Sommaire des motifs de décision portant sur Admelog
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Admelog est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Admelog
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Admelog
Mise à jour : 2023-10-31
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Admelog un produit dont l'ingrédient médicinal est insuline lispro. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la 
Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA)
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identifications numériques de drogues (DINs):
- DIN 02469901 - insuline lispro, solution, 100 unités/ml (flacon), injection sous-cutanée
- DIN 02469898 - insuline lispro, solution, 100 unités/ml (cartouche), injection sous-cutanée
- DIN 02469871 - insuline lispro, solution, 100 unités/ml (stylo injecteur prérempli SoloStar), injection sous-cutanée
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
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Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
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SPDN No 269271 |
2022-10-31 |
Délivrance d’un AC 2023-05-29 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour des changements apportés au procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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PM No 267481 |
2022-08-30 |
Délivrance d’une LNO 2022-10-14 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour des changements apportés au procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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SPDN No 253748 |
2021-06-14 |
Délivrance d’un AC 2021-12-03 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour corriger un écart dans le MP afin d’assurer une utilisation appropriée du Admelog. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la partie III du MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et aux encarts d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
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SPDN No 247793 |
2020-12-21 |
Délivrance d’un AC 2021-05-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité concernant l’amylose cutanée localisée. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration, Pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et aux encarts d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
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PM No 231963 |
2019-09-26 |
Délivrance d’une LNO 2019-11-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour une modification d'un dispositif de fermeture d'un contenant primaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02469898, 02469901, 02469871) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2019-11-22 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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SPDN No 231645 |
2019-09-16 |
Délivrance d’un AC 2019-11-22 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec des renseignements de l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la partie III du MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
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SPDN No 230563 |
2019-08-08 |
Délivrance d’un AC 2019-10-18 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour l’étiquette sur le plateau de cartouche. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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SPDN No 213712 |
2018-02-16 |
Délivrance d’un AC 2018-04-30 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément en vue de mettre à jour la MP, les étiquettes et la notice du produit Admelog pour faire mention du nouveau stylo injecteur AllStar Pro devant être utilisé avec les cartouches actuelles. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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PDN Nº 200792 |
2016-11-30 |
Délivrance d’un AC 2017-11-16 |
Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Admelog
SMD émis le : 2017-12-28
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Admelog.
Insuline lispro
Solution, 100 unités/mL, injection sous-cutanée
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02469901 - Solution, 100 unités/mL (flacon)
- DIN 02469898 - Solution, 100 unités/mL (cartouche)
- DIN 02469871 - Solution, 100 unités/mL (stylo injecteur prérempli SoloStar)
Sanofi-aventis Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 200792
Le 16 novembre 2017, Santé Canada a délivré un Avis de conformité (AC) à Sanofi-aventis Canada Inc. pour Admelog, un produit biologique similaire à Humalog (le médicament biologique de référence commercialisé par Eli Lilly Canada Inc.). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Admelog et Humalog contiennent tous deux une version fortement similaire de l'ingrédient médicinal, l'insuline lispro.
Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appuyer l'autorisation des indications du produit biologique similaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du produit de référence.
Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, Humalog est le médicament biologique de référence. La similarité entre Admelog et Humalog a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Admelog une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Humalog (100 unités/mL).
L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages/risques d'Admelog (insuline lispro injectable) est fortement similaire à celui du médicament biologique de référence pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui doivent prendre de l'insuline pour maintenir l'homéostasie glycémique. L'insuline Admelog est également indiquée pour la stabilisation initiale du diabète sucré. Admelog (insuline lispro injectable) est un analogue de l'insuline à courte durée d'action qui doit être administré conjointement avec une insuline à action plus longue, sauf lorsqu'il est administré à l'aide d'une pompe à perfusion sous-cutanée d'insuline.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
L'utilisation d'Admelog (insuline lispro injectable), un antidiabétique, a été autorisée pour le traitement de patients atteints de diabète sucré qui doivent prendre de l'insuline pour maintenir l'homéostasie glycémique. L'insuline Admelog est également indiquée pour la stabilisation initiale du diabète sucré. Admelog (insuline lispro injectable) est un analogue de l'insuline à courte durée d'action qui doit être administré conjointement avec une insuline à action plus longue, sauf lorsqu'il est administré à l'aide d'une pompe à perfusion sous-cutanée d'insuline.
