Sommaire des motifs de décision portant sur Tremfya

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tremfya est accessible ci-dessous.

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Activité récente relative à Tremfya

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Tremfya

Mise à jour : 2024-08-13

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Tremfya, un produit dont l’ingrédient médicinal est guselkumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02469758 – 100 mg/ml, guselkumab, solution pour injection, administration sous-cutanée (seringue préremplie)
  • DIN 02487314 – 100 mg/ml, guselkumab, solution pour injection, administration sous-cutanée (auto-injecteur)

 

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

 

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 282404

2023-12-22

Délivrance d’un AC 2024-05-17

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour le mode d’emploi dans la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 272204

2023-02-07

Délivrance d’un AC 2024-01-17

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP en fonction des données fournies précédemment dans les études PSA3001 et PSA3002. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Un AC a été délivré.

PM Nº 277313

2023-07-17

Délivrance d’une LNO 2023-08-28

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 268926

2022-10-21

Délivrance d’un AC 2023-04-25

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter un site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 259046

2021-11-26

Délivrance d’un AC 2022-11-08

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec des données finales sur l'innocuité et l’efficacité à long terme des études PSA3001 et PSA3002. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Effets indésirables et Essais cliniques. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 252507

2021-05-07

Délivrance d’un AC 2022-04-13

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec des données finales sur l'innocuité et l’efficacité à long terme des études PSO3001 et PSO3002. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Effets indésirables et Essais cliniques. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 251984

2021-04-23

Délivrance d’un AC 2021-09-17

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité fondés sur les données regroupées des études PSA3001 et PSA3002, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Un AC a été délivré.

PM Nº 251334

2021-03-30

Délivrance d’une LNO 2021-05-21

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité du produit médicamenteux (libération et stabilité). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 232124

2019-09-30

Délivrance d’un AC 2020-09-04

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : Tremfya/Tremfya One-Press' est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les adultes. Tremfya/Tremfya One-Press' peut être utilisé seul ou en association avec un antirhumatismal synthétique conventionnel modificateur de la maladie (ARMMsc) (p. ex. du méthotrexate). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

PM Nº 236122

2020-02-13

Délivrance d’une LNO 2020-05-12

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. À cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 236382

2020-02-21

Délivrance d’une LNO 2020-03-27

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour une modification à l’échelle de production. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 227793

2019-05-15

Lettre d’annulation reçue 2020-02-07

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP. Un certain nombre de problèmes ont été relevés lors de l'examen de la présentation. Le promoteur a annulé la présentation avant que Santé Canada ne termine l'examen.

SPDN Nº 223170

2018-12-19

Délivrance d’un AC

2019-11-27

 

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour la PM pour tenir compte des résultats quant à l’innocuité et à l’efficacité des phases de prolongation ouvertes de deux études pivots de phase III ainsi que mettre à jour deux procédures de bioanalyse. Selon les données de ces études, des changements appropriés ont été apportés à la monographie de produit. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Le profil avantages-risques de Tremfya reste favorable s'il est utilisé pour l'indication pour laquelle le produit a été approuvé. Le transfert de deux procédures de bioanalyse a également été appuyé et n’a pas modifié le profil d’innocuité ou d’efficacité du produit. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02487314)

Sans objet

Date de la première vente : 2019-05-20

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN Nº 215920

2018-05-24

Délivrance d’un AC

2019-04-18

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément en appui à un nouveau dispositif d’injection (auto-injecteur) pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave. À la lumière des données présentées, le profil avantages-risques de Tremfya demeure le même pour l’indication autorisée et appuie l’utilisation du dispositif Tremfya One-Press proposé comme solution de rechange à la seringue préremplie actuellement autorisée pour le traitement des patients atteints de psoriasis. Un AC a été délivré. Un nouveau DIN (02487314) a été émis pour la nouvelle présentation

PM Nº 222985

2018-12-13

Délivrance d’une LNO

2019-01-15

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour une augmentation de l'échelle de production du produit pharmaceutique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 219929

2018-09-06

Délivrance d’une LNO

2018-10-22

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP :  Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02469758)

Sans objet

Date de la première vente : 2017-11-27

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 200590

2016-11-25

Délivrance d’un AC 2017-11-10

Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

 
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tremfya

SMD émis le : 2018-03-23

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Tremfya.

