus élevée chez les sujets en stade terminal de néphropathie que chez les sujets sains selon un facteur de 2,1 (Cmax) et de 2,6 (SSC0-inf). Par conséquent, la dose devrait être réduite de 50 % chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou grave ou d'une néphropathie au stade terminal.

Cancérogénicité

Compte tenu du mécanisme d'action du téduglutide (activité intestinotrophique ou effet pharmacologique favorisant la croissance) et des résultats des études de cancérogénicité effectuées chez le rat et la souris, le téduglutide a le potentiel de provoquer des changements hyperplasiques chez l'être humain, y compris la néoplasie.

Dans le cadre des engagements post-commercialisation, Santé Canada a demandé tous les rapports et la correspondance relatifs aux engagements post-approbation pris envers la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA). Ces documents incluent notamment les résultats d'une étude de registre d'observation, prospective, multicentrique et à long terme portant sur des patients atteints du syndrome de l'intestin court (SIC) traités par téduglutide dans un cadre clinique normal. Cette étude vise à évaluer l'innocuité à long terme du téduglutide, et notamment la possibilité d'augmentation cliniquement significative du risque de cancer colorectal dépassant le risque de base estimé pour un comparateur adéquat.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Revestive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Revestive a été évaluée principalement dans le cadre de deux études pivotales (CL0600-020 et CL0600-004) et de leur étude de prolongation ouverte à long terme respective (CL0600-021 et CL0600-005). Les résultats de l'étude CL0600-020 ont montré un avantage pour les patients atteints du SIC après l'administration de Revestive, en revanche, les résultats de l'étude CL0600-004 n'ont pas atteint le paramètre primaire d'efficacité. Toutefois, les données tirées de l'étude CL0600-004 ont été prises en compte lors de l'évaluation du profil global d'innocuité et d'efficacité de Revestive et de la décision subséquente.

Études pivotales

Étude CL0600-020

L'étude CL0600-020 était un essai clinique randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, à groupes parallèles, multinational et multicentrique mené chez des adultes atteints du SIC qui dépendaient d'une nutrition parentérale (NP) et intraveineuse (IV) pendant au moins 12 mois et nécessitaient une NP au moins trois fois par semaine.

L'âge moyen (50,3 ans) était le même dans tous les groupes de traitement, la plupart des patients participants ayant moins de 65 ans. Les antécédents médicaux et chirurgicaux, les traitements antérieurs et les médicaments concomitants correspondaient à ceux généralement associés au SIC et étaient globalement bien équilibrés entre les groupes de traitement. La durée moyenne de la dépendance à la NP/IV avant le recrutement était de 6,25 ans (entre 1 et 25,8 années).

Les patients ont été répartis aléatoirement (1 : 1) afin de recevoir le placebo (n = 43) ou bien Revestive à 0,05 mg/kg/jour (n = 43). Le traitement à l'étude a été administré par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 24 semaines. Des ajustements du volume de NP/IV (jusqu'à 30 % de diminution) et des évaluations cliniques ont été réalisés aux 2e, 4e, 8e, 12e, 20e et 24e semaines.

Le paramètre d'évaluation primaire de l'efficacité était fondé sur la réponse clinique, définie comme étant une réduction d'au moins 20 % du volume hebdomadaire de NP/IV par rapport au volume initial, cette réduction devant être obtenue à la 20e et à la 24e semaine. Les paramètres secondaires importants étaient notamment le pourcentage et la variation absolue du volume de NP/IV entre le début et la 24e semaine, et le nombre de sujets ayant obtenu une réduction supérieure ou égale à une journée de NP/IV. Le maintien de la réponse pendant au moins trois visites consécutives était également un paramètre secondaire d'efficacité.