Admelog est un médicament biologique similaire à Humalog. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, l'insuline lispro. L'insuline lispro est produite selon une technologie de l'acide désoxyribonucléique recombinant (ADNr) utilisant Escherichia coli comme organisme producteur.
La similarité entre Admelog et le médicament de référence Humalog a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques, d'études comparatives de biodisponibilité et d'études cliniques menées auprès de patients atteints de diabète sucré, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
L'utilisation d'Admelog est contre-indiquée durant les épisodes d'hypoglycémie et chez les patients sensibles à l'insuline lispro ou à l'un des excipients du produit.
Admelog a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Admelog (100 unités/mL d'insuline lispro) se présente sous forme de solution. Outre l'ingrédient médicinal, la solution contient du méta-crésol, du glycérol, du phosphate disodique, de l'eau pour injection et de l'oxyde de zinc. De l'acide chlorhydrique et de l'hydroxyde de sodium peuvent également être ajoutés pour ajuster le pH entre 7,0 et 7,8.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Admelog approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Admelog a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que le profil avantages-risques d'Admelog est fortement similaire à celui du médicament biologique de référence Humalog dans les indications suivantes : le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d'insuline pour maintenir l'homéostasie glycémique, la stabilisation initiale du diabète sucré et l'utilisation en conjonction avec une insuline à durée d'action plus longue, sauf lorsqu'il est administré à l'aide d'une pompe à perfusion sous-cutanée d'insuline. La similarité entre Admelog et Humalog a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Admelog est considéré comme étant un produit biologique similaire à Humalog. Humalog est un analogue de l'insuline à durée d'action courte dont l'utilisation est autorisée pour le traitement du diabète sucré chez les patients qui ont besoin d'insuline pour maintenir l'homéostasie glycémique ainsi que pour la stabilisation initiale du diabète sucré. Humalog, autorisé au Canada depuis 1996, offre un profil avantages-risques établi favorable dans le traitement du diabète sucré.
Le diabète sucré est une maladie métabolique caractérisée par une hyperglycémie résultant d'un défaut de sécrétion ou d'action de l'insuline ou de ces deux anomalies. Il a été établi que la présence de taux élevés non maîtrisés de glycémie est un facteur de complications microvasculaires et macrovasculaires chroniques pouvant entraîner une rétinopathie, une néphropathie, une neuropathie ainsi qu'une morbidité et une mortalité cardiovasculaires prématurées. La recherche a montré qu'une amélioration de la maîtrise de la glycémie chez les patients atteints de diabète sucré permettait de réduire le risque de ces complications.
La présentation de drogue nouvelle (PDN) soumise pour Admelog demandait l'autorisation du médicament pour les indications et les utilisations cliniques actuellement autorisées pour Humalog (100 unités/mL). Les indications ont été autorisées à la lumière des données démontrant la similarité entre Admelog et le médicament biologique de référence.
À l'appui de la démonstration de la similarité entre Admelog et Humalog, le promoteur a fourni des données attestant l'activité pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) comparable d'Admelog et de Humalog chez les patients adultes atteints de diabète de type 1. Les résultats de l'étude PDY12704 sont jugés valides et appuient la démonstration de biosimilarité entre Admelog et le produit de référence Humalog. L'examen de la présentation n'a révélé aucun problème susceptible d'interdire la délivrance d'un avis de conformité pour Admelog pour les indications autorisées pour Humalog. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques concernant Admelog et les données comparatives de pharmacocinétique et de pharmacodynamique à l'appui de la biosimilarité entre Admelog et Humalog sont énoncées de façon adéquate dans la monographie de produit d'Admelog.
Des études cliniques ont également été menées à l'appui de la démonstration de similarité entre Admelog et Humalog. Deux études cliniques de phase III, randomisées, avec contrôle actif, menées auprès de patients atteints de diabète de type 1 (étude EFC12619) et de diabète de type 2 (étude EFC13403) n'ont révélé aucune différence cliniquement significative sur les plans de l'innocuité, de l'efficacité ou de l'antigénicité entre Admelog et Humalog.
Dans chacune des deux études cliniques de phase III, Admelog s'est avéré non inférieur à Humalog quant à la variation du taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c) observée à la semaine 26 par rapport à la valeur initiale, selon une marge de non-infériorité de 0,3 %. Les deux études appuient la similarité clinique d'Admelog et d'Humalog en ce qui concerne la maîtrise de l'hyperglycémie chez les patients atteints de diabète de types 1 et 2.