Guselkumab
100 mg/mL, solution pour injection, sous-cutanée

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02469758

Janssen Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 200590

 

Le 10 novembre, 2017, Santé Canada a émis à l'intention de Janssen Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Tremfya.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Tremfya est considéré comme étant favorable pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les adultes qui sont candidats à un traitement à action générale ou à une photothérapie.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Tremfya (guselkumab) est un immunomodulateur, un anticorps monoclonal (AcMo) de type immunoglobuline G de la sous-classe 1λ (IgG1λ) humain qui se lie de façon sélective à la sous-unité p19 de l'interleukine 23 (IL-23) et qui inhibe l'interaction de cette dernière avec son récepteur à la surface des cellules. Tremfya a été autorisé pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les adultes qui sont candidats à un traitement à action générale ou à une photothérapie.

Tremfya doit être utilisé sous l'encadrement et la supervision d'un médecin.

Tremfya est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité grave connue au guselkumab ou à l'un de ses composants.

Parmi les 1 748 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Tremfya au cours des études cliniques de phase II et de phase III, un nombre limité de patients avaient au moins 65 ans (nombre de patients [n] = 93; 5 %) ou au moins 75 ans (n = 4; 0,2 %). Par conséquent, les données pour ces groupes d'âge sont limitées.

L'innocuité et l'efficacité de Tremfya n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 18 ans. Par conséquent, Tremfya n'est pas indiqué dans cette population de patients.

Tremfya a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques d'innocuité potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Tremfya (100 mg/mL de guselkumab, un AcMo de type IgG1λ humain) se présente sous la forme d'une solution stérile pour injection dans une seringue préremplie à dose unique. La seringue préremplie de Tremfya est une seringue de verre de 1 mL munie d'une aiguille fixe d'un demi-pouce de calibre 27 et qui est conçue pour injecter 100 mg de guselkumab. En plus du guselkumab, l'ingrédient médicinal, chaque seringue préremplie contient les ingrédients non médicinaux suivants : L-histidine, monochlorhydrate monohydraté de L-histidine, saccharose, polysorbate 80 et eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Tremfya approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Tremfya a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Tremfya a un profil avantages-risques favorable pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les adultes qui sont candidats à un traitement à action générale ou à une photothérapie.

Le psoriasis est une maladie inflammatoire courante de la peau à médiation immunitaire qui touche environ 2 à 4 % de la population générale. Il s'agit d'un trouble complexe qui se caractérise par une inflammation, une hyperprolifération des kératinocytes et une altération de la différenciation épidermique. Environ 90 % des patients atteints de psoriasis présentent une forme appelée psoriasis en plaques, qui se caractérise par des plaques épaisses, rouges et squameuses (lésion psoriasique) pouvant apparaître à tout endroit du corps. Environ 20 % des cas de psoriasis en plaques sont d'intensité modérée à grave, avec une atteinte supérieure à 5 % de la surface corporelle. Ces patients nécessitent souvent un traitement chronique. Bien que cette maladie menace rarement le pronostic vital, elle peut entraîner une dépression et un isolement social.

Les soins par paliers constituent le traitement classique du psoriasis en plaques, lesquels commencent par des médicaments topiques, suivis d'une photothérapie, puis d'agents à action générale, selon les besoins. Les lignes directrices modernes proposent souvent un système en deux parties faisant la distinction entre la forme légère de la maladie sensible au traitement topique (p. ex. stéroïdes, goudron, anthraline [dithranol], calcipotriène et tazarotène) et les formes modérées à sévères exigeant une photothérapie ou un traitement à action générale, y compris des produits biologiques. L'utilisation de stéroïdes topiques peut souvent être associée à des effets indésirables tels qu'une atrophie cutanée, des vergetures, une suppression de l'axe hypothalamo-hypophysaire et une tachyphylaxie. La photothérapie et la puvathérapie (psoralène et exposition à un rayonnement ultraviolet) sont souvent efficaces et bien tolérées, mais elles sont peu pratiques et leur accès est limité. Les toxicités comprennent l'érythème solaire, le photo-vieillissement et le risque accru de cancer de la peau (en particulier avec la puvathérapie).

