Sommaire des motifs de décision portant sur Kymriah

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).

Type de produit:

Médicament

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Contact: Bureau des affaires réglementaires, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Kymriah est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Kymriah

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Kymriah

Mise à jour : 2023-11-24

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Kymriah, un produit dont l'ingrédient médicinal est tisagenlecleucel. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02480514 - tisagenlecleucel en suspension, 2 x 10⁶ à 6 x 10⁸ de lymphocytes T viables positifs pour le récepteur d'antigène chimère (CAR), administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation	Date de présentation	Décision et date	Sommaire des activités
PM No 272275	2023-02-08	Délivrance d’une LNO 2023-06-01	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements au site d’essai des matières premières et aux spécifications, et pour les changements aux spécifications de libération ou de durée de conservation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 273708	2023-03-27	Délivrance d’une LNO 2023-04-21	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement de la durée de conservation du vecteur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 263500	2022-04-19	Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2022-12-19	Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : Kymriah est un traitement immunocellulaire par lymphocytes T autologues génétiquement modifiés dirigé contre l'antigène CD19 indiqué pour le traitement des adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) récidivant ou réfractaire de grade 1, 2 ou 3a après au moins deux traitements systémiques. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
PM No 264889	2022-09-08	Délivrance d’une LNO 2022-09-08	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements aux spécifications relatives à la libération du produit médicamenteux ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 262508	2022-03-17	Délivrance d’une LNO 2022-06-20	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement de la durée de conservation du vecteur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 261730	2022-02-24	Délivrance d’un AC 2022-06-06	Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l’ajout d’un site de fabrication de vecteurs. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
PM No 254129	2021-06-23	Délivrance d’une LNO 2021-10-06	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements apportés au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse substance et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 253778	2021-06-15	Délivrance d’une LNO 2021-10-01	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements apportés au procédé de fabrication, aux spécifications de libération et de durée de conservation, et au contrôle de référence pour le vecteur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 235485	2020-01-24	Délivrance d’un AC 2020-12-24	Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec des données cliniques supplémentaires fondées sur le suivi à long terme des essais cliniques pivotaux (B2202 et C2202) et de soutien (B2205J) de Kymriah dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LAL à cellules B) pédiatriques et jeunes adultes et pour la LDGCB adulte. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration, Description, Mode d’action et pharmacologie clinique, Instructions particulières de manipulation et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.
PM No 243706	2020-09-04	Délivrance d’une LNO 2020-11-23	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour mettre à jour les calculs d’endotoxine pour les patients pédiatriques de moins de 10 kg et pour mettre à jour la plage de doses limites inférieures pour les patients pesant au moins 6 kg. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 241117	2020-06-26	Délivrance d’une LNO 2020-10-07	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un nouveau site de fabrication et d’essai pour les matières/réactifs auxiliaires d’origine biologique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 233774	2019-11-22	Délivrance d’une LNO 2020-04-14	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l’ajout d’un autre fournisseur d’excipient dérivé du plasma humain. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 230268	2019-07-31	Délivrance d’un AC 2020-03-13	Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour les changements apportés au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02480514)	Sans objet	Date de la première vente : 2019-05-24	Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Mise à jour	Sans objet	Publiée 2019-05-15	Mise à jour publiée (Santé Canada avise les Canadiens contre les risques possibles pour la santé associés aux thérapies cellulaires non autorisées, dont les thérapies à base de cellules souches), présentant des renseignements importants en matière d’innocuité à l’intention des professionnels de la santé et le grand public.
PM No 222898	2018-12-10	Délivrance d’une LNO 2019-03-20	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour réviser une spécification pour le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 213698	2018-02-14	Délivrance d’un AC 2018-09-05	Présentation déposée pour ajouter une nouvelle indication. L’indication autorisé était Kymriah (tisagenlecleucel) est une thérapie immunocellulaire de lymphocyte T autologue génétiquement modifié dirigé par le CD19, pour le traitement des adultes atteints d’un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après au moins 2 cycles de traitement systémique incluant les adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) sans autre précision, d’un lymphome à cellules B de haut grade et d’un LDGCB résultant d’un lymphome folliculaire. Sommaire de décision réglementaire publié.
PDN Nº 213547	2018-02-09	Délivrance d’un AC 2018-09-05	Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Kymriah

SMD émis le : 2019-02-08

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Kymriah.

Tisagenlecleucel
Suspension, 2 x 10⁶ à 6 x 10⁸ de lymphocytes T viables positifs pour le récepteur d'antigène chimère (CAR), par voie intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

02480514

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 213547

Le 5 septembre 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique, Kymriah.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Kymriah est considéré comme étant favorable pour le traitement de patients d'âge pédiatrique et de jeunes adultes âgés de 3 à 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) des cellules bêta (cellules B) qui sont en stade réfractaire, qui ont éprouvé une rechute après une greffe allogénique de cellules souches, qui sont autrement inadmissibles à recevoir une greffe de cellules souches (GCS) ou qui ont éprouvé une deuxième rechute ou plus.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Kymriah est classé comme un agent antinéoplasique et immunomodulateur.

Kymriah a été autorisé pour le traitement de patients d'âge pédiatrique et de jeunes adultes âgés de 3 à 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) des cellules bêta (cellules B) qui sont en stade réfractaire, qui ont éprouvé une rechute après une greffe allogénique de cellules souches, qui sont autrement inadmissibles à recevoir une greffe de cellules souches (GCS) ou qui ont éprouvé une deuxième rechute ou plus.

