Sommaire des motifs de décision portant sur NeuraCeq

Pharmacologie clinique

Les personnes qui ont des problèmes de mémoire ont parfois des plaques β-amyloïdes dans le cerveau. À la suite de l'administration par voie intraveineuse, NeuraCeq (florbetaben [¹⁸F]) se lie aux plaques β-amyloïdes dans le cerveau et le rayonnement qu'il émet peut être détecté par le scanner de tomographie par émission de positons (TEP), ce qui permet aux médecins de voir si des quantités importantes de plaques séniles amyloïdes sont présentes ou non.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de NeuraCeq pour l'indication précisée.

La dosimétrie des rayonnements a été étudiée comme élément dans quatre des études cliniques. Les données sur la radioactivité totale du ¹⁸F dans le sang/plasma et l'urine, ainsi que les données sur la quantité de florbetaben inchangé dans le plasma ont été soumises. Les résultats obtenus à partir de ces études ont démontré qu'après l'injection en bolus par voie intraveineuse de la dose clinique prévue de 300 MBq de florbetaben (¹⁸F), l'absorption de la radioactivité dans le cerveau était rapide, atteignant un maximum d'environ 6 % d'activité injectée 10 minutes après l'injection. Le florbetaben était éliminé du plasma principalement par le système hépatobiliaire, avec une demi-vie biologique d'environ 1 heure (coefficient de variation : 54 %). Les calculs de dosimétrie des rayonnements ont été adaptés à un modèle adulte et effectués au moyen du logiciel OLINDA (Organ Level INternal Dose Assessment). La dose efficace moyenne provenant de l'administration de 300 MBq était de 5,8 ± 0,42 mSv (coefficient de dose efficace : 1,93E-02 mSv/MBq).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit NeuraCeq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de NeuraCeq a été évaluée dans trois études cliniques, comportant chacune un seul groupe de traitement, qui ont examiné des images d'adultes avec une gamme de fonctions cognitives, y compris certains patients en fin de vie qui avaient accepté de participer à un programme post-mortem de don de cerveau. Les sujets ont subi l'administration de NeuraCeq (par injection par voie intraveineuse) et un examen d'imagerie. Les images obtenues par TEP ont été interprétées par des lecteurs indépendants n'ayant pas accès à toutes les informations cliniques et histopathologiques. Les résultats de l'étude histopathologique pivot (étude 14595) et des études non interventionnelles à l'insu (étude B et étude C) étaient appuyés par les données de six études de phase I et de deux études de phase II.

L'étude pivot, l'étude 14595, comportait deux parties (étude B et étude C), chacune rapportée séparément. La première partie était une analyse régionale (à comparaisons tissulaires) avec co-enregistrement d'IRM, conçue comme un élément de « validation de cible ». Cette partie de l'étude a validé la capacité de l'imagerie TEP avec NeuraCeq à détecter des agrégats amyloïdes dans le cerveau, précisément dans le même tissu que celui examiné par l'histopathologie. La taille pré-planifiée de l'échantillon pour la première partie de l'étude était d'au moins 30 échantillons histopathologiques; l'analyse a été faite sur 31. L'étude a continué après la première analyse, avec l'inscription de 216 patients, et une évaluation d'un sous-groupe de 82 cas évaluables en autopsie a été utilisée pour étayer l'efficacité.

Le soutien primaire d'efficacité provenait de l'évaluation originale de trois lecteurs du sous-groupe de 82 autopsies et d'une relecture du même sous-groupe par un panel différent de cinq lecteurs. Tous les lecteurs ont été aveugles à toutes les autres informations cliniques. Les trois lecteurs de l'évaluation initiale avaient suivi une formation en lecture en personne; l'ensemble des cinq lecteurs avait suivi une formation par médias électroniques (comme prévu pour l'utilisation clinique). La lecture de cinq lecteurs a également évalué la fiabilité inter et intra-lecteurs.

L'analyse principale de l'efficacité aux fins de validation de cible comprenait des vérifications d'hypothèses avec des seuils prédéfinis. La sensibilité par région déterminée à partir de l'interprétation majoritaire devait être supérieure à 60 %, et la spécificité de la même interprétation devait être supérieure à 80 %. La sensibilité et la spécificité étaient déterminées au moyen de deux analyses différentes : une analyse régionale (paramètre principal d'évaluation de l'efficacité) pour déterminer la présence ou l'absence de plaques β-amyloïdes dans le cerveau pour chaque région, et une analyse par sujet dans le cadre des paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité. Les résultats des évaluations visuelles du cerveau entier (par sujet) par les trois lecteurs formés en personne pour les 31 premiers sujets décédés et 10 volontaires sains ont donné une sensibilité de 100 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 80,5 %, 100 %), une spécificité de 91,7 % (IC à 95 % : 80,6 %, 100 %) et un coefficient kappa de 0,870 pour l'accord entre les lecteurs.

La norme de vérité reposait sur les examens histopathologiques à l'aide de la coloration à l'argent de Bielschowsky (plaques séniles) de six régions cérébrales, évaluée par un panel de consensus sur la pathologie masqué à l'ensemble des informations cliniques (y compris les résultats de la TEP). Le score dérivé de l'histopathologie des plaques était basé sur les critères du consortium pour établir un registre pour la maladie d'Alzheimer (CERAD) en utilisant le nombre de plaques séniles. Pour la norme de vérité au niveau du sujet, si dans l'une des six régions, la densité de plaques séniles β-amyloïdes était plus que « légère », le sujet a été classé comme positif. Si dans aucune des régions la densité de plaques séniles β-amyloïdes était considérée comme étant plus que « légère », le sujet a été classé comme négatif.