Plusieurs médicaments, comme le méthotrexate, l'acitrétine et la cyclosporine, ont été autorisés au Canada pour le traitement du psoriasis. Cependant, ces médicaments peuvent souvent être associés à des effets indésirables tels que des lésions organiques et une tératogenèse. L'aprémilast, un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 par voie orale récemment approuvé pour le traitement du psoriasis, peut également être associé à des effets indésirables tels que la diarrhée, la dépression et la perte de poids, de même qu'à de possibles interactions médicamenteuses.

Certains produits biologiques ciblant diverses fonctions des lymphocytes T pathogènes et des cytokines pro-inflammatoires, comme le facteur de nécrose tumorale alpha et l'IL-12/23 (ustékinumab) et l'IL-17A (sécukinumab and ixekizumab), ont également utilisés pour le traitement du psoriasis. Les problèmes d'innocuité associés à ces agents varient selon la classe et peuvent comprendre les suivants : infections, cancers, maladies inflammatoires de l'intestin et immunogénicité.

Tremfya s'est révélé efficace dans le traitement du psoriasis en plaques modéré ou grave chez les adultes qui sont candidats au traitement à action générale ou à la photothérapie. L'autorisation de mise en marché a reposé principalement sur deux essais de phase III contrôlés par placebo et avec témoin actif en cours, VOYAGE 1 et VOYAGE 2, qui ont évalué l'efficacité et l'innocuité de Tremfya chez des adultes atteints de psoriasis en plaques. Ces deux essais comptaient en tout 1 829 patients de 18 ans et plus, dont le psoriasis touchait au minimum 10 % de la surface corporelle, qui affichaient un score d'au moins 3 points à l'évaluation globale de l'investigateur (IGA, pour Investigator's Global Assessment) et un score d'au moins 12 points à l'indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index), et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement à action générale.

Dans les deux essais pivots, les patients répartis aléatoirement pour recevoir Tremfya ont reçu 100 mg de guselkumab aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir l'agent actif ont reçu 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, puis 40 mg à la semaine 1 et toutes les 2 semaines. Les deux essais pivots avaient les mêmes coparamètres principaux, à savoir la proportion de patients qui obtenaient un score IGA de peau saine (0) ou d'atteinte minimale (1) et la proportion de patients qui obtenaient une réponse PASI 90 à la semaine 16 dans le groupe Tremfya, comparativement au groupe recevant l'adalimumab et au groupe recevant un placebo. D'après les résultats à la semaine 16, Tremfya s'est révélé supérieur au placebo relativement aux deux coparamètres principaux et statistiquement supérieur à l'adalimumab pour ce qui est du score IGA de peau saine ou d'atteinte minimale (0 ou 1), de la réponse PASI 90 et de la réponse PASI 75. À la semaine 16, une réduction des symptômes du psoriasis en plaques a été observée avec Tremfya comparativement au placebo dans les deux essais, d'après le journal des symptômes et signes du psoriasis (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD).

Le profil d'innocuité de Tremfya est favorable pour le traitement du psoriasis. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Tremfya comprenaient les infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées, les réactions au site d'injection, l'arthralgie, les hausses des enzymes hépatiques, la diarrhée, la gastroentérite, les infections à teigne et les infections à herpès simplex.

Janssen Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Tremfya. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR a pour objectif de décrire les problèmes d'innocuité connus ou potentiels, de présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, de décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Tremfya a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages du traitement par Tremfya sont favorables et dépassent les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Tremfya présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Tremfya comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tremfya?

 

Étapes importantes de la présentation: Tremfya

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2016-08-04
Dépôt de la présentation : 2016-11-25
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2017-01-16
Examen  
Évaluation sur place :  
Évaluation de la qualité terminée : 2017-10-06
Évaluation clinique terminée : 2017-11-10
Évaluation biostatistique terminée : 2017-11-10
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2017-07-18
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2017-11-08
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2017-11-10

 

La décision réglementaire canadienne portant sur la qualité et l'examen clinique et non clinique de Tremfya est fondée sur une évaluation critique de l'ensemble de données soumis à Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Tremfya (guselkumab) est un anticorps monoclonal (AcMo) de type immunoglobuline G de la sous-classe 1λ (IgG1λ) humain qui se lie de façon sélective à la sous-unité p19 de l'interleukine 23 (IL-23), une cytokine proinflammatoire naturelle. L'IL-23 se trouve en concentrations élevées dans la peau des patients atteints de psoriasis en plaques. Le guselkumab inhibe la libération des cytokines et des chémokines proinflammatoires (p. ex. IL-17A, IL-17F et IL-22).