Aucune étude officielle n'a été menée chez des patients pédiatriques âgés de moins de trois ans atteints de LLA des cellules B en rechute ou en stade réfractaire.

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients atteints de LLA des cellules B âgés de 65 ans ou plus.

Kymriah est contre-indiqué pour les patients atteints d'hypersensibilité connue à tisagenlecleucel ou à toute composante de la formulation du produit, y compris le diméthylsulfoxyde ou le dextran 40.

Kymriah a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Kymriah (2.0 x 10⁶ à 6,0 x 10⁸ de lymphocytes T viables positifs pour le récepteur d'antigène chimère [CAR]) est présenté sous forme d'une suspension cellulaire. En plus de l'ingrédient médicinal, la suspension contient du dextran, du dextrose, du dimethylsulfoxide, du sérum-albumine humain, du Plasma-Lyte A (mélange d'électrolytes pour injection, type 1, pH 7,4) et du chlorure de sodium.

La dose recommandée est la suivante :

Pour les patients pesant 50 kg et moins : de 0,2 à 5,0 x 10⁶ de lymphocytes T viables positifs pour le récepteur d'antigène chimère (CAR)/kg de poids corporel.
Pour les patients pesant plus de 50 kg : de 0,1 à 2,5 x 10⁸ de lymphocytes T viables positifs pour le CAR (dose non fondée sur le poids).

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Kymriah approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Kymriah a-t-il été autorisé?

Santé Canada juge que le profil risques-avantages de Kymriah est favorable pour le traitement de patients d'âge pédiatrique et de jeunes adultes âgés de 3 à 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) des cellules bêta (cellules B) qui sont en stade réfractaire, qui ont éprouvé une rechute après une greffe allogénique de cellules souches, qui sont autrement inadmissibles à recevoir une greffe de cellules souches (GCS) ou qui ont éprouvé une deuxième rechute ou plus.

La LLA des cellules B est une affection maligne hématologique caractérisée par la prolifération non contrôlée de lymphoblastes malins dans la moelle osseuse. Ce type de leucémie est une maladie relativement rare, représentant 75 à 80 % des cas de leucémie aiguë chez les enfants; environ 60 % des cas surviennent chez des patients âgés de moins de 20 ans, tandis que 23 % des cas sont diagnostiqués à l'âge de 45 ans ou plus.

À l'aide des régimes de traitement à agents multiples actuels, le taux de guérison parmi les enfants atteints de LLA est supérieur à 80 %. La majorité des patients (plus de 85 %) atteints de LLA en rechute atteindront une seconde rémission, mais la majorité de ces patients éprouvent une autre rechute pour ultimement décéder de la maladie. Les greffes allogéniques de cellules souches sont la seule option parmi celles disponibles pour les patients atteints de LLA des cellules B en stade réfractaire ou en rechute (r/r) qui est potentiellement curative. Toutefois, les résultats ne sont pas optimaux et les patients doivent identifier un donneur correspondant et doivent réaliser une rémission complète afin d'être admissibles pour une greffe allogénique de cellules souches. Par conséquent, le traitement des patients atteints de LLA des cellules B r/r qui ont échoué deux régimes de traitement précédents est difficile. Le traitement à l'aide d'agents autorisés, comme clofarabine et blinatumomab, cause de faibles taux de réponse et une durée relativement courte des réponses.

Le transfert adoptif de lymphocytes T est une nouvelle stratégie de traitement dans laquelle des récepteurs des lymphocytes T (RLT) sont modifiés pour se lier à des antigènes particuliers présents sur des cellules tumorales. Ces RLT modifiés, connus sous le nom de récepteurs d'antigènes chimères (CAR), permettent au système immunitaire de cibler particulièrement et de détruire des cellules tumorales de façon indépendante au complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).

Un antigène cible très prometteur pour les malignités touchant les cellules B est la CD19, une protéine de la surface cellulaire dont l'expression est limitée aux cellules B et à leurs précurseurs. Kymriah est composé de lymphocytes T autologues qui sont modifiés génétiquement ex vivo par l'intermédiaire de la transduction par vecteur de lentivirus pour exprimer un domaine de reconnaissance d'antigène CD19 murin qui est fixé à l'aide d'une zone transmembranaire CD8 à deux domaines de signal de co-stimulation intracellulaires, 4-1BB et CD3 Zeta. Ces lymphocytes T subissent l'activation et l'expansion de façon indépendante au CMH. Tisagenlecleucel peut offrir une solution de rechange thérapeutique pour les patients atteints de tumeurs malignes des cellules B r/r qui sont soit inadmissibles pour une GCS ou qui ont fait une rechute après une GCS.

Kymriah s'est révélé efficace chez les patients atteints de LLA des cellules B r/r. L'autorisation de commercialisation a été appuyée sur une étude pivot de Phase II, multicentrique, à étiquetage en clair et à volet unique (étude B2202) de 75 patients infusés qui étaient âgés de 3 à 25 ans ainsi que sur deux autres études à l'appui de celle-ci.

Les résultats de l'étude pivot et des études à l'appui ont démontré une amélioration de l'efficacité du traitement à dose unique de Kymriah chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LLA r/r comparativement aux agents chimiothérapeutiques autorisés. Dans le cadre de l'étude pivot, le taux de réponse global était de 81,3 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 70,7, 89,4), la durée médiane de rémission possédait une probabilité estimée sans événement à 6 mois de 79,5 % (IC à 95 % : 65,1, 88,5) et la médiane de la survie globale était de 19,5 mois à un suivi médian de 10,5 mois et à un suivi maximal de 21 mois. Ce taux de rémission global et la proportion de rémissions durables sont considérés comme étant des éléments de preuve considérablement améliorés comparativement aux solutions de traitement normales actuellement offertes à cette population de patients.