Le paramètre primaire d'efficacité de l'étude a été atteint. Les répondeurs (pourcentage dans chaque groupe de traitement) ont été comparés à la population en intention de traiter de cette étude, définie comme étant tous les patients ayant fait l'objet de la répartition aléatoire. Parmi les patients traités par Revestive, 63 % (27/43) ont été considérés comme des répondeurs contre 30 % (13/43) dans le groupe placebo (p = 0,002). À toutes les visites, la variation du volume de NP/IV réel par rapport au volume initial était plus marquée dans le groupe Revestive que dans le groupe placebo. À la 24e semaine, la réduction moyenne réelle du volume hebdomadaire de NP/IV s'établissait à 4,4 L chez les sujets traités par Revestive (d'un volume initial prétraitement de 12,9 L) comparativement à 2,3 L chez les sujets sous placebo (d'un volume initial prétraitement de 13,2 L/semaine; p < 0,001). L'écart entre les variations en pourcentage observées dans chaque groupe par rapport aux valeurs initiales était statistiquement significatif à la 24e semaine (réduction de 32,1 % sous Revestive contre 21,0 % sous placebo; p = 0,025).

Le pourcentage de sujets dont la réponse s'est maintenue ≥ trois visites consécutives était plus élevé dans le groupe Revestive (24/43 sujets, 55,8 %) que dans le groupe placebo (12/43 sujets, 27,9 %). La distribution de la durée de la réponse était statiquement significative (p = 0,005).

La proportion de sujets chez qui la réduction du volume de NP/IV était de 20 à 100 % ou de 2 L par rapport au début de l'étude aux 20e et 24e semaines était plus élevée sous Revestive (30/43 sujets, 69,8 %) que sous placebo (16/43 sujets, 37,2 %); la différence était statistiquement significative (p = 0,002).

À la 24e semaine, le soutien alimentaire sous forme de NP/IV a été réduit d'au moins un jour chez 21 sujets du groupe Revestive (53,8 %) et chez neuf sujets du groupe placebo (23,1 %; p = 0,005).

Étude CL0600-004

L'étude CL0600-004 était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, à trois groupes parallèles et multinationale menée chez des adultes atteints du SIC qui dépendaient d'une NP et IV pendant au moins 12 mois et nécessitaient une NP au moins trois fois par semaine. L'âge moyen était le même dans tous les groupes de traitement, la plupart des patients participants ayant moins de 65 ans. Les antécédents médicaux et chirurgicaux, les traitements antérieurs et les médicaments concomitants correspondaient à ceux généralement associés au SIC et étaient globalement bien équilibrés entre les groupes de traitement et les études.

Les sujets ont été répartis aléatoirement afin de recevoir pendant 24 semaines l'un de ces schémas thérapeutiques : Revestive à 0,05 mg/kg/jour (n = 35), Revestive à 0,10 mg/kg/jour (n = 32) ou placebo (n = 16). Le paramètre d'évaluation primaire de l'efficacité dans cette étude était un score catégorique gradué qui prenait en compte l'intensité et la durée de la réponse à la fin de la période de traitement de 24 semaines. Ce paramètre primaire n'a pas franchi le seuil de signification statistique pour la dose élevée par rapport au placebo, c'est pourquoi les résultats de cette étude sont considérés comme des données à l'appui, principalement sur le plan de l'innocuité.

Une évaluation plus approfondie de la réduction du volume de NP/IV réalisée au moyen du paramètre de réponse (définie comme étant une réduction d'au moins 20 % du volume de NP/IV entre le début et les 20e et 24e semaines de l'étude) a démontré que 46 % des sujets traités par Revestive à 0,05 mg/kg/jour ont répondu au traitement comparativement à 6 % des sujets sous placebo (p = 0,010).

Études à l'appui

Étude CL0600-021

L'étude CL0600-021 était une étude ouverte de prolongation de deux ans après l'étude CL0600-020, au cours de laquelle 88 sujets ont reçu Revestive à 0,05 mg/kg/jour. En tout, quatre-vingt-dix-sept pour cent (76/78) des sujets ayant achevé l'étude CL0600-020 ont choisi de participer à l'étude CL0600-021 (37 avaient reçu Revestive; 39 avaient reçu le placebo). En plus, 12 autres sujets ont été admis à l'étude CL0600-021; il s'agissait de patients ayant participé aux phases d'optimisation et de stabilisation de l'étude CL0600-020, mais non à l'étude elle-même en raison de la fermeture des admissions.

