Sommaire des motifs de décision portant sur Venclexta

Pharmacologie clinique

Le vénétoclax, l'ingrédient médicinal de Venclexta, est un inhibiteur de faible poids moléculaire biodisponible par voie orale de la protéine BCL-2, une protéine anti-apoptotique. Le vénétoclax se lie au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, déplaçant des protéines proapoptotiques comme BIM et déclenchant la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe, la libération de cytochrome c et l'activation des caspases, ce qui aboutit à la mort cellulaire programmée (apoptose) des cellules cancéreuses.

Les paramètres pharmacocinétiques du vénétoclax ont été caractérisés chez des sujets atteints d'une LLC récidivante ou réfractaire et d'un lymphome non hodgkinien. L'état d'équilibre est atteint après 6 semaines d'administration de doses quotidiennes. La surface sous la courbe (SSC) du vénétoclax à l'état d'équilibre augmente proportionnellement dans l'intervalle posologique allant de 150 à 800 mg.

L'effet des aliments sur l'exposition au vénétoclax a été évalué chez des volontaires sains. L'administration de Venclexta avec un repas à faible teneur en matières grasses a augmenté l'exposition au vénétoclax d'environ 3 fois et l'administration du médicament avec un repas à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'exposition au vénétoclax de 5 fois par rapport à l'administration du médicament à jeun. Le vénétoclax doit être pris avec un repas.

Le vénétoclax est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A. L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur de la CYP3A, a augmenté de 2,3 fois la concentration plasmatique maximale (C_max) du vénétoclax et de 6,4 fois la SSC. L'administration de doses multiples de rifampicine, un inducteur de la CYP3A, a réduit la C_max et la SSC du vénétoclax de 42 % et de 71 %, respectivement. De plus, le vénétoclax est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). L'administration concomitante d'une dose unique de rifampicine, un inhibiteur de la gp-P, a augmenté la C_max et la SSC du vénétoclax de 106 % et de 78 %, respectivement. Le vénétoclax est également un inhibiteur de la gp-P et un transporteur d'efflux de la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Le vénétoclax est presque entièrement éliminé par le métabolisme hépatique. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'insuffisance hépatique légère à modérée ou l'insuffisance rénale légère à modérée n'avait aucun effet sur la clairance du vénétoclax. Aucun essai clinique conçu pour l'évaluation de la clairance du vénétoclax n'a été mené chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave ou des patients atteints d'une insuffisance rénale grave.

Afin d'atténuer les risques associés à une exposition élevée au vénétoclax, la monographie de produit de Venclexta traite expressément de l'utilisation concomitante de Venclexta avec les inhibiteurs de la CYP3A et les inhibiteurs de la gp-P. De plus, l'utilisation concomitante de Venclexta et de puissants inhibiteurs de la CYP3A est contre-indiquée à l'instauration du traitement et pendant la période d'augmentation graduelle de la dose.

L'ensemble des données issues des études cliniques de pharmacologie présentées sont jugées suffisantes pour appuyer l'autorisation de mise en marché de Venclexta pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Venclexta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Venclexta a été démontrée principalement par les résultats de l'analyse intermédiaire d'une étude de phase II en cours, ouverte et à un seul groupe portant sur des patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire porteurs d'une délétion 17p, qui comprend le locus TP53. De plus, les données sur l'efficacité à l'appui provenaient de l'analyse intermédiaire d'une étude de phase 1 à doses croissantes menée chez des patients atteints d'une LLC récidivante ou réfractaire (étude M12-175).

Étude M13-982

Dans l'étude de phase II (M13-982), la population d'efficacité comprenait 107 patients atteints de LLC porteurs d'une délétion 17p qui avaient déjà reçu au moins un traitement. Les patients ont reçu Venclexta en monothérapie selon un schéma d'augmentation graduelle hebdomadaire de la dose commençant à 20 mg et passant progressivement à 50 mg, à 100 mg, à 200 mg et à 400 mg une fois par jour, la durée médiane du traitement ayant été de 12,1 mois. Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était le TRG établi par un CEI selon les lignes directrices du NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group ou groupe de travail commandité par le National Cancer Institute) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia ou atelier international sur la leucémie lymphoïde chronique) (2008).

Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité, soit le TRG établi par le CEI, était de 79,4 % (IC à 95 % : 70,5; 86,6). Les données évaluées par le chercheur étaient comparables, le TRG ayant été établi à 73,8 % (IC à 95 % : 64,4; 81,9). Les résultats relatifs au TRG évalués par le CEI étaient comparables entre tous les sous-groupes analysés, y compris ceux présentant des indicateurs pronostiques défavorables connus (p. ex. ≥ 3 traitements antérieurs, ganglions lymphatiques ≥ 5 cm et maladie réfractaire à la fludarabine).