Les risques du traitement à dose unique de Kymriah comprennent des cas fréquents et souvent graves de syndrome de relargage de cytokines (SRC), la neutropénie fébrile, des infections et l'hypogammaglobulinémie. Dans le cadre de l'étude pivot, des cas de SRC sont survenus chez 77,3 % des patients et 60,3 % de ces patients ont éprouvé des cas de SRC graves nécessitant une admission à l'unité des soins intensifs. Des événements neurologiques indésirables, comme l'encéphalopathie non infectieuse et le délire, peuvent se développer au cours d'épisode de SRC. La neutropénie fébrile a été signalée chez 34,7 % des patients, dont 73,1 % de ces événements étaient considérés comme étant associés au médicament à l'étude. Des infections sont survenues chez 42,7 % des patients pendant les 8 premières semaines après la perfusion de Kymriah, dont 40,6 % étaient soupçonnées d'être associées à l'injection. La majorité des décès ont été attribués à la leucémie sous-jacente, tandis qu'une petite proportion des décès étaient attribuables à une variété d'infections, d'hémorragies et d'encéphalopathies. Aucun décès n'était attribuable au SRC. Ces résultats démontrent que ce traitement est associé à des risques graves, mais gérables. Ce produit devrait être administré que dans des milieux cliniques spécialisés qui offrent une intense surveillance, des soins de soutien appropriés et du personnel des soins de santé très bien formé et possédant beaucoup d'expérience. Si le consentement est donné, les patients seront inscrits dans un registre et un suivi à long terme sera maintenu pendant au moins 15 ans.

Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée pour Kymriah pour aborder les préoccupations en matière d'innocuité identifiées. Les mises en garde pour le SRC et les toxicités neurologiques ont été inscrites dans un encadré « Mises en garde et précautions graves » dans la monographie de produit de Kymriah.

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Kymriah. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché pour Kymriah, Santé Canada a demandé que le promoteur accepte de prendre plusieurs engagements après la commercialisation Veuillez consulter la Question 4 : Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Kymriah qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Kymriah a été accepté.

Dans l'ensemble, Kymriah possède un profil d'innocuité acceptable selon les données non cliniques et cliniques. Les enjeux d'innocuité peuvent être gérés au moyen de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. Les avantages thérapeutiques du traitement au Kymriah observés dans le cadre de l'étude pivot sont positifs et sont considérés comme l'emportant sur les risques potentiels.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Kymriah?

La présentation de drogue de Kymriah a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire.

Kymriah a démontré une amélioration statistiquement significative et pertinente sur le plan clinique de l'efficacité ou une diminution des risques de façon à ce que le profil risques-avantages global soit amélioré comparativement aux traitements existants sur le marché canadien pour une maladie mortelle ou débilitante.

Étapes importantes de la présentation: Kymriah

Étape importante de la présentation	Date
Réunion préalable à la présentation :	2017-10-26
Demande de traitement prioritaire
Déposée :	2017-12-01
Approuvée par le directeur, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques :	2018-01-02
Dépôt de la présentation :	2018-02-09
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :	2018-03-09
Examen
Évaluation sur place :	2018-06-11 - 2018-06-15
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :	2018-07-03
Évaluation clinique terminée :	2018-08-22
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :	2018-08-29
Évaluation de la qualité terminée :	2018-08-30
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques :	2018-09-05

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Kymriah est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

Nous avons souligné au promoteur les engagements suivants qui ont été acceptés au moment de l'examen de la présentation :

Fournir des Rapports périodiques de pharmacovigilance ou rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPPV ou RPEAR) selon les exigences normales en matière de rapports, commençant par un premier rapport planifié à la suite d'une date de clôture des données du 12 février 2019. Les rapports seront soumis tous les six mois pendant les deux premières années, une fois par an pour les deux années suivantes, puis une fois tous les trois ans après ce point à moins que les exigences de réglementation en matière de rapports soient modifiées.
Établir et surveiller un programme de distribution contrôlée et un programme de formation au Canada, harmonisé avec le plan de gestion des risques (PGR) de Kymriah.
Établir et tenir à jour un registre de patients recevant une thérapie cellulaire aux États-Unis et au Canada dans le contexte de la surveillance post-commercialisation. Ce registre sera tenu par le Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) et y inscrira les patients qui ont reçu Kymriah ou tout autre produit de CAR pour lymphocytes T. Le promoteur recevra des données du CIBMTR et les données seront analysées selon l'étude CCTL019B2401, une étude non interventionnelle avec utilisation secondaire des données.
Le promoteur respectera les exigences de déclaration des effets indésirables après la mise en marché pour les produits de santé commercialisés conformément aux procédures internes ainsi qu'aux exigences du Titre 1 et du Titre 8 du Règlement sur les aliments et drogues de Santé Canada.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deKymriah?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1^er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra des résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Kymriah est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?