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Tremfya pour l'indication recommandée.

La pharmacocinétique du guselkumab a été caractérisée par trois études pharmacocinétiques de phase précoce menées auprès de sujets atteints de psoriasis (PSO1001 [Partie 2], PSO1002 et PSO2001) et deux études menées auprès de sujets sains (NAP1001 et NAP1002). Un échantillonnage pharmacocinétique épars (pour les concentrations minimales de guselkumab) provenant de deux études de phase III (PSO3001 et PSO3002) et des données pharmacocinétiques provenant de l'étude de phase II (PSO2001) menée auprès de patients atteints de psoriasis constituent la base de données pour l'analyse de modélisation pharmacocinétique de population.

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée auprès de populations spéciales (enfants, personnes âgées et sujets atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique). D'après les résultats des analyses pharmacocinétiques de population, que ni l'âge (≥ 65 ans p/r à < 65 ans), ni les mesures de laboratoire de base (taux de phosphatase alcaline et clairance de créatinine estimée) n'ont eu un effet cliniquement pertinent sur la clairance du guselkumab. L'incidence globale de la production d'anticorps dirigés contre le guselkumab après 52 semaines d'exposition au médicament était de 5,5 % (nombre de patients [n] = 96/1 730). Parmi ceux-ci, 7 sujets (7,3 %) ont présenté des anticorps neutralisants, d'après les études de phase II et de phase III. La production d'anticorps dirigés contre le médicament n'a pas semblé avoir d'incidence importante sur la pharmacocinétique du guselkumab d'après les données observées comparant les concentrations minimales sériques de guselkumab chez les sujets ayant présenté ces anticorps et chez ceux n'ayant pas présenté de tels anticorps. Cependant, des concentrations minimales sériques plus faibles de guselkumab ont été observées chez certains sujets après la formation d'anticorps dirigés contre le médicament.

Il est à noter que le nombre total de patients âgés de 65 ans et plus qui ont participé aux essais cliniques sur Tremfya était faible (5 %). Par conséquent, les données sont limitées dans ce groupe d'âge.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tremfya approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Tremfya chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave ont été principalement évaluées dans le cadre de deux essais multicentriques de phase III à répartition aléatoire et à double insu, VOYAGE 1 et VOYAGE 2. Ces deux essais portaient sur un total de 1 829 patients de 18 ans et plus, dont le psoriasis en plaques touchait au minimum 10 % de la surface corporelle et qui affichaient un score d'au moins 3 points à l'évaluation globale de l'investigateur (IGA, pour Investigator's Global Assessment) et un score d'au moins 12 points à l'indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index), et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement à action générale.

Chacune de ces études pivots évaluait l'efficacité à court terme (jusqu'à 16 semaines au total) de Tremfya par rapport à celle d'un placebo. En plus d'un placebo, les études VOYAGE 1 et VOYAGE 2 comprenaient également l'adalimumab comme agent de comparaison actif.

Dans l'étude VOYAGE 1, les sujets ayant satisfait à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:1:2 dans l'un des 3 groupes de traitement : Tremfya (guselkumab), un placebo or l'adalimumab. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir Tremfya 100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu'à la semaine 44. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir le placebo ont reçu le placebo aux semaines 0, 4 et 12, et sont passés à 100 mg de guselkumab aux semaines 16 et 20, puis toutes les 8 semaines par la suite jusqu'à la semaine 44. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir l'agent actif ont reçu 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, puis 40 mg à la semaine 1 et toutes les 2 semaines par la suite.

Dans l'étude VOYAGE 2, les sujets ayant satisfait à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:1:1 dans l'un des 3 groupes de traitement : Tremfya (guselkumab), un placebo or l'adalimumab. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir Tremfya ont reçu 100 mg de guselkumab aux semaines 0, 4, 12 et 20. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir le placebo ont reçu le placebo aux semaines 0, 4 et 12, et sont passés à 100 mg de guselkumab aux semaines 16 et 20. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir l'agent actif ont reçu 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, puis 40 mg à la semaine 1 et toutes les 2 semaines par la suite jusqu'à la semaine 23.