Le profil des réactions indésirables au médicament était également comparable pour les deux médicaments. Dans les deux études de phase III, la nature, la fréquence et la gravité des événements indésirables étaient comparables pour le médicament biologique similaire et le médicament biologique de référence. Un encadré noir de mise en garde décrivant les mises en garde et les précautions sérieuses, que l'on trouve dans la monographie de produit de Humalog, a été ajouté dans la monographie de produit d'Admelog.
À la lumière des résultats des études mentionnées ci-dessus et de la démonstration de similarité établie par les études comparatives structurelles, fonctionnelles et non cliniques, il est jugé que toutes les données appuient l'autorisation d'Admelog pour l'indication déjà autorisée pour Humalog (100 unités/mL).
Sanofi-aventis Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Admelog. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Admelog a été accepté. Il a également été jugé que la présentation répondait aux exigences concernant l'étiquetage.
De façon générale, les avantages thérapeutiques du traitement par Admelog devraient être similaires aux avantages connus du médicament biologique de référence, Humalog. Il est également estimé que ces avantages dépassent les risques potentiels.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Admelog?
Étapes importantes de la présentation: Admelog
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2016-09-28 |
| Dépôt de la présentation : | 2016-11-30 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-01-20 |
| Examen | |
| Évaluation sur place : | 2017-03-20 - 2017-03-24 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2017-10-11 |
| Évaluation clinique terminée : | 2017-11-09 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2017-11-09 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-07-04 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2017-11-15 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2017-11-16 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Il incombe au promoteur d'Admelog de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit d'Admelog afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
Admelog a été mis au point en tant que médicament biologique similaire à Humalog, le médicament biologique de référence. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles. Outre l'ensemble type de données sur la chimie et la fabrication du produit soumis pour les nouveaux médicaments biologiques standard, les présentations relatives aux médicaments biosimilaires comprennent des données approfondies démontrant la similarité du médicament avec le médicament biologique de référence.
L'activité biologique d'Admelog est considérée comme étant représentative du mode d'action et de l'effet pharmacologique d'Humalog.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
Admelog est un médicament biologique similaire à Humalog, le médicament biologique de référence. Bien que ce soit le produit Humalog commercialisé dans l'Union européenne (UE) qui ait été choisi par le promoteur comme produit de référence, le produit Humalog commercialisé aux États-Unis a également été inclus dans l'évaluation de la biosimilarité. Les préparations d'Humalog commercialisées dans l'UE et aux États-Unis sont réputées similaires à la préparation canadienne d'Humalog.
Des études détaillées d'évaluation de la similarité ont comparé les propriétés physicochimiques et la stabilité d'Admelog à celles des préparations européennes et américaines d'Humalog. Ces études ont confirmé la similarité des produits sur le plan des structures primaires, secondaires, tertiaires et d'ordre supérieur ainsi que sur le plan fonctionnel. Le contenu de la préparation (insuline lispro, méta-crésol, pH et zinc) était comparable aux valeurs indiquées sur l'étiquetage d'Humalog. L'évaluation pharmacologique in vitro qui reposait sur l'examen de l'affinité aux récepteurs, de l'activation des récepteurs et de la cinétique de fixation aux récepteurs ainsi que des effets en aval sur l'activité métabolique, la capacité mitogénétique et le captage du glucose, a donné des résultats comparables. Le taux d'impuretés et la concentration des protéines de poids moléculaire élevé étaient également similaires d'après les résultats de l'analyse statistique. Les études examinant la stabilité en temps réel, à long terme, en accéléré et sous conditions de stress, ainsi que la photostabilité, font état de profils de stabilité et de voies de dégradation similaires. Prises dans leur ensemble, les données fournies par le promoteur appuient la biosimilarité entre Admelog et Humalog; l'allégation de biosimilarité a donc été jugée recevable.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la substance pharmaceutique, l'insuline lispro, présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
L'insuline lispro possède la même structure que l'insuline humaine, à l'exception des acides aminés 28 et 29 de la chaîne B; les positions B28 et B29 sont occupées respectivement par la lysine et la proline dans l'analogue, et inversement par la proline et la lysine dans l'insuline humaine.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
L'insuline lispro (la substance pharmaceutique) est produite selon une technologie de l'acide désoxyribonucléique recombinant (ADNr) utilisant Escherichia coli comme organisme producteur.