7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Kymriah (tisagenlecleucel) est un traitement du cancer autologue et immunocellulaire qui consiste à reprogrammer les lymphocytes T du patient à l'aide d'un transgène codant un récepteur d'antigène chimérique (CAR) pour identifier et éliminer des cellules malignes et normales exprimant la CD19. Le CAR est composé d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît la CD19 (une protéine commune des cellules B) et est fusionné à des domaines de signal intracellulaires de 4-1BB (CD137) et CD3 Zeta. La composante CD3 Zeta est critique pour l'initiation de l'activation des lymphocytes T et de l'activité antitumorale, tandis que le 4-1BB améliore la multiplication et la persistance de Kymriah. Après la liaison aux cellules exprimant la CD19, le CAR transmet un signal pour favoriser la multiplication, l'activation et l'élimination des cellules ciblées des lymphocytes T ainsi que la persistance du Kymriah.

La cinétique cellulaire du tisagenlecleucel chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) des cellules bêta (cellules B) a été caractérisée. Après la perfusion, le tisagenlecleucel présentait une multiplication rapide initiale, suivi d'une baisse plus lente biexponentielle.

Une étude de dosage consacrée n'a pas été menée. La dose proposée de Kymriah pour la LLA des cellules B est fondée sur la réponse clinique et les données sur l'innocuité provenant de l'étude pivot et des études à l'appui ainsi que sur les résultats des analyses de corrélation pour la dose, l'exposition et la réponse clinique. Aucun lien apparent n'a été observé entre la dose et les paramètres de cinétique cellulaire. On a observé les réactions dans l'ensemble de la fourchette de doses et il n'y a eu aucune répercussion importante cliniquement de la dose sur l'innocuité.

L'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été mesurée par la détermination des anticorps CAR19 anti-murine (anti-mCAR19) dans le sérum sanguin avant et après l'administration. La majorité des patients (84,6 %) étaient positifs pour la présence de anti-mCAR19 avant la première dose. Des anticorps anti-mCAR19 induits par le traitement ont été détectés chez 34,6 % des patients. Les anticorps anti-mCAR19 préexistants et induits par le traitement n'ont eu aucun effet important sur la cinétique cellulaire ou la réponse clinique. L'immunogénicité cellulaire a été évaluée par la quantification de la production intracellulaire d'interféron gamma en réponse à la stimulation des peptides mCAR19. Aucune corrélation n'a été observée entre les réponses d'immunogénicité cellulaire et la multiplication et la persistance de tisagenlecleucel et la réponse après trois mois.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Kymriah pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Kymriah approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique du traitement au Kymriah chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) des cellules bêta (cellules B) en stade réfractaire ou en rechute (r/r) a été évaluée dans un essai pivot de Phase II, multicentrique, à étiquetage en clair et à volet unique (étude B2202) avec 75 patients perfusés âgés de 3 à 23 ans. Des produits de leucophérèse ont été recueillis et cryoconservés pour tous les patients avant ou au moment de l'admission dans l'étude.

Quatre-vingt-douze (92) patients ont été inscrits : 75 ont reçu une perfusion; 17 patients ont abandonné avant la perfusion de Kymriah (3 patients en raison d'effets indésirables, 7 patients en raison de décès, 7 patients en raison d'échec de satisfaction d'au moins l'un des critères de qualité de fabrication non liés à l'innocuité).

Huit pour cent (8 %) des patients ayant reçu la perfusion étaient atteints de la maladie primaire en stade réfractaire. Soixante et un pour cent (61 %) des patients avaient reçu une greffe de cellules souches (GCS) préalable. Un total de 72 sur 75 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah a également reçu une chimiothérapie appauvrissant les lymphocytes après l'inscription et avant la perfusion de Kymriah.

Le paramètre primaire était le taux de rémission global (TRG), défini comme étant la somme des patients ayant atteint une réponse complète (RC) et des patients ayant atteint une réponse complète à numération sanguine après récupération incomplète (NSRi), confirmée à 28 jours suivant la date de la première rémission documentée. Toutes les réponses dans toutes les analyses ont été déterminées par un comité d'examen indépendant (CEI).

Une analyse intérimaire planifiée a eu lieu après que 50 patients aient reçu une perfusion. Le TRG était de 82,0 % (98,9 %, intervalle de confiance [IC] : 64,5, 93,3), a traversé la limite inférieure précisée préalablement pour le TRG de 20 % et a atteint la signification statistique à un niveau nominal de p<0,000 1.

Le temps médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture des données était de 13,11 mois (intervalle : 2,1 à 23,5). Le TRG était de 81,3 % (IC à 95 % : 70,7, 89,4), atteignant encore une fois les critères de succès précisés préalablement et la signification statistique à une valeur p de 0,000 1. Les analyses des sous-groupes planifiées préalablement ont toutes appuyé ce résultat global. Tous les patients ayant atteint une réponse complète (RC) étaient négatifs pour la présence de la maladie résiduelle minimale (MRM), satisfaisant également l'objectif secondaire principal. Le principal paramètre de délai jusqu'à l'événement était la durée de la rémission (DR); ce paramètre a également été évalué par le CEI.

Au moment de la date de clôture des données, les patients avaient été suivis pendant une période médiane de 7,5 mois et maximale de 19,3 mois. Dix-sept (17) événements s'étaient produits et 30 patients dont la rémission était en cours ont été censurés à la date de clôture. Sept (7) patients ont été censurés puisqu'ils ont reçu une GCS au cours de leur rémission et 6 patients ont reçu de nouveaux traitements anticancéreux (y compris d'autres traitements de récepteurs d'antigènes chimères de lymphocytes T de la protéine CD19) pendant leur rémission.