Dans les deux études pivots, les coparamètres principaux étaient les proportions de patients qui obtenaient une réduction d'au moins 90 % de leur score PASI (réponse PASI 90) entre le début de l'étude et la semaine 16 et la proportion de patients qui obtenaient un score IGA de peau saine (0) ou d'atteinte minimale (1). L'échelle IGA comporte 5 catégories (0 = peau saine, 1 = atteinte minimale, 2 = atteinte légère, 3 = atteinte modérée, 4 = atteinte grave) et permet au médecin d'évaluer globalement le psoriasis en fonction de l'épaisseur/induration des plaques, l'érythème et la desquamation.

Les autres paramètres étaient notamment les proportions de patients qui obtenaient un score IGA de peau saine (0), une réponse PASI 100, une réponse PASI 75 et une maladie localisée mesurée par le score IGA spécifique du cuir chevelu (ss-IGA pour specific-scalp-IGA). Les résultats déclarés par les patients ont été évalués à partir du journal des symptômes et signes du psoriasis (PSSD pour Psoriasis Symptoms and Signs Diary) et de l'indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI pour Dermatology Life Quality Index).

Sur l'ensemble des patients admis aux études VOYAGE 1 et VOYAGE 2, 32 % et 29 % n'avaient jamais été traités par des agents classiques ou biologiques à action générale, 54 % et 57 % avaient déjà reçu une photothérapie, tandis que 62 % et 64 % avaient déjà été traités par un agent classique à action générale, respectivement. Dans les deux études, 21 % des patients avaient déjà été traités par des agents biologiques à action générale, dont 11 % par au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) et environ 10 % par un inhibiteur de l'IL-12 ou de l'IL-23.

Parmi les patients qui ont reçu Tremfya à 100 mg durant la période de 16 semaines (évaluation de l'efficacité à court terme), les proportions de patients qui ont obtenu un score IGA de peau saine (0) ou d'atteinte minimale (1) étaient les suivantes :

 

  • 85 % par rapport (p/r) à 7 % chez les patients sous placebo (écart de 78 %; intervalle de confiance [IC] à 95 % [73 %, 83 %] et à 66 % chez les patients sous adalimumab (écart de 19 %; IC à 95 % [13 %, 25 %] dans l'étude VOYAGE 1;
  • 84 % p/r à 8 % chez les patients sous placebo (écart de 76 %; intervalle de confiance [IC] à 95 % [71 %, 80 %] et à 68 % chez les patients sous adalimumab (écart de 16 %; IC à 95 % [11 %, 22 %] dans l'étude VOYAGE 2.

Parallèlement, l'autre coparamètre principal, la réponse PASI 90, a été atteint par les proportions suivantes de patients traités par Tremfya (pendant la période de 16 semaines) :

  • 73 % p/r à 3 % chez les patients sous placebo (écart de 70 %; intervalle de confiance [IC] à 95 % [65 %, 76 %] et à 50 % chez les patients sous adalimumab (écart de 24 %; IC à 95 % [17 %, 31 %] dans l'étude VOYAGE 1;
  • 70 % p/r à 2 % chez les patients sous placebo (écart de 68 %; intervalle de confiance [IC] à 95 % [64 %, 72 %] et à 47 % chez les patients sous adalimumab (écart de 23 %; IC à 95 % [17 %, 30 %] dans l'étude VOYAGE 2.

D'après les résultats présentés ci-dessus, Tremfya s'est révélé supérieur au placebo pour ce qui est des coparamètres primaires du score IGA de peau saine ou d'atteinte minimale (0 ou 1) et de la réponse PASI 90 à la semaine 16. De plus, Tremfya s'est révélé supérieur sur le plan statistique à l'adalimumab pour ce qui est du score IGA de peau saine ou d'atteinte minimale (0 ou 1) et de la réponse PASI 90 à la semaine 16.

Dans chacune des études pivots, les patients traités par Tremfya ont aussi satisfait au principal paramètre d'évaluation secondaire relatif à la réponse PASI 75, comparativement aux patients traités par l'adalimumab à la semaine 16. Les proportions de patients répondant à leur traitement qui ont obtenu une réponse PASI 75 étaient les suivantes :

  • 91 % comparativement à 73 % chez les patients sous placebo (écart de 18 %; IC à 95 % [13 %, 23 %]) dans l'étude VOYAGE 1;
  • 86 % comparativement à 69 % chez les patients sous placebo (écart de 18 %; IC à 95 % [12 %, 24 %]) dans l'étude VOYAGE 2.

