Sommaire des motifs de décision portant sur Lonsurf
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Lonsurf est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Lonsurf
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Lonsurf
Mise à jour : 2023-08-14
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Lonsurg, un produit dont les ingrédients médicinaux sont trifluridine et tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN):
- DIN 02472104 - 15 mg de trifluridine/6,14 mg de tipiracil, comprimé, administration orale
- DIN 02472112 - 20 mg de trifluridine/8,19 mg de tipiracil, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| SPDN No 240186 | 2020-05-29 | Délivrance d’un AC 2020-12-22 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un autre fournisseur de la substance médicamenteuse trifluridine. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| SPDN No 235999 | 2020-02-12 | Délivrance d’un AC 2020-11-03 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP et une modification à la recommandation de dosage pour les patients qui souffre de l’insuffisance rénale sévère. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Contre-indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration et Surdosage. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
| SPDN No 227070 | 2019-04-23 | Délivrance d’un AC 2019-11-19 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : Lonsurf en monothérapie est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un cancer gastrique métastatique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ayant reçu au moins deux schémas chimiothérapeutiques antérieurs, comprenant la fluoropyrimidine, une platine et soit un taxane soit de l'irinotécan et, le cas échéant, un traitement ciblant HER2/neu. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DINs 02472104, 02472112) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-03-22 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 205852 | 2017-05-30 | Délivrance d'un AC 2018-01-25 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Lonsurf
SMD émis le : 2018-04-06
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Lonsurf.
Trifluridine et tipiracil (composé de chlorhydrate de tipiracil) en comprimés, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02472104 - 15 mg de trifluridine/6,14 mg de tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil) comprimés
- DIN 02472112 - 20 mg de trifluridine/8,19 mg de tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil) comprimés
Taiho Pharma Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 205852
Le 25 janvier 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Taiho Pharma Canada Inc un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Lonsurf.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Lonsurf est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique qui ont déjà reçu un traitement, ou ne sont pas candidats aux traitements disponibles, y compris les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, les agents biologiques ciblant le VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), et, en présence d'un gène RAS de type sauvage, les agents anti-récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Lonsurf, un agent antinéoplasique, a été autorisé dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique qui ont préalablement reçu les traitements existants incluant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, les agents biologiques anti-VEGF et, en présence d'un gène RAS de type sauvage, les agents anti-récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR).
L'efficacité clinique de Lonsurf est fondée sur les bienfaits observés lors d'une étude pivot réalisée chez des patients ayant préalablement reçu tous les traitements existants mentionnés ci-dessus.
Les données relatives à l'administration de Lonsurf chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été présentées à Santé Canada. Par conséquent, l'indication d'utilisation dans la population pédiatrique n'est pas autorisée par Santé Canada.
L'effet de Lonsurf sur la survie globale en présence d'un cancer colorectal métastatique a été similaire chez les patients de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans ou plus. Les données en matière d'efficacité et d'innocuité chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
Lonsurf est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, à l'un des ingrédients de la préparation ou à l'une des composantes de son contenant.
Lonsurf a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Lonsurf, dans les deux concentrations, 15 mg de trifluridin/6,14 mg de tipiracil (sous forme d'un composé de 7,065 mg de chlorhydrate de tipiracil) et 20 mg de trifluridine/8,19 mg de tipiracil (sous forme d'un composé de 9,420 mg de chlorhydrate de tipiracil), est offert en comprimés. En plus des ingrédients médicinaux, les deux comprimés contiennent de l'hypromellose, du lactose monohydraté, du stéarate de magnésium, du polyéthylène glycol, de l'encre pharmaceutique, de l'amidon prégélatinisé, de l'acide stéarique et du dioxyde de titane. Le comprimé de 20 mg de trifluridine/8,19 mg de tipiracil (sous forme de composé de chlorhydrate de tipiracil) contient aussi de l'oxyde ferrique comme ingrédient non médicinal. Les deux comprimés portent des inscriptions avec une encre comestible contenant les ingrédients suivants : cire de carnauba, bleu FD&C no 2 sur laque d'aluminium, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, vernis à la gomme laque, talc et dioxyde de titane.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Lonsurf approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Lonsurf a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Lonsurf a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique qui ont préalablement reçu les traitements existants incluant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, les agents biologiques anti-VEGF et, en présence d'un gène RAS de type sauvage, les agents anti-récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR).
Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus couramment diagnostiqué au Canada et la deuxième cause de mortalité due au cancer au Canada. Environ de 50 à 60 % des patients ayant reçu un diagnostic de cancer colorectal développent des métastases, et de 80 à 90 % de ces patients sont atteints d'une maladie du foie métastatique non résécable.
En général, le cancer colorectal métastatique non résécable demeure une maladie incurable. Les principaux objectifs de la thérapie sont la prolongation de la survie et le soulagement des symptômes.
Différentes classes de médicaments induisant une activité antitumorale à l'égard du cancer colorectal métastatique sont offertes au Canada : les fluoropyrimidines (y compris le 5-fluorouracile, qui est habituellement administré par voie intraveineuse avec la leucovorine, et l'agent oral capecitabine), l'irinotécan, l'oxaliplatine, cetuximab et panitumumab, deux anticorps monoclonaux dirigés contre l'EGFR, bevacizumab, un anticorps monoclonal ciblant le VEGF et raltitrexed, un inhibiteur de la thymidylate synthase. Régorafenib, un inhibiteur de plusieurs protéines kinase administré par voie orale est offert aux patients soumis aux traitements classiques chez lesquels la maladie a progressé. Les options thérapeutiques efficaces offertes aux patients atteints de cancer colorectal métastatique qui ont déjà été soumis aux traitements classiques sont limitées.
Lonsurf, une association d'un analogue nucléosidique antinéoplasique à base de thymidine, la trifluridine et de l'inhibiteur de la thymidine phosphorylase, le tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil), s'est révélé efficace chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique. L'autorisation de mise en marché de Lonsurf a été fondée sur les données sur l'efficacité et l'innocuité tirées de l'étude pivot TPU-TAS-102-301 (RECOURSE). L'étude RECOURSE était un essai international, de phase III à double insu avec répartition aléatoire (rapport 2:1) et contrôlé par placebo au cours duquel 800 patients souffrant d'un cancer colorectal métastatique ont reçu Lonsurf et les meilleurs soins palliatifs ou un placebo et les meilleurs soins palliatifs. Les patients de l'étude avaient reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, ainsi qu'un traitement un agent biologique anti-VEGF et, chez les patients avec tumeurs RAS de type sauvage, un agent anti-EGFR. Les principaux critères d'admissibilité des patients comprenaient un traitement antérieur par au moins deux chimiothérapies classiques contre le cancer colorectal métastatique et une maladie réfractaire à ces traitements ou l'intolérance à ceux-ci, un indice fonctionnel selon l'échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, l'absence de métastases cérébrales et l'absence d'ascite ayant nécessité un drainage dans les quatre dernières semaines. Un total de 533 patients ont reçu Lonsurf comme agent unique à une dose de 35 mg/m2 administrée deux fois par jour du 1er au 5e jour et du 8e au 12e jour de chaque cycle de 28 jours. La durée moyenne du traitement par Lonsurf était de 12,7 semaines. Le principal paramètre d'évaluation de l'efficacité était la survie globale.
L'étude pivot a démontré une augmentation statistiquement significative de la survie globale de Lonsurf et des meilleurs soins palliatifs par rapport au placebo plus les meilleurs soins palliatifs. La survie globale médiane était de 7,1 mois dans le groupe Lonsurf comparativement à 5,3 mois dans le groupe placebo (rapport de risque relatif [RR] = 0,68; intervalle de confiance[IC] à 95 % : 0,58, 0,81; p <0,0001).
L'ensemble de données sur l'innocuité comprenait un total de 761 patients qui ont été exposés à Lonsurf à une dose de 35 mg/m2 deux fois par jour, dont 533 patients de l'étude RECOURSE.
Le système hématologique et le tractus gastro-intestinal constituaient les principales cibles de toxicité relevées associées à l'utilisation de Lonsurf. Dans l'étude RECOURSE, les événements indésirables les plus fréquents ou les anomalies aux épreuves de laboratoire le plus souvent observées (tous les grades à une fréquence ≥ 10 %) chez les patients recevant Lonsurf à une fréquence supérieure à celle observée chez les patients recevant le placebo étaient l'anémie, la neutropénie, la fatigue/l'asthénie, les nausées, la thrombocytopénie, la diminution de l'appétit, la diarrhée, les vomissements, la pyrexie et les douleurs abdominales. Les toxicités hématologiques signalées par les évaluations cliniques en laboratoire étaient souvent graves et menaçaient le pronostic vital (grades 3 et 4) et comprenaient la neutropénie (37,9 %), la leucopénie (21,4 %), l'anémie (18,2 %), la thrombopénie (5,1 %) et la neutropénie fébrile (3,8 %). Un patient (0.2 %) est décédé des suites d'une infection neutropénique considérée comme liée au traitement par Lonsurf.