Le procédé de fabrication de la substance pharmaceutique comprend des étapes de culture cellulaire (fermentation et récolte), un traitement en aval de base et des étapes de purification par chromatographie, suivies des étapes de précipitation et de séchage.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique consiste à diluer la substance pharmaceutique, préalablement pesée, dans la solution tampon formulée. Vient ensuite l'étape de remplissage/finition du produit pharmaceutique ainsi obtenu.
Le procédé de fabrication commercial de la substance pharmaceutique a subi avec succès les épreuves de validation à l'échelle commerciale. Les lots de validation étaient systématiquement conformes aux plages prédéfinies des paramètres opérationnels et aux exigences de performance. Selon les résultats d'analyses de lots, les lots de la substance pharmaceutique finale étaient d'une qualité constante et comparable et tout à fait conformes aux spécifications établies. Le produit commercial a été évalué et jugé comparable au produit issu de procédés en amont utilisés dans le cadre des études cliniques.
Le procédé de fabrication commercial du produit pharmaceutique a subi avec succès les épreuves de validation. L'analyse des données sur la mise en circulation et la stabilité a montré que la qualité du produit pharmaceutique obtenu était comparable et dans les limites des critères d'acceptation en vigueur. Des données appropriées et récentes sur le remplissage ont été fournies pour attester la capacité du promoteur à fabriquer le produit de façon aseptique.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique sont testés selon des normes de référence acceptables dans le but de vérifier qu'ils respectent les spécifications approuvées et que les procédures d'analyse ont été validées et sont conformes aux lignes directrices de l' International Council for Harmonisation (l'ICH).
Diverses méthodes ont été mises en œuvre pour assurer l'uniformité de la production d'Admelog. Ces méthodes comprennent des contrôles de conception, de procédé et de matière première, des essais de contrôle en cours de fabrication et des essais de mise en circulation, de stabilité, de qualification des performances du procédé et de caractérisation. Une vérification continue du procédé sera en outre mise en œuvre durant la production commerciale initiale afin d'obtenir les données nécessaires à la réalisation d'une évaluation statistique visant à détecter les tendances de procédé pertinentes et à évaluer la qualité des matières entrantes, de la matière en cours de fabrication et de la substance pharmaceutique finale. Les spécifications proposées concernant la mise en circulation et la stabilité d'Admelog ont fait l'objet d'une justification appropriée et sont jugées acceptables.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pour Admelog (produit non ouvert) est jugée acceptable. Une fois ouverts, le flacon ou la cartouche doivent être conservés à une température ambiante inférieure à 30 °C et utilisés dans un délai de 28 jours ou être éliminés.
Le dispositif de fermeture du contenant a été évalué en regard de sa compatibilité avec le produit pharmaceutique, de ses performances, de sa résistance durant le transport ainsi que de la sécurité et de la protection assurées au produit. L'évaluation a démontré que le dispositif de fermeture du contenant du produit pharmaceutique est adapté à l'usage auquel il est destiné.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
La Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada a procédé à une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance pharmaceutique et du produit pharmaceutique.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Aucune matière d'origine animale ou humaine n'est utilisée dans la fabrication d'Admelog. Ceci vaut également pour la substance pharmaceutique et tous les excipients entrant dans la fabrication d'Admelog. Le produit pharmaceutique est conforme aux exigences énoncées dans la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 Révision 3).
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
La base de données non cliniques soumise pour Admelog satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les produits biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques biosimilaires.
Admelog est un médicament biologique similaire à Humalog, le médicament biologique de référence. Bien que ce soit le produit Humalog commercialisé dans l'Union européenne (UE) qui ait été choisi par le promoteur comme produit de référence, le produit Humalog commercialisé aux États-Unis a également été inclus dans l'évaluation de la biosimilarité. Les préparations d'Humalog commercialisées dans l'UE et aux États-Unis sont réputées similaires à la préparation canadienne d'Humalog.
Dans le cadre d'études non cliniques de pharmacologie, les propriétés pharmacodynamiques d'Admelog se sont avérées similaires à celles d'Humalog UE et d'Humalog États-Unis (solution injectable, 100 unités/mL), notamment sur les plans de l'affinité de liaison aux récepteurs de l'insuline RI-B, RI-A et du facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF)-1R, de la cinétique de liaison aux récepteurs RI-B et RI-A, l'induction de l'autophosphorylation de RI-B, RI-A et IGF-1R, de l'activité métabolique par inhibition de la lipolyse, du captage du glucose, de la régulation du gène de la glucose 6-phosphatase et de la capacité mitogénique par stimulation de l'incorporation de thymidine radiomarquée dans l'ADN.