Parmi les 39 participants sous placebo à l'étude CL0600-020 qui ont été admis à l'étude CL0600-021, 29 d'entre eux ont complété les 24 mois de traitement par Revestive. Le volume de NP/IV a été réduit en moyenne de 3,11 L/semaine (une réduction additionnelle de 28,3 %) par rapport à ce qu'il était au début de l'étude CL0600-021. Chez 16 (55,2 %) des 29 sujets ayant complété l'étude, le soutien nutritionnel parentéral a été réduit de 20 % ou plus. À la fin de l'étude, le soutien alimentaire sous forme de NP/IV avait été réduit d'une journée par semaine chez 14 sujets (48,3 %), de deux jours par semaine chez sept sujets (24,1 %) et de trois jours par semaine chez cinq sujets (17,2 %). Deux sujets ont été sevrés de la NP/IV pendant qu'ils prenaient Revestive.

Parmi les 12 sujets ayant été admis directement à l'étude CL0600-021, six ont complété les 24 mois de traitement par Revestive. Des effets semblables ont été observés. L'un des six sujets a été sevré de la NP/IV pendant qu'il prenait Revestive.

Parmi les patients ayant reçu Revestive dans cette étude, 30 ont reçu ce médicament durant 30 mois au total (traitement administré durant l'étude CL0600-020 puis durant l'étude CL0600-021). Le soutien nutritionnel parentéral a été réduit de 20 % ou plus chez 28 de ces 30 sujets (93 %). Parmi les répondeurs de l'étude CL0600-020 qui avaient poursuivi le traitement par Revestive durant deux autres années, 96 % (21/22) ont continué de répondre à celui-ci. Le volume de NP/IV (n = 30) a été réduit en moyenne de 7,55 L/semaine (une réduction de 65,6 % par rapport au volume initial). Dix sujets ont été sevrés de la NP/IV pendant qu'ils prenaient Revestive durant 30 mois. Le traitement par Revestive a été maintenu même si les sujets n'avaient plus besoin de soutien alimentaire sous forme de NP/IV. Ces 10 sujets avaient eu besoin de NP/IV durant une période allant de 1,2 à 15,5 ans, et, avant de prendre Revestive, en recevaient entre 3,5 et 13,4 L par semaine. À la fin de l'étude, le soutien alimentaire sous forme de NP/IV avait été réduit d'une journée par semaine chez 21 sujets (70 %), de deux jours par semaine chez 18 sujets (60 %) et de trois jours par semaine chez 18 sujets (60 %) parmi les 30 sujets ayant complété l'étude.

Étude CL0600-005

L'étude CL0600-005 était une étude de prolongation non contrôlée, menée à double insu, s'inscrivant à la suite de l'étude CL0600-004, dans laquelle 65 participants à l'étude CL0600-004 ont reçu Revestive pour une période additionnelle de 28 semaines de traitement. Parmi les répondeurs de l'étude CL0600-004 qui ont été admis à l'étude CL0600-005, 75 % ont continué de répondre à Revestive après un an de traitement.

Dans le groupe de traitement par Revestive à 0,05 mg/kg/jour, le soutien nutritionnel parentéral a été réduit de 20 % ou plus chez 68 % (17/25) des sujets. Le volume hebdomadaire de NP/IV a été réduit en moyenne de 4,9 L/semaine (une réduction de 52 % par rapport au volume initial) après un an de traitement continu par Revestive. Les sujets qui avaient été sevrés de la NP/IV durant l'étude CL0600-004 (n = 2) n'ont eu besoin d'aucun soutien nutritionnel parentéral au cours de l'étude CL0600-005. Un autre sujet ayant pris part à l'étude CL0600-004 a été sevré du soutien nutritionnel parentéral au cours de l'étude CL0600-005.