La DR médiane et la limite supérieure de l'IC à 95 % n'ont pas été atteintes tandis que la limite inférieure de l'IC à 95 % était de 8,6 mois. La probabilité estimée sans événement à 6 mois était de 79,5 % (IC à 95 % : 65,1, 88,5). Les autres paramètres secondaires de « délai jusqu'à l'événement » comprenaient la survie sans rechute (SSR), qui était identique à la DR, et la survie médiane sans événement (SSE), qui n'a pas été atteinte. La médiane de la survie globale (SG) était de 19,1 mois (IC à 95 % : 19,1, non estimable) à un suivi médian de 10,5 mois et maximal de 21 mois. Comparativement aux agents uniques autorisés disponibles pour cette population de LLA r/r, Kymriah a démontré un taux de rémission très élevée qui était durable dans un nombre important de patients jusqu'à la date de clôture des données. Toutefois, la durée relativement courte de suivi pour ceux en rémission et la perte de patients par la censure d'information en raison de traitements anticancéreux supplémentaires pendant la rémission sont deux faiblesses de cette étude qui réduisent la solidité de la preuve de rémission durable à long terme.

Études à l'appui

Deux études à l'appui (étude B2205J et étude B2101J) ont été présentées. Les deux études ont utilisé une seule dose de Kymriah, comprenaient des patients avec une médiane de 3 lignes de traitement préalables (dont l'un était une greffe allogénique de cellules souches dans 58,6 % des patients) et ne comprenaient aucun patient atteint d'un lymphome.

L'étude B2205J était une étude à volet unique sur des enfants et de jeunes adultes âgés de 3 à 25 ans atteints de LLA r/r, une population semblable à celle de l'étude pivot. Des 35 patients inscrits, 29 ont reçu une perfusion de Kymriah. Le TRG, confirmé après 28 jours et évalué par un CEI, était de 69,0 % (98,95 % CI : 43,6 %, 88,1 %). Parmi les 20 patients qui ont atteint une RC ou une RCi, 8 ont subi une rechute. Douze (12) patients ont été censurés : 10 patients pour avoir demeuré en rémission au moment de la date de clôture des données et 2 patients pour avoir reçu un nouveau traitement anticancéreux pendant leur rémission. Tous les décès étaient attribuables à la LLA. Les résultats des autres paramètres secondaires étaient également semblables à ceux de l'étude pivot.

L'étude B2101J était aussi une étude à un seul groupe chez des enfants et de jeunes adultes ayant des tumeurs malignes à cellules B exprimant la protéine CD19 r/r. Il s'agissait d'une étude d'exploration de la dose qui nécessitait le fractionnement de dose de la dose initiale ainsi que plusieurs administrations de doses à d'autres points au cours de l'étude. La médiane de suivi pour cette analyse intermédiaire prévue était de 32,2 mois, la plus longue des trois études principales. L'objet de l'analyse pour cette présentation portait sur les 56 patients atteints de LLA sans ou à niveau minimal de maladie du système nerveux central qui ont reçu une dose de Kymriah. Les points semblables entre cette cohorte et les participants des autres études mentionnées précédemment comprenaient de nombreux traitements antécédents (89,3 % avaient reçu 3 régimes de traitement ou plus) et le groupe d'âge s'étendait de 1 à 24 ans. Le TRG confirmé après 28 jours par une évaluation menée par des chercheurs était de 53/56 (94,6 %; IC à 95 % : 85,1, 98,9), dont 94,3 % des répondeurs ont été déclarés comme négatifs pour la présence de la MRM. La DR médiane était de 34,4 mois (IC à 95 % : 8,0, non estimable) avec un suivi maximal de 54,8 mois. Les autres résultats de « délai jusqu'à l'événement » appuyaient semblablement les résultats de l'étude pivot. L'exigence pour le fractionnement de dose et l'allocation de plusieurs doses ainsi que la détermination du TRG par les chercheurs, au lieu de mener une évaluation indépendante, ont limité la capacité de comparaison de ces résultats en ce qui concerne l'efficacité à ceux de l'étude pivot et de l'autre étude à l'appui. Toutefois, le TRG appuie clairement celui atteint par l'étude pivot et la période de suivi plus longue pour la DR offre plus de promesses que les rémissions réalisées avec le traitement au Kymriah seront durables et significatives.

Indication

La présentation de drogue nouvelle pour Kymriah a été déposée par le promoteur avec l'indication suivante :

Kymriah (tisagenlecleucel) est indiqué pour le traitement de patients pédiatriques et de jeunes adultes âgés de 3 à 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) des cellules bêta (cellules B) en stade réfractaire ou en rechute (r/r).

Après l'évaluation de l'ensemble de données présenté, Santé Canada a autorisé Kymriah pour l'indication suivante :

Kymriah (tisagenlecleucel) est indiqué pour le traitement de patients d'âge pédiatrique et de jeunes adultes âgés de 3 à 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) des cellules bêta (cellules B) qui sont en stade réfractaire, qui ont éprouvé une rechute après une greffe allogénique de cellules souches, qui sont autrement inadmissibles à recevoir une greffe de cellules souches (GCS) ou qui ont éprouvé une deuxième rechute ou plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kymriah approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'efficacité clinique du traitement au Kymriah chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LLA des cellules B r/r a été évaluée dans une étude pivot de Phase II, multicentrique, à étiquetage en clair et à volet unique (étude B2202) avec 75 patients perfusés âgés de 3 à 23 ans. Deux études à l'appui ont fourni des données sur l'innocuité supplémentaire.