À la semaine 24, les résultats des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2 ont démontré que Tremfya était statistiquement supérieur à l'adalimumab pour ce qui est du score IGA de peau saine (0), du score IGA de peau saine ou d'atteinte minimale (0 ou 1) et de la réponse PASI 90. Dans l'étude VOYAGE 1, le score IGA de peau saine (0), le score IGA de peau saine ou d'atteinte minimale (0 ou 1) et la réponse PASI 90 des patients sous Tremfya se sont maintenus avec la poursuite du traitement sur 48 semaines et sont restés significativement plus élevés que ceux observés avec l'adalimumab (score IGA de peau saine [0] : 50 % p/r à 26 %; score IGA de peau saine ou d'atteinte minimale [0 ou 1] : 81 % p/r à 55 %; réponse PASI 90 : 76 % p/r à 48 %).

À la semaine 16 de l'étude VOYAGE 1, 37 % des patients sous Tremfya ont obtenu une réponse PASI 100 comparativement à 17 % des patients sous adalimumab et à 1 % des patients sous placebo. À la semaine 16 de l'étude VOYAGE 2, 34 % des patients sous Tremfya ont obtenu une réponse PASI 100 par comparaison à 21 % des patients sous adalimumab et 1 % des patients sous placebo.

Une amélioration significative a été notée chez les patients sous Tremfya, dans les cas de psoriasis touchant le cuir chevelu (mesurée par le score ss-IGA). En particulier dans le sous-groupe de patients sous Tremfya qui avaient un score ss-IGA ≥ 2 au départ, 83,4 % et 80,6 % avaient obtenu un score ss-IGA de 0 ou de 1 et une amélioration d'au moins 2 points par rapport aux valeurs initiales avec Tremfya dans VOYAGE 1 et VOYAGE 2, respectivement, comparativement à 14,5 % et 10,9 %, respectivement, des patients sous placebo à la semaine 16.

Études à l'appui

Une étude d'appui de phase III (NAVIGATE) a évalué l'efficacité d'un traitement par Tremfya de 24 semaines chez des patients (n = 268) qui avaient obtenu une réponse inadéquate (définie comme un score IGA ≥ 2) à la semaine 16 après un traitement initial par l'ustekinumab (dose administrée aux semaines 0 et 4). Ces patients ont fait l'objet d'une répartition aléatoire qui les a conduits soit à continuer de recevoir l'ustekinumab toutes les 12 semaines, soit à passer à Tremfya à 100 mg administré aux semaines 16 et 20 et toutes les 8 semaines par la suite.

Parmi les patients ayant eu une réponse inadéquate à l'ustekinumab et qui sont passés à Tremfya, une proportion plus importante de sujets avaient obtenu un score IGA de 0 ou de 1 et une amélioration de ≥ 2 points à la semaine 28 comparativement aux patients ayant continué le traitement par l'ustekinumab (31 % p/r à14 %, respectivement).

Analyse globale de l'efficacité

D'après les données sur l'efficacité provenant des deux études pivots, VOYAGE 1 et VOYAGE 2, en plus de l'étude d'appui NAVIGATE, les données sur l'efficacité soumises dans cette présentation appuient l'approbation de Tremfya pour le traitement du psoriasis en plaques modéré ou grave chez les adultes qui sont candidats au traitement à action générale ou à la photothérapie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tremfya approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Tremfya chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à grave a été principalement basé sur les données regroupées issues des études pivots de phase III, VOYAGE 1 et VOYAGE 2 (précédemment décrites à la section Efficacité clinique). Par ailleurs, les données sur l'innocuité provenant d'essais cliniques d'appui de phase II (PSO2001) et de phase III (NAVIGATE) ont également été incluses. Sur les 1 748 patients traités par Tremfya, 1 393 ont été exposés au médicament pendant au moins 6 mois (24 semaines), et 728, pendant au moins 1 an (soit jusqu'à la semaine 48). La plupart des patients (n = 1 583) ont été traités selon le schéma posologique suivant : 100 mg de Tremfya en injection sous-cutanée toutes les 8 semaines.