Analyse globale de l'efficacité

En conclusion, le traitement par Revestive à raison de 0,05 mg/kg/jour dans les études CL0600-020 et CL0600-004 a offert un avantage aux patients atteints de SIC qui dépendent d'un soutien alimentaire par voie parentérale. Le traitement par Revestive a entraîné une réduction du volume de NP/IV requis et, dans l'étude CL0600-020, une réduction d'une journée ou plus du NP/IV chez certains patients.

Les patients ayant répondu au traitement dans l'étude CL0600-020 et qui ont ensuite pris part à l'étude CL0600-021 ont également répondu au traitement dans cette étude. Les résultats de l'étude CL0600-021 ont montré que les effets bénéfiques de Revestive à 0,05 mg/kg/jour sont reproductibles et durables jusqu'à 30 mois de traitement.

Les résultats de l'étude de prolongation à long terme, CL0600-005, ont également montré que les avantages cliniques de Revestive à 0,05 mg/kg/jour sont reproductibles et durables, sans signe d'apparition d'une tolérance jusqu'à 28 semaines supplémentaires de traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Revestive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Revestive a été évaluée dans les études décrites dans la section Efficacité clinique.

En raison de la taille réduite des échantillons dans les études pivotales, une analyse intégrée de l'innocuité a été réalisée. Dans l'ensemble des études cliniques, 595 sujets ont été exposés à au moins une dose de Revestive (249 années-patients d'exposition; durée moyenne d'exposition : 22 semaines). Parmi les 595 sujets, 173 ont été traités dans le cadre d'études de phase III sur le SIC (77 % à 0,05 mg/kg/jour et 23 % à 0,10 mg/kg/jour).

Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 10 %) chez les patients ayant reçu Revestive, dans l'ensemble des études cliniques (n = 595), étaient les douleurs abdominales (31,3 %), les réactions au point d'injection (21,8 %), les nausées (18,8 %), les maux de tête (16,3 %), la distension abdominale (14,8 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (11,9 %).

Les réactions indésirables rapportées le plus fréquemment (≥ 5 %) chez les patients atteints du SIC ayant participé dans les deux études cliniques randomisées, contrôlées par placebo, à double insu et d'une durée de 24 semaines (CL0600-020 et CL0600-004) étaient les suivants : douleurs abdominales (38 %), nausées (25 %), distension abdominale (20 %), vomissements (12 %), flatulences (9 %), troubles de l'appétit (7 %), infection des voies respiratoires supérieures (26 %), troubles du sommeil (5 %), toux (5 %), hypersensibilité (8 %), hémorragie cutanée (5 %), surcharge liquidienne (12 %) et complication de la stomie gastro-intestinale (42 %).

Dans les études pivotales et de prolongation, une affection maligne a été diagnostiquée chez trois sujets ayant reçu 0,05 mg/kg/jour de Revestive. L'un de ces cas (adénocarcinome métastatique dans le tractus gastro-intestinal) a été jugé par le chercheur comme étant dû à Revestive. Des mesures d'atténuation des risques ont été proposées dans le plan de gestion des risques.

Des polypes colorectaux ont été détectés chez 0,9 % des sujets ayant reçu 0,05 mg/kg/jour de Revestive contre 1,7 % des sujets recevant le placebo. En tout, 12 sujets ont connu un ou plusieurs épisodes d'obstruction ou de sténose intestinale. Une surcharge liquidienne a été détectée chez 11,7 % des sujets ayant reçu 0,05 mg/kg/jour de Revestive contre 6,8 % des sujets recevant le placebo. Par ailleurs, 12 % des patients du groupe Revestive à 0,05 mg/kg/jour et du groupe placebo ont connu une réaction au point d'injection. La majorité de ces réactions étaient de gravité modérée, et aucun cas n'a entraîné l'abandon du médicament. L'observation considérablement anormale la plus fréquente dans les valeurs de laboratoire était la protéine C-réactive (CRP) ≥ 21 mg/L, signalée chez 25 % des sujets ayant reçu Revestive à 0,05 mg/kg/jour comparativement à 8,6 % des sujets recevant le placebo.