Dans le cadre de l'étude B2202, tous les patients sauf un ont reçu une chimiothérapie de rapprochement (83,7 % des patients inscrits) ou une chimiothérapie appauvrissant les lymphocytes (CAL) après l'inscription et avant la perfusion (96 % des patients ayant reçu la perfusion). Parmi les patients inscrits ayant reçu des CAL, 58/73 (79,5 %) ont éprouvé au moins un événement indésirable (EI) et 51,7 % de ces expériences étaient au moins un événement de grade 3 maximal (15,5 %) ou de grade 4 maximal (36,2 %). L'un de ces patients est décédé avant de recevoir une injection de Kymriah en raison d'une infection fongique des voies respiratoires. Au moins un EI a été signalé par 94,5 % des patients après la perfusion de Kymriah et la grande majorité des EI associées à la perfusion de l'étude (92 %) a été signalée dans les 8 premières semaines après la perfusion. Les EI les plus fréquemment signalés étaient (tous grades; proportion de grades 3 ou 4) les cas de syndrome de relargage de cytokines (SRC) (77,3 %; 60,3 %), l'hypogammaglobulinémie (29,3 %, 10 %), la neutropénie fébrile (26,7 %; 100 %), l'hypotension (25,3 %; 68,4 %) et la pyrexie (25,3 %; 36,8 %). L'admission dans une unité de soins intensifs pour une durée médiane de 7 jours était requise pour 60 % des patients éprouvant des cas de SRC. De ces patients, 80 % ont nécessité des traitements systémiques d'anticytokine (avec tocilizumab), 54 % ont nécessité un traitement à forte dose de vasopresseurs et 28,6 % ont nécessité de la ventilation assistée invasive.

Les deux tiers des 58 patients qui ont éprouvé au moins un événement indésirable grave (EIG) les ont signalés dans les 8 premières semaines après la perfusion. Des événements indésirables liés à Kymriah étaient soupçonnés dans 50/58 (86,2 %) des patients et 90 % de ces 50 patients ont éprouvé des cas de toxicité de grade 3 ou 4.

Des infections sont survenues chez 42,7 % des patients pendant les 8 premières semaines après la perfusion de Kymriah, dont 40,6 % étaient soupçonnées d'être associées à l'injection. Il y a eu six décès attribuables à des causes autres que la leucémie sous-jacente. Un décès est survenu en raison d'hémorragie cérébrale dans les 30 premiers jours après la perfusion tandis que les 5 autres décès sont survenus plus tard, dont 3 sont attribuables à des infections systémiques ou cérébrales, 1 à maladie hépatobiliaire et 1 décès dont la cause directe est inconnue. Aucun lentivirus réplicatif ou des preuves d'oncogénèse par insertion n'ont été détectés chez les patients qui ont reçu la perfusion. Le profil d'innocuité des patients ayant reçu Kymriah de l'établissement aux États-Unis était semblable à celui observé pour ceux de l'établissement européen. Le profil d'innocuité de Kymriah dans l'étude pivot était semblable à celui signalé dans les deux études à l'appui, avec les cas de SRC et de neutropénie fébrile à la tête de la liste des événements de grade plus élevé associés à l'étude et fréquemment signalés.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les études non cliniques ont permis d'identifier et d'analyser les caractéristiques de Kymriah (tisagenlecleucel), comme les produits de récepteurs efficaces, la biodistribution et la persistance, la toxicité liée à la dose, la liaison hors cible aux protéines membranaires humaines de CD19scFv, l'évaluation de la CD19 ou de l'expression de l'ARN messager (ARNm) de la CD19 dans le cerveau humain et l'analyse des sites d'insertion de lentivirus.

Des rapports de lymphocytes T positifs pour la présence de CAR ont été détectés dans la rate, les poumons, les reins et la moelle osseuse et ont persisté dans quelques animaux jusqu'à la fin de l'étude (jour 217 après l'injection des lymphocytes T). Il n'y avait aucune indication de croissance non contrôlée des lymphocytes T transduits ou de l'excroissance préférentielle de cellules hébergeant des événements d'intégration près de gènes concernés. De plus, il n'y avait aucune preuve d'expression des protéines CD19 ou de l'ARNm de la CD19 dans le cerveau humain ou de macaques de Buffon, de liaison des protéines membranaires humaines par le CD19scFv ou de l'intégration de préférentielle près de gènes concernés.

Aucun enjeu pharmacologique ou toxicologique ne se trouve dans cette présentation qui empêcherait l'autorisation du produit.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Kymriah (tisagenlecleucel) est une suspension de lymphocytes T autologues qui ont été génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur d'antigène chimère (CAR) particulier pour la protéine CD19. La protéine CD19 est exprimée à la surface des cellules B normales, ainsi que des tumeurs descendant des cellules B. Les lymphocytes T sont isolés des cellules sanguines périphériques du patient concerné recueillies par leucophérèse. Le gène CAR est livré aux lymphocytes T à l'aide d'un vecteur viral recombinant à réplication défectueuse dérivé du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le matériel de leucophérèse et le vecteur viral sont considérés comme étant des matières de départ essentielles pour le tisagenlecleucel et sont décrits en plus de détail dans la section du Processus de fabrication et Mesures de contrôle du processus ci-dessous. Le procédé de fabrication du tisagenlecleucel est continuel et, par conséquent, les renseignements ci-dessous ne définissent pas le produit médicamenteux tisagenlecleucel.