Les études non cliniques de toxicologie ont montré que le profil de toxicologie d'Admelog était comparable à celui d'Humalog (solution injectable, 100 unités/mL). L'administration biquotidienne par voie sous-cutanée d'Admelog ou d'Humalog (États-Unis ou UE) à raison de 0, 5, 25 ou 100 unités/kg pendant 29 jours a été associée à une augmentation comparable du poids corporel et de la consommation d'aliments et à un effet comparable sur la glycémie chez les rats mâles et femelles. Chez le lapin, aucun problème de tolérance locale n'a été observé après l'administration d'une dose unique d'Admelog ou d'Humalog par injection sous-cutanée, intraveineuse, paraveineuse et intramusculaire.
Les résultats des études non cliniques et les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit d'Admelog. À la lumière de l'utilisation prévue d'Admelog, cette présentation ne présente aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique s'opposant à l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Admelog approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appuyer l'autorisation des indications du produit biologique similaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du produit de référence.
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
L'insuline lispro, le principe actif d'Admelog, est produite par l'interversion des deux acides aminés, la lysine et de la proline, occupant les positions 28 et 29 de l'extrémité terminale C de la chaîne B de l'insuline humaine. Cette interversion entraîne une légère modification des propriétés physicochimiques de la molécule par rapport à l'insuline humaine naturelle qui réduit la tendance à l'auto-association de l'insuline lispro et accélère sa dissociation en monomère par rapport à l'insuline naturelle. L'insuline lispro est ainsi absorbée plus rapidement que l'insuline soluble ordinaire à partir des points d'injection sous-cutanés et sa durée d'action est plus courte.
Les insulines, notamment Admelog, agissent principalement sur la régulation du métabolisme du glucose. Toutes les insulines ont en outre plusieurs actions anabolisantes et anticataboliques sur de nombreux tissus de l'organisme. Dans le muscle et d'autres tissus (sauf le cerveau), l'insuline entraîne le transport intracellulaire rapide du glucose et des acides aminés, favorise l'anabolisme et inhibe le catabolisme des protéines. Dans le foie, l'insuline favorise le captage et le stockage du glucose sous forme de glycogène, inhibe la gluconéogenèse et favorise la conversion de l'excès de glucose en graisse.
Les propriétés pharmacocinétiques d'Admelog et de deux versions d'Humalog commercialisées dans deux régions distinctes (Humalog États-Unis et Humalog UE) ont été comparées dans le cadre d'une étude croisée, randomisée, à double insu, incluant trois traitements, trois périodes et six séquences. Trente patients à jeun de sexe masculin atteints de diabète de type 1 ont reçu une injection sous-cutanée d'insuline lispro (Admelog ou Humalog États-Unis/UE) à trois occasions différentes. Une méthode solidement validée de chromatographie en phase liquide et de spectrométrie de masse en tandem (CpL/SM/SM) a été utilisée pour détecter les concentrations d'insuline lispro immédiatement avant l'administration sous-cutanée et à différents moments jusqu'à 12 heures après l'injection. Le ratio des moyennes géométriques de la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps, du temps zéro jusqu'à la dernière concentration quantifiable (SSCT), et l'intervalle de confiance (IC) à 90 % étaient compris entre 80 et 125 % pour chaque comparaison. Le ratio des moyennes géométriques des concentrations maximales (Cmax) était également compris entre 80 et 125 %. À la lumière de ces données, les propriétés pharmacocinétiques d'Admelog sont réputées comparables à celle d'Humalog, le produit de référence.
Dans le cadre de l'étude décrite ci-dessus, un clamp euglycémique d'une durée maximale de 12 heures a été réalisé afin d'évaluer l'effet pharmacodynamique d'Admelog comparativement à celui des deux versions (États-Unis et UE) d'Humalog. Le paramètre primaire d'évaluation de l'effet pharmacodynamique était la surface sous la courbe du débit de perfusion du glucose (DPG) normalisé par rapport au poids corporel en fonction du temps, du temps 0 jusqu'à 12 heures après l'administration du produit médicinal expérimental (DPG- SSC0-12). Le débit maximal de perfusion du glucose constituait un paramètre secondaire principal. Lors de la comparaison d'Admelog à chacune des deux versions d'Humalog, les ratios observés et les IC à 95 % pour DPG-SSC0-12, correspondant à l'effet métabolique de l'insuline, étaient conformes aux critères prédéfinis et acceptés. En outre, le ratio maximum moyen pour le DPG et l'IC à 95 % étaient également situés entre 80 et 125 % dans le cadre de ces comparaisons. D'après les données décrites, aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de la maîtrise de la glycémie par Admelog comparativement à chacune des versions d'Humalog.