Pendant la période contrôlée par placebo de 16 semaines, les effets indésirables observés à un taux d'au moins 1 % chez les patients sous Tremfya et à des taux plus élevés que ceux signalés chez les patients sous placebo ont été les suivants : infections des voies respiratoires supérieures (14,3 %), céphalées (4,6 %), réactions au site d'injection (4,5 %), arthralgie (2,7 %), augmentations des enzymes hépatiques (2,6 %), diarrhée (1,6 %), gastroentérite (1,3 %), infections à teigne (1,1 %) et infections à herpès simplex (1,1 %).

La proportion de patients sous Tremfya ayant abandonné le traitement en raison d'effets indésirables était de 1,3 % comparativement à 0,9 % des patients sous placebo. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 1,9 % des patients sous Tremfya et 1,4 % des patients sous placebo au cours des 16 semaines.

Tremfya étant un agent immunomodulateur, il peut accroître le risque d'infection. Au cours des deux essais cliniques pivots, des infections ont été rapportées durant les 16 semaines de traitement chez 23 % des sujets du groupe traité par Tremfya et 21 % des sujets du groupe placebo. Le type d'infection le plus souvent rapporté était l'infection des voies respiratoires supérieures. Le taux d'infections graves dans le groupe Tremfya et le groupe placebo ont été durant cette période ≤ 0,2 %.

Les effets indésirables graves autres que les infections rapportés dans le programme d'études cliniques sur Tremfya ont compris les suivants : cancer, tentative de suicide, événements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) et problèmes durant la grossesse (p. ex. fausse couche, grossesse ectopique). D'après les données probantes disponibles, l'exposition à Tremfya pendant un an n'est pas associée à une hausse de l'incidence de ces effets indésirables graves ou à d'autres au sein de la population ciblée.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité avec Tremfya. Les anticorps anti-guselkumab n'ont généralement pas été associés à des réductions de la réponse clinique ni à l'apparition de réactions au site d'injection. En outre, aucun des patients sous Tremfya n'a signalé de réactions allergiques ou d'hypersensibilité graves.

L'innocuité et l'efficacité de Tremfya en association avec des immunosuppresseurs, y compris des agents biologiques, ou avec une photothérapie n'ont pas été évaluées.

La formation des enzymes du CYP450 peut être modifiée par l'augmentation des taux de certaines cytokines (p. ex. [IL] -β, IL-6, facteur de nécrose tumorale et interféron) en présence d'inflammation chronique. Bien qu'une étude in vitro utilisant des hépatocytes humains a révélé que l'IL-23 ne modifiait pas l'expression ou l'activité de multiples enzymes du CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4), la possibilité d'une interaction ne peut être exclue.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tremfya approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques appuient l'utilisation de Tremfya dans le traitement du psoriasis en plaques modéré ou grave.

Les macaques de Buffon et les cobayes ont été considérés comme des espèces appropriées sur le plan pharmacologique pour mener des études non cliniques sur le guselkumab. Aucun effet indésirable significatif, y compris sur le système nerveux central et les fonctions respiratoire, cardiovasculaire et immunitaire (p. ex. immunotoxicité), n'a été observé chez les macaques de Buffon ayant reçu du guselkumab par injection intraveineuse ou sous-cutanée. La dose sans effet nocif observé (DSENO) relativement à la toxicité générale du guselkumab chez les macaques de Buffon est de 50 mg/kg de poids corporel une fois par semaine; la dose maximale d'essai pour les deux voies d'administration.

Au cours d'une étude pharmacologique sur l'innocuité cardiovasculaire, aucun effet indésirable n'a été observé chez les macaques de Buffon après des doses uniques d'au plus 50 mg/kg administrées par voie intraveineuse.

Au cours d'une étude combinée de toxicité sur le développement prénatal et postnatal et sur le développement embryo-fœtal, aucune toxicité maternelle liée au guselkumab n'a été observée. Une hausse des taux d'incidence de pertes fœtales et néonatales attribuables à la négligence de la mère, à un traumatisme de même qu'à une mise bas prématurée ou tardive a été observée aux deux doses testées. On ne peut cependant pas exclure un effet lié au médicament. Aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement fonctionnel ou immunologique des petits qui ont survécu. La DSENO relative à la toxicité sur le développement chez les macaques de Buffon n'a donc pas pu être déterminée.