Caractérisation du produit pharmaceutique

Plusieurs lots de tisagenlecleucel ont été évalués quant à leurs caractéristiques immunophénotypiques, génotypiques et fonctionnelles. Dans l'ensemble, le tisagenlecleucel contenait principalement des lymphocytes T viables, naïfs, de mémoire centrale, différenciée en stade précoce, non sénescent, auxiliaires activés et cytotoxiques de composition CD4/CD8 et d'expression CAR variables. L'efficacité de la transduction variait selon, dans la majorité des cas, une moyenne dans l'échantillon de moins d'une copie de CAR par cellule. Il n'y avait aucune preuve d'intégration préférentielle de gènes CAR près de gènes concernés ou d'excroissance préférentielle de cellules hébergeant l'intégration des sites concernés. La majorité des effecteurs protéiniques des lymphocytes T sont produits en réaction à un stimulus anti-CAR par une petite partie des lymphocytes T positifs pour le CAR. Les analytes les plus fréquemment exprimés comprenaient diverses chimiokines et cytokines qui sont connues pour jouer un rôle important dans les fonctions des lymphocytes T et de l'immunité tumorale. La plus abondante de celles-ci était IFNγ, qui était également produite de façon constante à des niveaux variables par le tisagenlecleucel au cours de réactions mixtes des lymphocytes avec une lignée cellulaire exprimant la protéine CD19. Tisagenlecleucel a été démontré comme étant capables de tuer les cellules cibles dans un essai de cytotoxicité avec une lignée cellulaire exprimant la protéine CD19. Enfin, il a été démontré que tisagenlecleucel était capable de prolifération en surveillant de la numération cellulaire au cours du processus de fabrication et dans le cadre d'un essai de prolifération avec une lignée cellulaire exprimant la protéine CD19.

Le produit pharmaceutique cellulaire final est composé de lymphocytes T transduits grâce au gène CAR et de lymphocytes T non transduits. La composante active du tisagenlecleucel est les lymphocytes T viables transduits par le gène CAR. Les lymphocytes T non transduits ne sont pas considérés comme une impureté puisqu'ils pourraient soutenir la fonction des lymphocytes T positifs pour le gène CAR. Les cellules non viables pourraient constituer un risque pour la sécurité des patients; toutefois, la viabilité cellulaire observée était très élevée dans les lots fabriqués jusqu'à présent. La présence de cellules B dans le produit final serait une préoccupation en matière d'innocuité; toutefois, aucune cellule de descendance de cellule B résiduelle n'a été décelée dans les lots fabriqués avec le processus actuel. Le milieu de culture cellulaire qui est utilisé dans la production commerciale ne fournit pas de facteurs de stimulation de croissance de cellules B. Des globules rouges pourraient se trouver dans le produit final; cependant, le processus de fabrication est conçu pour isoler les lymphocytes T et, par conséquent, aucun globule rouge ne devrait se trouver dans le produit final du produit médicamenteux.

Processus de fabrication et Mesures de contrôle du processus du produit médicamenteux

Kymriah est fabriqué à l'aide du matériel autologue d'un patient obtenu par leucophérèse (cellules mononuclées de sang périphérique [CMSP] non mobilisées) qui est enrichi en lymphocytes T, puis transduit à l'aide d'un vecteur lentiviral encodant un gène CAR, multiplié ex vivo pour atteindre la dose finale, recueilli, puis cryoconservé.

Le processus de fabrication est continuel, ce qui aboutit au produit médicamenteux tisagenlecleucel. Les cellules recueillies par lecophérèse et fournies congelées sont décongelées, lavées et transformées pour enrichir les lymphocytes T et appauvrir les autres types de cellules. Les lymphocytes T sont activés, transduits avec des vecteurs viraux, lavés, puis sont laissés à proliférer jusqu'à ce que le nombre de cellules cibles soit atteint. Enfin, les cellules sont recueillies, lavées, formulées, distribuées dans des sacs cryogéniques et congelées sous des conditions contrôlées.

Les paramètres de fonctionnement ont été fondés à la fois sur l'expérience historique de la fabrication et sur l'utilisation d'approches axées sur le risque. Une fois que la fabrication est amorcée par la décongélation de la matière d'aphérèse, la fabrication du produit médicamenteux commence et se termine normalement dans une période déterminée. Il n'y a pas mise en attente une fois la fabrication amorcée et aucune étape de retraitement n'est actuellement permise au cours du processus de fabrication.

Le Programme d'essais en cours de fabrication, utilisé pour surveiller le rendement satisfaisant du procédé de fabrication, est bien décrit, y compris, pour chaque étape, un ensemble de paramètres de rendement applicables avec des méthodes d'analyse validées associées et des critères d'acceptation justifiés.

Le matériel de leucophérèse recueilli du patient ainsi que les vecteurs viraux utilisés pour transduire les cellules transformées du matériel de leucophérèse sont considérés comme étant des produits de départ essentiels pour la fabrication du tisagenlecleucel.