De façon générale, les méthodes employées pour mesurer les concentrations sériques de l'insuline lispro ainsi que l'effet pharmacodynamique du produit sont réputées être de haute qualité. À la lumière de cette étude de pharmacocinétique/pharmacodynamie de haute qualité, Admelog peut être considéré comme étant fortement similaire, sur le plan des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, à Humalog États-Unis et Humalog UE. En outre, aucune différence n'a été observée entre les deux versions d'Humalog, sur le plan des propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques, qui puisse empêcher de les utiliser ensemble dans le cadre d'études cliniques de phase III.
L'étude comparative de biodisponibilité soumise n'a révélé aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.
Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité
Deux études cliniques comparatives de phase III ont été menées à la recherche d'éventuelles différences cliniquement significatives sur le plan de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité cliniques entre Admelog et Humalog : l'étude EFC12619 menée chez des patients adultes atteints de diabète de type 1 et l'étude EFC13403 menée chez des patients atteints de diabète de type 2.
L'étude ECF12619 était une étude ouverte de non-infériorité, multicentrique et randomisée comparant Admelog et Humalog chez des patients atteints de diabète de type 1. Les deux groupes de traitement recevaient également de l'insuline glargine à action prolongée (LANTUS). Un total de 507 patients adultes atteints de diabète de type 1 ont été randomisés pour recevoir Admelog (nombre de patients [n] = 253) ou Humalog (n = 254) pendant la phase principale de 6 mois, qui était suivie d'une période de prolongation de traitement également de 6 mois.
L'étude ECF13403 était une étude ouverte de non-infériorité, multicentrique et randomisée d'une durée de 6 mois comparant Admelog et Humalog chez des patients atteints de diabète de type 2. Les deux groupes de traitement prenaient également LANTUS. Un total de 505 patients ont été randomisés pour recevoir Admelog (n = 253) ou Humalog (n = 252).
Efficacité
Dans les deux études, Admelog s'est avéré non inférieur à Humalog quant à la variation du taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c) observée à la semaine 26 par rapport à la valeur initiale, selon la marge de non-infériorité prédéfinie de 0,3 %, satisfaisant ainsi au paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité. Dans l'étude EFC12619, la différence moyenne (méthode des moindres carrés) était de 0,06 % (IC à 95 % : -0,084 à 0,197) et dans l'étude EFC13403, cette différence était de -0,07 % (IC à 95 % : -0,215 à 0,067). Les paramètres secondaires d'évaluation, notamment la variation de la glycémie à jeun, n'ont révélé aucune différence cliniquement significative entre les deux groupes de traitement. Point supplémentaire à l'appui de la comparabilité des deux produits, la dose d'insuline au moment des repas et la dose totale d'insuline étaient comparables dans les groupes traités par Admelog et Humalog, ce qui signifie que les résultats de la comparaison n'ont pu être faussés par la personnalisation de la posologie de l'insuline. Ces données appuient la similarité clinique d'Admelog et d'Humalog en ce qui concerne la maîtrise de l'hyperglycémie chez les patients atteints de diabète de types 1 et 2.
Innocuité
Dans l'étude EFC12619, aucune différence cliniquement significative n'a été observée quant à la nature, la fréquence ou la gravité des événements indésirables (EI) survenus en cours de traitement. Plus précisément, l'incidence des cas d'hypoglycémie grave (Admelog 13,5 %, Humalog 13,4 %), d'hypersensibilité (Admelog 5,2 %, Humalog 3,9 %) et de réactions au point d'injection (Admelog 1,2 %, Humalog 1,2 %) était comparable entre les deux groupes sur la période de traitement de 52 semaines. Un décès dû à une cardiopathie a été signalé parmi les patients recevant Admelog. Ce décès n'a pas été jugé lié au produit expérimental.