Le téduglutide présente une réactivité croisée au GLP-2 naturel. Les anticorps anti-téduglutide ne semblent avoir aucune incidence sur l'efficacité et l'innocuité à court terme; on ignore cependant leur incidence à long terme. D'après les renseignements sur l'innocuité post-commercialisation provenant d'autres pays, les réactions indésirables suivantes ont été signalées chez des patients recevant Revestive : arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque et hémorragie cérébrale.

Analyse globale de l'innocuité

Les données cliniques recueillies auprès d'environ 600 patients ayant reçu Revestive dans le cadre d'études cliniques (249 années-patients d'exposition) indiquent que ce produit a un profil d'innocuité acceptable pour cette population de patients, pour qui il n'existe actuellement aucun traitement autorisé au Canada. La monographie de produit approuvée de Revestive présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Revestive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Le promoteur a fourni à Santé Canada des rapports d'examen provenant de deux administrations, à savoir la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA), qui ont autorisé la commercialisation du téduglutide pour l'indication proposée en 2012. En raison de la disponibilité de rapports non cliniques étrangers, ainsi que du statut d'examen prioritaire de cette présentation de drogue nouvelle, Santé Canada a accepté, aux fins de cet examen, les conclusions tirées par et ces deux grands organismes de réglementation concernant le programme de développement non clinique du téduglutide, et s'est appuyé sur ces conclusions au lieu d'effectuer un examen officiel des études non cliniques fournies dans cette présentation.

Cancérogénicité

Lors d'une étude de deux ans sur le pouvoir carcinogène du téduglutide administré par voie sous-cutanée aux doses de 3, 10 et 35 mg/kg/jour (correspondant, respectivement à 60, 200 et 700 fois la dose quotidienne recommandée chez l'être humain, qui est de 0,05 mg/kg) à des rats Wistar Han, on a constaté que le téduglutide augmentait dans une mesure statistiquement significative la fréquence des adénomes dans le canal biliaire et le jéjunum des rats mâles. Aucune tumeur liée au médicament n'a été décelée chez les femelles.

Lors d'une étude de deux ans sur le pouvoir carcinogène du téduglutide administré par voie sous-cutanée aux doses de 1, 3,5 et 12,5 mg/kg/jour (correspondant, respectivement, à 20, 70 et 250 fois la dose quotidienne recommandée chez l'être humain, qui est de 0,05 mg/kg) à des souris Crl:CD1(ICR), on a constaté que le téduglutide augmentait dans une mesure statistiquement significative la fréquence des adénomes papillaires dans la vésicule biliaire, et qu'il causait également des adénocarcinomes dans le jéjunum des souris mâles traitées à la dose élevée de 12,5 mg/kg/jour (soit environ 250 fois la dose recommandée chez l'être humain).

Compte tenu du mécanisme d'action du téduglutide (activité intestinotrophique ou effet pharmacologique favorisant la croissance) et des résultats des études de cancérogénicité effectuées chez le rat et la souris, le téduglutide a le potentiel de provoquer des changements hyperplasiques chez l'être humain, y compris la néoplasie.

Analyse globale des études non cliniques

La monographie de produit de Revestive contient les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Revestive, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. La monographie de produit de Revestive présente également les mises en garde et les précautions pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Revestive approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Revestive (téduglutide) est un nouvel analogue recombinant du GLP-2 (glucagon-like peptide-2) humain, qui se distingue du GLP-2 naturel par la substitution de l'alanine par la glycine en deuxième position de l'extrémité N-terminale. Cette modification renforce la résistance in vivo à la dégradation par l'enzyme dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), ce qui entraîne une prolongation de sa demi-vie par rapport au peptide naturel.