Les résultats obtenus à partir de la norme de vérité pour le cerveau entier à l'aide de la coloration à l'argent de Bielschowsky ont confirmé les résultats de l'analyse initiale par sujet. La sensibilité et la spécificité des évaluations visuelles par sujet étaient de 96,49 % (IC à 95 % : 91,71 %, 100,00 %) et de 85,00 % (IC à 95 % : 73,93 %, 96,07 %), respectivement, pour l'interprétation majoritaire. La même analyse effectuée pour le groupe d'analyse complet à l'exclusion des 10 volontaires sains a donné la même sensibilité de 96,49 % et une spécificité de 80,00 % (IC à 95 % : 65,69 %, 94,31 %) pour l'interprétation majoritaire. Des résultats comparables ont également été observés pour deux autres approches de la norme de vérité.

À l'autopsie, les catégories de densité des plaques séniles β-amyloïdes dans le cerveau étaient les suivantes : fréquente (nombre [n] = 31), modérée (n = 21), légère (n = 17) ou nulle (n = 13). L'âge médian des 82 patients était de 81 ans (de 48 à 98 ans); 57 % des sujets étaient des hommes. Par antécédents médicaux, 60 avaient la maladie d'Alzheimer (MA), 9 avaient une autre démence non-MA, 4 avaient une démence à corps de Lewy (DCL) et 9 n'avaient aucune preuve clinique de démence. L'intervalle entre la TEP avec NeuraCeq et la mort était inférieur à un an pour 45 patients, entre un et deux ans pour 23 patients et plus de deux ans pour 14 patients.

Lorsque le sous-groupe de 82 patients a été lu par les trois lecteurs de l'évaluation initiale formés en personne, et lorsque les données d'imagerie ont été soumises à une relecture par les 5 lecteurs formés par médias électroniques, les résultats de la sensibilité et de la spécificité médianes n'ont pas été considérés comme différents de ceux de la lecture initiale. Avec les trois lecteurs formés en personne, NeuraCeq avait une sensibilité médiane de 98 % et une spécificité médiane de 80 %. Lors de la relecture par les cinq lecteurs formés par médias électroniques, NeuraCeq avait une sensibilité médiane de 96 % et une spécificité médiane de 77 %, ce qui n'était pas différent de la lecture initiale.

La fiabilité et la reproductibilité de la méthodologie d'interprétation de l'image, cliniquement applicable utilisant une formation par médias électroniques, ont été évaluées à l'aide de 461 images provenant d'études cliniques antérieures, qui comprenaient des sujets ayant une gamme de diagnostics (étude C). Les cinq lecteurs ont évalué au hasard des images de sujets ayant une norme de vérité (54 sujets ayant subi une autopsie) et sans norme de vérité (51 sujets atteints de déficience cognitive légère, 182 sujets atteints de la MA, 35 sujets atteints de démence, 5 sujets atteints de la maladie de Parkinson, et 188 volontaires sains). Parmi les 461 sujets, l'âge médian était de 72 ans (de 22 à 98), 197 étaient des femmes et 359 étaient de race blanche.

L'accord entre les 5 lecteurs a un coefficient kappa de 0,79 (IC à 95 % : 0,77, 0,83). Les caractéristiques de performance chez 54 sujets avec une norme de vérité étaient similaires à celles mesurées dans les études susmentionnées. En outre, la reproductibilité intra-lecteur a été évaluée à partir de 46 images (10 %); le pourcentage d'accord intra-lecteur pour les 5 lecteurs variait de 91 % à 98 %.

Dans l'ensemble, les études sur l'efficacité appuient l'indication soumise pour NeuraCeq.

L'indication proposée par le promoteur dans la présentation de drogue nouvelle a été jugée acceptable, et aucune révision majeure n'a été exigée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit NeuraCeq approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation clinique de l'innocuité reposait sur des données obtenues sur 1 090 administrations de NeuraCeq (florbetaben [¹⁸F]) à 872 sujets.

Des 872 sujets dans les études cliniques, 603 (69 %) avaient 65 ans ou plus, alors que 304 (35 %) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de tolérance n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes.

Aucun décès ni effet indésirable grave n'a été attribué au médicament.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez au moins 0,5 % des sujets) au cours des essais cliniques étaient des réactions au point d'injection : douleur au point d'injection (3,5 %), érythème au point d'injection (1,7 %), irritation au point d'injection (1,2 %) et autres réactions (non graves) au point d'injection (1,2 %).

En ce qui concerne les effets indésirables identifiés après la mise en marché, il y a eu un seul rapport post-commercialisation d'une réaction indésirable, mentionnant une douleur au point d'injection et une dysgueusie (altération du sens du goût). À partir des études initiées par les investigateurs post-commercialisation, il y a eu huit rapports (neuf événements) : nausées, douleur au site d'injection (n = 5), anomalie de l'image TEP, vertiges et hypertension.

La monographie de produit de NeuraCeq contient les mises en garde et les précautions appropriées. La monographie de produit de NeuraCeq comprend un encadré Mises en garde et précautions importantes indiquant que NeuraCeq ne doit être utilisé que par des professionnels de la santé adéquatement qualifiés en ce qui a trait au recours des substances réglementées radioactives chez l'homme.

Dans l'ensemble, on considère que les résultats en matière d'innocuité soumis montrent que NeuraCeq à la dose proposée de 300 MBq et à des doses de masse allant jusqu'à 30 µg par injection est sans danger et bien toléré.