La réponse complète (RC), y compris la RC avec reconstitution médullaire incomplète (RCi), a été évaluée comme paramètre secondaire. Le taux de RC + RCi évalué par le CEI était de 7,5 %.

La maladie résiduelle minimale a été évaluée chez des patients qui ont obtenu une RC, une RCi ou une rémission partielle (RP) accompagnée d'une maladie résiduelle limitée avec un traitement par Venclexta. L'absence de cellules de LLC décelables à une sensibilité de 10^-4 définissait l'absence de maladie résiduelle minimale. Sur l'ensemble des patients, 17 % (18/107) ne présentaient aucune maladie résiduelle minimale dans le sang périphérique, 6 d'entre eux ne présentant aussi aucune maladie résiduelle minimale dans la moelle osseuse.

Étude M12-175

Dans l'étude à l'appui de phase I, l'étude M12-175, la participation était limitée aux patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire qui n'avaient accès à aucun autre traitement. L'étude a fourni des données sur l'efficacité provenant de 57 patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire (parmi lesquels 45 n'étaient pas porteurs d'une délétion 17p) qui ont été traités par Venclexta à raison de 400 mg pendant une durée médiane de 11,5 mois. Cette étude a été conçue principalement pour évaluer l'innocuité du vénétoclax et déterminer la dose recommandée pour l'étude de phase II, et elle a représenté la principale source de données sur l'efficacité pour les patients non porteurs de la délétion 17p.

Le TRG évalué par le CEI était de 74 % (IC à 95 % : 60; 85), et le taux de RC + RCi était de 7 % chez ces patients. L'analyse par sous-groupe des patients non porteurs de la délétion 17p (nombre de patients [n]  = 45) a révélé un TRG évalué par le CEI de 76 % (IC à 95 % : 61; 87), avec un taux de RC + RCi de 9 %.

Indication

La présentation de drogue nouvelle (PDN) initiale déposée pour Venclexta proposait l'indication qui suit :

Venclexta (vénétoclax) est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, y compris les patients porteurs d'une délétion 17p.

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour refléter plus précisément les différentes restrictions quant à l'utilisation du vénétoclax chez les deux sous-groupes de patients atteints de LLC (ceux porteurs d'une délétion 17p et ceux non porteurs de cette délétion). Un avertissement a également été ajouté à l'indication, lequel fournit des détails supplémentaires concernant les limitations des données actuellement disponibles. De plus, un énoncé a été ajouté, lequel précise que Venclexta n'est accessible que par un programme de distribution gérée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Venclexta (vénétoclax) est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) porteurs d'une délétion 17p ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou des patients atteints de LLC qui ne sont pas porteurs d'une délétion 17p, qui ont reçu au moins un traitement antérieur et pour lesquels il n'existe aucune autre option thérapeutique.

L'efficacité clinique de Venclexta est fondée sur les taux de réponse obtenus au moyen d'analyses intermédiaires d'études à groupe unique. Les données des essais cliniques sur les patients qui ne sont pas porteurs d'une délétion 17p sont limitées.

Venclexta ne peut être obtenu que dans les pharmacies spécialisées ou les pharmacies d'oncologie participant au programme de distribution géré par AbbVie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Venclexta  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Venclexta chez les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire a été évaluée chez 553 patients ayant reçu au moins une dose de Venclexta. Cette population d'innocuité comprenait des patients atteints de LLC participant à des études cliniques en cours. Sur ce nombre, 289 patients ont reçu Venclexta en monothérapie (toutes les doses). Une analyse de l'innocuité a aussi été réalisée à partir d'un ensemble de données regroupées provenant de patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire ayant reçu Venclexta en monothérapie à raison de 400 mg, pendant une durée médiane de 10,3 mois (ensemble de toutes les analyses de l'innocuité de la dose de 400 mg, n = 240). Bon nombre de ces patients recevaient encore un traitement par Venclexta au moment de l'analyse intermédiaire. 

La taille de la base de données sur l'innocuité est jugée acceptable pour l'évaluation de l'innocuité de Venclexta dans la population cible, bien que toutes les données proviennent d'essais cliniques à groupe unique. Compte tenu de la conception des essais à groupe unique et des caractéristiques des patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire (c'est-à-dire [c.-à-d.] des patients souvent âgés, atteints d'affections concomitantes et utilisant d'autres médicaments en concomitance), il est difficile de distinguer les événements indésirables possiblement attribuables à Venclexta des événements dus à d'autres causes chez ces patients.