Aucun effet indésirable lié au guselkumab n'a été observé dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce après l'administration de guselkumab à des cobayes à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 100 mg/kg deux fois par semaine (DSENO) avant l'accouplement et pendant la période de gestation précoce jusqu'à l'implantation.

Dans une étude de toxicité sur le développement embryonnaire précoce et sur la fertilité des mâles menée chez les cobayes, l'incidence d'une perte totale de portée a augmenté (chez 5 des 22 femelles non traitées dans le groupe traité contre 0 sur 22 dans le groupe témoin) après l'administration aux mâles d'un total de 21 doses sous-cutanées bihebdomadaires de guselkumab de 100 mg/kg avant et au cours de la période d'accouplement. Dans une deuxième étude de toxicité sur le développement embryonnaire précoce et sur la fertilité des mâles, il n'y a eu aucune perte totale de portée observée chez des femelles non traitées s'étant accouplées avec des mâles traités (100 mg/kg deux fois par semaine). Aucun effet sur la fertilité des mâles ou sur le développement embryonnaire précoce n'a été observé à la dose de 25 mg/kg. La dose plus faible de 25 mg/kg est considérée comme la DSENO globale.

Les résultats des études non cliniques et les risques potentiels pour l'être humain ont été inclus dans la monographie de produit de Tremfya. À la lumière de l'utilisation prévue de Tremfya, cette présentation ne présente aucun problème non clinique d'ordre pharmacologique ou toxicologique s'opposant à l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tremfya approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Le guselkumab, l'ingrédient médicinal de Tremfya, est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G de la sous-classe 1λ (IgG1λ) humain conçu et mis au point pour se lier de façon sélective à la sous-unité p19 de l'interleukine 23 (IL-23) et inhiber l'interaction de cette dernière avec son récepteur à la surface des cellules. L'interleukine 23 (IL-23) est une cytokine naturellement présente dans l'organisme qui joue un rôle dans les réponses inflammatoire et immunitaire normales. Les taux cutanés d'IL-23 sont élevés chez les patients atteints de psoriasis en plaques. Le guselkumab inhibe la libération des cytokines et des chémokines proinflammatoires (p. ex. IL-17A, IL-17F et IL-22).

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le guselkumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des essais de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Substance médicamenteuse

Le procédé de fabrication de la substance pharmaceutique, le guselkumab, comporte les étapes de culture cellulaire et de récupération primaire (en amont) et de purification (en aval) pour un total de 11 opérations. Le contenu du bioréacteur de production est recueilli par centrifugation et filtration en profondeur. Le bouillon clarifié est purifié et traité avec une combinaison d'étapes de filtration, de chromatographie et d'inactivation virale, puis congelé. Il a été démontré que la qualité de la substance pharmaceutique reste comparable tout au long des étapes de développement.

Produit pharmaceutique

La substance pharmaceutique est congelée, préparée, filtrée et versée dans des seringues stérilisées à l'avance. Il a été démontré que la qualité du produit pharmaceutique reste comparable tout au long des étapes de développement.

Tremfya (100 mg/seringue) est fourni sous forme de solution stérile dans une seringue préremplie à usage unique. Chaque seringue préremplie contient une dose de 100 mg de guselkumab. En plus de l'ingrédient médicinal (guselkumab), chaque seringue préremplie contient les ingrédients non médicinaux suivants : L-histidine, monochlorhydrate monohydraté de L-histidine, saccharose, polysorbate 80 et eau pour l'injection.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique sont testés selon des normes de référence acceptables dans le but de vérifier qu'ils respectent les spécifications approuvées et que les procédures d'analyse ont été validées et sont conformes aux lignes directrices de l'ICH.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois à une température de 2 °C à 8 °C est jugée acceptable lorsque le produit est conservé à l'abri de la lumière et du gel.

L'emballage et les composants de conditionnement proposés sont jugés acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Il n'était pas nécessaire d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse (le guselkumab), étant donné que l'entreprise avait récemment fait l'objet d'une évaluation et avait obtenu une note satisfaisante.

On n'a pas non plus effectué d'évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du produit pharmaceutique, car une évaluation sur place avait récemment été effectuée relativement à un produit pharmaceutique dont le procédé de fabrication est semblable à celui de Tremfya.

Toutes les installations participant à la production de Tremfya sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du guselkumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.