La monographie de produit de Lonsurf comporte un encadré Mises en garde et précautions sur les effets indésirables graves suivants : myélosuppression et toxicité gastro-intestinale. En outre, la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Lonsurf met en évidence les affections graves et potentiellement mortelles suivantes selon les évaluations en laboratoire dans le cadre de l'étude RECOURSE : myélosuppression, neutropénie, leucopénie, anémie et thrombopénie.
En raison du profil d'innocuité, Lonsurf n'est pas indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave. En outre, l'administration de Lonsurf n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min ou recours à la dialyse, respectivement), car Lonsurf n'a pas été étudié chez ces patients.
Selon les conclusions d'études sur les animaux et d'après son mode d'action, Lonsurf peut exercer des effets néfastes sur le fœtus et n'est pas recommandé chez les femmes enceintes ou allaitantes.
Taiho Pharma Canada, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Lonsurf. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Lonsurf a été accepté.
Dans l'ensemble, le profil avantages-risques de Lonsurf est considéré comme favorable pour la population de patients cibles. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Lonsurf comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Lonsurf?
La présentation de drogue de Lonsurf a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Le promoteur a présenté des données substantielles pour démontrer que Lonsurf fournira un traitement efficace aux patients atteints de cancer colorectal métastatique, y compris pour le sous-groupe de patients ayant reçu un traitement antérieur par régorafenib. Le cancer colorectal métastatique est une condition potentiellement mortelle, et chez les patients qui ont antérieurement reçu régorafenib, aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Lonsurf
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2016-11-08 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2017-02-28 |
| Approuvée par la directrice, Bureau des sciences médicales : | 2017-04-06 |
| Dépôt de la présentation : | 2017-05-30 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2017-06-27 |
| Réponse déposée : | 2017-07-11 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-07-31 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2017-12-08 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2018-01-18 |
| Évaluation clinique terminée : | 2018-01-19 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-12-20 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-01-17 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2018-01-25 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Lonsurf est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Lonsurf est une association d'un analogue nucléosidique antinéoplasique à base de thymidine, la trifluridine et de l'inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), le tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil) à un rapport molaire de 1:05. Une fois absorbée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase et métabolisée de nouveau dans les cellules en un substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN); ce substrat est ensuite incorporé directement dans l'ADN, modifiant ainsi la fonction de l'ADN afin de prévenir la prolifération cellulaire. Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la thymidine phosphorylase et est facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale, d'où l'association avec le tipiracil. Tipiracil prévient la dégradation de la trifluridine, augmentant ainsi l'exposition systémique à la trifluridine lorsque la trifluridine et le tipiracil sont administrés ensemble.
Dans les études non cliniques, l'association trifluridine/tipiracil a montré une activité antitumorale contre les lignées cellulaires du cancer colorectal tant sensibles que résistantes au 5-fluorouracile. Une forte corrélation a été observée entre l'activité cytotoxique de l'association trifluridine/tipiracil contre plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines et la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, laissant supposer qu'il s'agit du mode d'action principal.
Les données pharmacologiques cliniques comprennent des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données appuient l'utilisation de Lonsurf pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lonsurf approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Lonsurf a été évaluée dans le cadre de l'étude internationale de phase III, à double insu, à deux groupes, à groupes parallèles, et à répartition aléatoire TPU-TAS-102-301 (RECOURSE) chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les patients inclus avaient déjà reçu au moins deux traitements des thérapies classiques (y compris les fluoropyrimidines, l'oxaliplatine, l'irinotécan, le bevacizumab, et le cetuximab ou le panitumumab pour les patients avec tumeurs RAS de type sauvage), et ont été réfractaires ou intolérants à ces thérapies. L'ensemble des thérapies mentionnées ci-dessus constituent des traitements classiques pour traiter le cancer colorectal métastatique au Canada. Les patients présentant un indice fonctionnel de 2 ou plus selon l'échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), les patients avec métastases cérébrales, et les patients souffrant d'ascite ayant nécessité un drainage dans les quatre dernières semaines ont été exclus de l'étude. Au total, 800 patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport 2:1 pour recevoir Lonsurf (N = 534) et les meilleurs soins palliatifs, ou le placebo correspondant (N = 266) et les meilleurs soins palliatifs. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du statut du gène KRAS (de type sauvage ou muté), du temps écoulé depuis le diagnostic de la première métastase (< 18 mois ou ≥ 18 mois) et de la région (Japon ou États-Unis, Europe et Australie).