Les événements indésirables les plus courants, signalés chez plus de 20 % des patients, comprenaient la neutropénie, la diarrhée, les nausées, l'anémie, les infections des voies respiratoires supérieures, la thrombocytopénie et la fatigue.

Les réactions indésirables graves les plus fréquentes étaient la pneumonie, la neutropénie fébrile et le syndrome de lyse tumorale (SLT), tandis que les causes les plus fréquentes d'abandon du traitement par Venclexta étaient la diarrhée, les nausées et l'augmentation de la créatininémie.

Le SLT est la réaction indésirable la plus importante observée chez les patients traités par Venclexta; il a entraîné des décès au début du développement clinique de Venclexta. Afin de réduire le risque de SLT, des modifications du protocole ont été mises en œuvre : révision du schéma posologique pour inclure une période d'augmentation graduelle de la dose, évaluation du risque de SLT selon la taille initiale des ganglions lymphatiques et le nombre absolu de lymphocytes et mesures de prophylaxie accrues telles que des lignes directrices concernant l'hydratation, l'utilisation d'anti-hyperuricémiques et une surveillance étroite par des examens de laboratoire. Après l'application de ces importantes mesures, le taux de SLT est passé de 13 % (qui comprenait 2 événements mortels et 3 cas d'insuffisance rénale aiguë, dont un nécessitant une dialyse) avec le protocole en place avant la mise en œuvre des modifications à 6 %, sans aucun événement de SLT clinique (seulement des cas de SLT biologique [examens de laboratoire]) observé avec le protocole modifié. Ces données montrent que le risque de SLT peut être géré. Il est toutefois important d'appliquer les mesures d'atténuation du risque chez tous les patients. L'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Venclexta contient des détails relatifs au SLT. De plus, la section Posologie et administration de la monographie de produit de Venclexta fournit des recommandations concernant l'hospitalisation et la surveillance des patients ainsi que la prophylaxie du SLT pendant la période d'augmentation graduelle de la dose. Pour garantir l'application des recommandations relatives à la surveillance des patients, un programme de distribution gérée est également requis pour Venclexta. Abbvie ne distribuera Venclexta que par un Speciality Health Network (réseau de pharmacies spécialisées) ou par des pharmacies d'oncologie participant au programme de distribution dont elle assure la gestion.

La neutropénie, un autre événement indésirable important, peut être attribuable à la maladie sous-jacente et à l'administration de Venclexta. En raison des affections concomitantes et des facteurs de confusion, il est impossible de déterminer la fréquence de la neutropénie directement associée à Venclexta; cet événement indésirable a toutefois été fréquemment rapporté dans toutes les études cliniques sur Venclexta. Dans l'ensemble d'analyses de l'innocuité de la dose de 400 mg, la neutropénie a été signalée chez 45 % des patients. Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été signalée chez 41 % des patients, alors que la neutropénie fébrile en tant qu'événement indésirable grave a été observée chez 5 % des patients. Aucun patient n'a abandonné le traitement par Venclexta en raison d'une neutropénie, et aucune corrélation n'a été établie entre les taux de neutropénie et les infections.

Des infections ont aussi été rapportées dans le cadre des études cliniques sur Venclexta. Comme dans le cas de la neutropénie, il est difficile de déterminer la relation de causalité entre les infections et l'administration de Venclexta en raison de la maladie sous-jacente et des autres affections concomitantes. Des infections sont survenues chez 65,4 % des patients constituant l'ensemble d'analyses de l'innocuité de la dose de 400 mg, une infection de grade 3 ou 4 ayant été observée chez 18 % des patients. Dans le même ensemble d'analyses, des infections considérées comme étant un événement indésirable grave ont été observées chez 18 % des patients. Le chercheur a considéré qu'il était « raisonnablement possible que ces infections soient associées à Venclexta » chez 16 % des patients.

Des secondes affections malignes primitives, le plus souvent des cancers de la peau, sont survenues chez 12 % des patients, y compris des cancers de la peau autres que des mélanomes chez 8 % des patients et des cancers autres que des cancers de la peau chez 4 % des patients. La relation de causalité avec Venclexta n'a pas été établie.

Le profil d'innocuité de Venclexta était comparable entre les patients de l'ensemble de l'innocuité de la dose de 400 mg (n = 240) et le sous-groupe de patients porteurs d'une délétion 17p (n = 160).

Les études présentées ont démontré un profil d'innocuité acceptable pour l'utilisation de Venclexta dans le traitement des patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Venclexta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.