Revestive se lie aux récepteurs du GLP-2 situés dans les sous-populations intestinales de cellules entéroendocrines, de myofibroblastes sous-épithéliaux et de neurones entériques du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux de l'intestin.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le téduglutide présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et augmenté durant le développement. Les changements apportés au procédé ont été adéquatement décrits et traités de façon comparative. Des données adéquates ont été fournies pour montrer la comparabilité tout au long du développement du procédé.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse est fabriquée à partir d'une souche d'Escherichia coli modifiée au moyen de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Pour la fabrication, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout agent adventice, conformément aux lignes directrices de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).

Le processus de fabrication de la substance pharmaceutique consiste en une série d'étapes qui incluent l'inoculum, la fermentation, la récolte et la centrifugation. Les opérations en aval comprennent une série d'étapes de filtration et de chromatographie. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance pharmaceutique sont jugées appropriées ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.

Produit pharmaceutique

Revestive (téduglutide pour injection sous-cutanée) est offert sous forme de poudre lyophilisée (5 mg/flacon) à reconstituer avec 0,5 mL d'eau stérile pour injection. Chaque flacon de Revestive contient 5 mg de téduglutide et les excipients suivants : L-histidine, mannitol, phosphate monobasique de sodium monohydraté et phosphate dibasique de sodium heptahydraté.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique comprend les étapes suivantes : décongélation de la substance médicamenteuse, préparation en vrac, préfiltration, filtration stérile, remplissage, lyophilisation et pose d'un opercule à l'aide d'équipement et d'installations pharmaceutiques classiques.

Le procédé de fabrication a été validé de façon adéquate; tous les contrôles en cours de fabrication et les analyses avant mise en circulation des lots de validation satisfont aux critères d'acceptation prédéfinis et aux limites des spécifications. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Les modifications apportées au procédé de fabrication, à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.

Les matières utilisées dans la fabrication du produit pharmaceutique sont jugées appropriées ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du teduglutide avec les excipients.

Diluant

Le procédé de fabrication du diluant a été validé de façon adéquate; tous les contrôles en cours de fabrication et les analyses avant mise en circulation des lots de validation satisfont aux critères d'acceptation prédéfinis et aux limites des spécifications.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Des contrôles en cours de fabrication et des analyses des lots de mise en circulation pour cette substance médicamenteuse et ce produit pharmaceutique ont été établis et validés. Au cours de l'examen, deux spécifications ont été renforcées à la demande de Santé Canada.

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont régulièrement testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures analytiques ont été validées conformément aux lignes directrices de l'ICH et sont jugées acceptables.

Chaque lot de Revestive est soumis à des tests pour en vérifier l'aspect, le contenu, l'identité, la puissance, la pureté et les impuretés.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.

Durant l'examen de la présentation, le promoteur s'est engagé à apporter des améliorations mineures à ses essais de contrôle de la qualité, à la demande de Santé Canada.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 48 mois à 5 °C ± 3 °C proposée pour le produit pharmaceutique, Revestive, est jugée acceptable. De plus, les données sur la stabilité montrent que le patient peut entreposer le produit pharmaceutique à l'état lyophilisé jusqu'à trois mois à 25 °C.

Les données sur la stabilité du diluant appuient la durée de conservation proposée de 60 mois entre 2 et 30 °C.

Compte tenu de l'absence de conservateur dans la formulation, il est recommandé d'utiliser le produit reconstitué immédiatement; toutefois, s'il n'est pas utilisé immédiatement, il peut être entreposé jusqu'à trois heures à 25 °C.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Aucune visite sur place des installations participant à la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n'a été effectuée, étant donné que Santé Canada avait déjà réalisé des visites de ces installations satisfaisantes pour d'autres produits. De plus, les installations ont été jugées conformes aux bonnes pratiques de fabrication par Santé Canada et aucun problème critique n'a été signalé pendant l'examen.

Évaluation de l'innocuité des agents adventices

Le procédé de fabrication du téduglutide fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Les matières brutes d'origine animale utilisées le procédé de fabrication proviennent de sources adéquates. L'origine des excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique n'est ni animale, ni humaine.