Le paramètre principal d'efficacité était la survie globale (SG). Les paramètres secondaires comprenaient la survie sans progression et le taux de réponse global, ainsi que le taux de maîtrise de la maladie.
Un bienfait statistiquement significatif sur le plan de la survie globale a été observé avec Lonsurf et les meilleurs soins palliatifs comparativement au placebo et les meilleurs soins palliatifs (rapport de cotes : 0,68; IC à 95 % : 0,58, 0,81; valeur p < 0,0001). La SG médiane était de 7,1 mois dans le groupe Lonsurf, comparativement à 5,3 mois dans le groupe placebo, soit une différence de 1,8 mois. Une amélioration de la survie sans progression avec Lonsurf et les meilleurs soins palliatifs par rapport au placebo plus les meilleurs soins palliatifs a également été observée (rapport de cotes : 0,48; IC à 95 % : 0,41, 0,57; valeur p <0,0001).
Une analyse de la survie globale actualisée, réalisée sur 89 % des événements (n = 712), a confirmé l'effet bénéfique cliniquement et statistiquement significatif sur la survie de Lonsurf et des meilleurs soins palliatifs par rapport au placebo associé aux meilleurs soins palliatifs (rapport de cotes : 0,69; IC à 95 % : 0,59, 0,81; p < 0,0001). De plus, la survie globale médiane était de 7,2 mois contre 5,2 mois et les taux de survie à un an, de 27,1 % contre 16,6 %, dans les groupes Lonsurf et les meilleurs soins palliatifs et placebo et les meilleurs soins palliatifs, respectivement. L'effet bénéfique de Lonsurf sur la survie globale a été observé invariablement dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis.
De tous les patients répartis aléatoirement, 61 % (n = 485) avaient reçu une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine dans le cadre du dernier schéma thérapeutique précédant la répartition aléatoire. Parmi ces patients, 455 (94 %) ne répondaient pas à la fluoropyrimidine à ce moment-là et l'effet bénéfique de Lonsurf sur la survie globale a été maintenu.
De tous les patients répartis aléatoirement, 18 % (n = 144) avaient reçu un traitement par le régorafénib avant la répartition aléatoire. Parmi ces patients, l'effet bénéfique de Lonsurf sur la survie globale a été maintenu. L'effet bénéfique a été également maintenu chez les patients n'ayant pas reçu le régorafénib.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Lonsurf a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Lonsurf est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique qui ont déjà reçu un traitement, ou ne sont pas considérés comme des candidats aux traitements disponibles, y compris les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, les agents biologiques anti-VEGF, et les agents anti-EGFR.
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a révisé l'indication proposée pour qu'elle reflète plus précisément la population de patients cibles. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Lonsurf (comprimés de trifluridine et de tipiracil [sous forme de chlorhydrate de tipiracil]) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique qui ont préalablement reçu les traitements existants incluant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, les agents biologiques anti-VEGF et, en présence d'un gène RAS de type sauvage, les agents anti-EGFR, ou des patients qui ne sont pas de bons candidats pour ces traitements. L'efficacité clinique de Lonsurf est fondée sur les bienfaits observés lors d'une étude pivot réalisée chez des patients ayant préalablement reçu tous les traitements existants mentionnés ci-dessus.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lonsurf approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique des Lonsurf chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique qui ont été précédemment traités par des thérapies classiques a été évaluée dans l'étude pivot TPU-TAS-102-301 (RECOURSE) (décrite dans la section Efficacité clinique).
L'ensemble de données sur l'innocuité comprenait un total de 761 patients qui ont été exposés à Lonsurf à une dose de 35mg/m2 deux fois par jour, dont 533 patients de l'étude RECOURSE.