Dans l'étude EFC13403, le pourcentage de patients ayant subi une hypoglycémie était comparable dans les groupes recevant Admelog et Humalog. Le taux d'épisodes hypoglycémiques était plus élevé dans le groupe recevant Admelog (9 épisodes, 0,08 par année-patient) que dans celui traité par Humalog (4 épisodes, 0,03 par année-patient) du fait qu'un patient du groupe prenant Admelog avait signalé 4 épisodes. Le taux d'événements indésirables survenus en cours de traitement était comparable dans les deux groupes (Admelog 46,6 %, Humalog 42,9 %). Le pourcentage de cas graves d'événements indésirables survenus en cours de traitement était moins élevé dans le groupe recevant Admelog (5,5 %) que dans celui recevant Humalog (10,7 %). L'hypersensibilité (Admelog 4,3 %, Humalog 3,6 %) et les réactions au point d'injection (Admelog 0,4 %, Humalog 1,6 %) ont été signalées chez un pourcentage comparable de patients dans chaque groupe. Un patient du groupe recevant Admelog et 2 patients de celui recevant Humalog sont décédés au cours de l'étude. Ces décès n'ont pas été jugés liés au médicament à l'étude.
Immunogénicité
Les anticorps anti-insuline (AAI) ont été mesurés dans l'étude EFC12619 (diabète de type 1) et dans l'étude EFC13403 (diabète de type 2) selon une méthode de dosage radio-immunologique validée.
Dans l'étude EFC12619, le pourcentage de patients atteints de diabète de type 1 présentant des taux détectables d'anticorps anti-insuline (AAI) était comparable au début de l'étude (Admelog 47,4 %, Humalog 49,2 %), à la semaine 26 (Admelog 45,6 %, Humalog 50,2 %) et à la semaine 52 (Admelog 44,8 %, Humalog 47,2 %). Aucune différence n'a été observée dans la proportion de patients présentant au moins un échantillon positif pour les AAI (Admelog 62,5 %, Humalog 63,1 %) ou dans l'incidence de l'apparition des AAI en cours de traitement (Admelog, 22,6 %, Humalog 24,2 %) au cours de la période de traitement de 52 semaines. Il n'a pas été réalisé de dosage in vitro visant à déterminer la capacité de neutralisation des anticorps liants. Toutefois, le promoteur a démontré que l'absence ou la présence d'AAI acquis en cours de traitement ou le titre des AAI n'avaient pas d'incidence sur les paramètres d'innocuité et d'efficacité.
Dans l'étude EFC13403, le pourcentage de patients pour lesquels le test de dépistage des AAI s'est avéré positif pour au moins un des points de mesure entre le début de l'étude et le 6e mois était comparable dans le groupe recevant Admelog (38,4 %) et celui recevant Humalog (36,7 %). L'incidence de l'acquisition des AAI en cours de traitement était plus élevée dans le groupe recevant Admelog (18,8 %) que dans celui traité par Humalog (14,5 %). Toutefois, aucune des données recueillies n'a indiqué que l'acquisition d'AAI en cours de traitement avait une incidence sur le plan de l'efficacité ou de l'innocuité. Par ailleurs, aucun lien n'a été observé entre le titre des AAI et les paramètres d'efficacité ou d'innocuité, que les sujets aient ou non acquis des AAI en cours de traitement.
D'après les résultats des études de phase III, aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de l'immunogénicité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence chez les patients atteints de diabète sucré.
Indications
Admelog est considéré comme étant un agent biologique similaire à Humalog, le médicament biologique de référence. La similarité entre Admelog et Humalog a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Admelog une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Humalog (100 unités/mL).
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'autoriser l'utilisation d'Admelog pour les mêmes indications que celles d'Humalog (100 unités/mL).
Santé Canada a autorisé les indications suivantes :
Admelog (insuline lispro injectable) est indiqué dans le traitement de patients atteints de diabète sucré qui doivent prendre de l'insuline pour maintenir l'homéostasie glycémique. L'insuline Admelog est également indiquée pour la stabilisation initiale du diabète sucré. Admelog (insuline lispro injectable) est un analogue de l'insuline à courte durée d'action qui doit être administré conjointement avec une insuline à action plus longue, sauf lorsqu'il est administré à l'aide d'une pompe à perfusion sous-cutanée d'insuline.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Admelog approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ADMELOG | 02469901 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Insuline lispro 100 Unité / ML |
| ADMELOG SOLOSTAR | 02469871 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Insuline lispro 100 Unité / ML |
| ADMELOG | 02469898 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Insuline lispro 100 Unité / ML |