Le matériel de leucophérèse est recueilli par un tiers spécialiste à des endroits désignés. Pour la production commerciale, les sites doivent être approuvés par Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. et un accord relatif à la qualité doit être en place avant que tout matériel de leucophérèse ne soit utilisé pour la fabrication de tisagenlecleucel. Le matériel de leucophérèse qui est obtenu du patient doit satisfaire à des critères d'acceptation prédéterminés avant d'être transformés à l'installation de fabrication. Le matériel de leucophérèse contient des lymphocytes T et divers autres types de cellules, y compris des cellules B et des lymphoblastes descendants de cellules B, des cellules tueuses naturelles, des monocytes, des cellules dendritiques, des granulocytes, des globules rouges (érythrocytes) et des plaquettes. En raison de nombreux facteurs, la composition des cellules peut varier considérablement d'un patient à un autre. Le dépistage de maladies infectieuses pour le donneur sera effectué dans le cadre du processus d'admissibilité à la leucophérèse du patient.
Le vecteur viral est assemblé dans une lignée cellulaire d'encapsidation humaine co-transfectée de façon transitoire avec de multiples plasmides encodant les gènes nécessaires qui ont été modifiés afin de réduire au minimum le risque de produire des virus compétents pour la réplication. Le vecteur viral est fabriqué en deux étapes distinctes effectuées à des installations conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF), ce qui entraîne la création de la substance vectrice et du produit vecteur. À l'installation de fabrication du produit vecteur, la substance vectrice est décongelée, rassemblée, stérilisée par filtration, concentrée, distribuée dans des contenants appropriés et cryoconservée pour l'entreposage à long terme et le transport. Les paramètres de fonctionnement associés à chaque opération élémentaire de la substance vectrice et processus de fabrication du produit vecteur ont été décrits et jugés acceptables. L'uniformité du processus de fabrication a été confirmée par l'exécution à chaque installation de fabrication de la vérification trois lots consécutifs de validation du processus sous des conditions de fabrication nominales. La qualité souhaitée de la substance vectrice et du produit vecteur a été définie dans les spécifications fournies, comprenant une liste d'essais pour les caractéristiques du produit indiquant l'identité, la pureté, la puissance et les propriétés de la formulation, y compris les méthodes d'analyse associées, et les critères d'acceptation qui ont été dûment justifiés. Les données d'analyse de lots fournies ont confirmé que le processus de fabrication produit de façon constante une substance vectrice et un produit vecteur qui est conforme aux spécifications respectives.

Mesure de contrôle du produit médicamenteux

Le promoteur a fourni un ensemble de données exhaustives pour les lots du produit médicamenteux final fabriqué à compter de matériaux de leucophérèse. Dans l'ensemble, le promoteur a démontré qu'il était en mesure de fabriquer des lots de substance médicamenteuse tisagenlecleucel qui respectent les critères d'acceptation prédéterminés.

Kymriah est un produit de cellules autologues. Par conséquent, il est impératif qu'il y ait des processus en place pour assurer que le produit final correct a été dérivé à compter des propres cellules du patient. Afin d'assurer que les bonnes cellules sont administrées aux bons patients, une chaîne d'identité (CI) est établie pour le transport par un système connu sous le nom de CellChain qui devient lié à un identificateur unique à l'installation de fabrication. Les systèmes couvrant les CI sont solides et les risques d'administration des cellules d'un autre patient sont extrêmement faibles.

Stabilité du produit médicamenteux

D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d'entreposage du produit médicamenteux ont été adéquatement soutenues et sont considérées comme satisfaisantes.

Pour le produit médicamenteux Kymriah, les données de stabilité appuient une durée de conservation de 9 mois lorsqu'entreposé à ≤-120 °C dans de l'azote liquide en phase vapeur. Pour le processus de perfusion, le moment à compter de la décongélation du produit à l'achèvement de la perfusion ne devrait pas dépasser 30 minutes à la température de la pièce. À des températures de 2 à 8 °C, la période d'utilisation est d'un maximum de 1 heure. À 37 °C, les échantillons d'essai commencent à montrer une baisse importante de la viabilité cellulaire en moins d'une heure et, par conséquent, une température ambiante de 37 °C n'est pas recommandée pour la période d'utilisation.

L'emballage et les composantes proposés sont considérés comme acceptables.

Installations et équipement

La conception, le fonctionnement et les mesures de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Une évaluation sur place de l'établissement de fabrication et d'essai du produit médicamenteux Kymriah a été menée par la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada.

Les évaluations sur place des installations de fabrication et d'essai de la substance vectrice et du produit vecteur n'ont pas été menées puisqu'il a été déterminé par l'équipe d'évaluation que, bien qu'il s'agisse de matières de départ critiques pour le processus de fabrication, ils ne sont pas administrés directement aux patients, comme il est le cas pour les lymphocytes T CAR. Le système de contrôle de la qualité en place pour la fabrication de vecteurs a été jugé solide par l'équipe d'examen pour assurer que le vecteur respecte constamment les critères d'acceptation prédéterminés.

Tous les établissements participant à la fabrication sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le risque de contamination par des agents adventifs, y compris la biocontamination, des mycoplasmes, des agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) et des virus, a été réduit au minimum en mettant en œuvre une stratégie de contrôle appropriée portant sur la validation du processus de fabrication ou l'essai approprié des produits de départ, les étapes intermédiaires du processus et du produit fini. Pour les agents d'EST, le risque est atténué par la sélection appropriée des matières de départ. Les composantes pertinentes de la stratégie de contrôle ont été couvertes dans le cadre du processus de validation et de surveillance du rendement, de la qualification du substrat cellulaire, du contrôle de la qualité des matières premières biologiques et des conditions de mise en circulation.

Produits pharmaceutiques connexes

Nom du produit	DIN	Entreprise	Ingrédient(s) actif(s) & concentration
KYMRIAH	02480514	NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC	TISAGENLECLEUCEL 600000000 Cellules

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