Les toxicités les plus fréquemment signalées avec le traitement par Lonsurf étaient surtout des troubles gastro-intestinaux et hématologiques, et liés à la fatigue/l'asthénie et une perte d'appétit. Dans l'étude RECOURSE, les événements indésirables les plus fréquents ou les anomalies aux épreuves de laboratoire le plus souvent observées (tous les grades à une fréquence ≥ 10 %) chez les patients recevant Lonsurf à une fréquence supérieure à celle observée chez les patients recevant le placebo étaient l'anémie, la neutropénie, la fatigue/l'asthénie, les nausées, la thrombocytopénie, la diminution de l'appétit, la diarrhée, les vomissements, la pyrexie et les douleurs abdominales. Les toxicités hématologiques signalées par les évaluations cliniques en laboratoire étaient souvent graves et menaçaient le pronostic vital (grades 3 et 4) et comprenaient la neutropénie (37,9 %), la leucopénie (21,4 %), l'anémie (18,2 %), la thrombopénie (5,1 %) et la neutropénie fébrile (3,8 %). Un patient est décédé des suites d'une infection neutropénique considérée comme liée au traitement par Lonsurf. Les toxicités ont été prises en charge par des réductions de la dose et des arrêts du traitement. Il n'y a pas eu d'augmentation des hospitalisations associée au traitement Lonsurf comparativement au placebo. Des modifications apportées à la dose ont permis aux patients de continuer le traitement par Lonsurf plus longtemps qu'avec le placebo.
La monographie de produit de Lonsurf comporte un encadré Mises en garde et précautions sur les effets indésirables graves suivants : myélosuppression et toxicité gastro-intestinale. En outre, la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Lonsurf met en évidence les affections graves et potentiellement mortelles suivantes selon les évaluations en laboratoire dans le cadre de l'étude RECOURSE : myélosuppression, neutropénie, leucopénie, anémie et thrombopénie.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lonsurf approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données non cliniques comprenaient l'évaluation toxicologique de trifluridine/chlorhydrate de tipiracil (les ingrédients médicinaux de Lonsurf) effectuée chez le rat, le chien et le singe. Les systèmes lymphatique et hématopoïétique et le tractus gastro-intestinal ont été reconnus comme des organes cibles.
Trifluridine était génotoxique dans les essais in vitro et in vivo de la génotoxicité. Par conséquent, Lonsurf doit être considéré comme potentiellement carcinogène.
Le transfert placentaire de trifluridine/chlorhydrate de tipiracil au fœtus a été démontré chez les rats au jour 18 de la grossesse après une seule administration orale de trifluridine/chlorhydrate de tipiracil au moyen de trifluridine ou de chlorhydrate de tipiracil radiomarqués. Il a été mis en évidence que chez des rates gravides, l'association trifluridine/chlorhydrate de tipiracil pouvait être à l'origine d'une létalité embryofœtale et d'une toxicité embryofœtale lorsqu'elle était administrée à des doses inférieures à celles correspondant à une exposition clinique. L'excrétion de trifluridine/chlorhydrate de tipiracil ou de leurs métabolites dans le lait a également été signalée dans les études animales.
Dans les études sur les maladies cardiovasculaires chez des singes conscients, aucun effet lié au traitement n'a été observé sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, l'intervalle PR, la durée du complexe QRS, l'intervalle QT et l'intervalle QT corrigé jusqu'à 24 heures après administration orale de trifluridine/chlorhydrate de tiparicil (trifluridine, à des doses de jusqu'à 19 fois la dose humaine maximale prévue et chlorhydrate de tipiracil à des doses de jusqu'à 343 fois la dose humaine maximale prévue).
L'évaluation des essais in vitro de trifluridine/chlorhydrate de tiparicil dans le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (gène hERG) a révélé que la trifluridine n'a eu aucun effet sur les concentrations courantes du gène hERG étudiées, qui étaient beaucoup plus élevées que les concentrations cliniques maximales atteintes pour la trifluridine et le chlorhydrate de tiparicil à la dose recommandée.
D'après les résultats d'une étude in vitro réalisée sur des cellules tumorales coliques humaines, la zidovudine a atténué les effets inhibiteurs de la trifluridine sur la croissance cellulaire, essentiellement à une concentration s'approchant de la concentration clinique. Ainsi, une atténuation de l'activité antitumorale de Lonsurf est possible si ce dernier est utilisé en concomitance avec la zidovudine en pratique clinique.
La monographie de produit de Lonsurf présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Lonsurf, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Lonsurf afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lonsurf approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Lonsurf montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
De l'information satisfaisante a été fournie pour établir que les excipients ne présentent pas de risque de contamination par l'encéphalopathie spongiforme bovine/les agents transmissibles d'encéphalopathie spongiforme.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| LONSURF | 02472104 | TAIHO PHARMA CANADA, INC. | Tipiracil (Chlorhydrate de tipiracil) 6.14 MG Trifluridine 15 MG |
| LONSURF | 02472112 | TAIHO PHARMA CANADA, INC. | Tipiracil (Chlorhydrate de tipiracil) 8.19 MG Trifluridine 20 MG |