Sommaire des motifs de décision portant sur Unituxin

 

Pharmacologie clinique

Le dinutuximab, l'ingrédient médicinal d'Unituxin, est un anticorps monoclonal chimérique d'humain et de souris contre le disialoganglioside (GD2), un glycolipide exprimé sur des cellules de neuroblastome et des cellules normales d'origine neuroectodermique, incluant le système nerveux central et les nerfs périphériques. Le dinutuximab se lie au GD2 de la surface de la cellule et provoque la lyse cellulaire des cellules exprimant le GD2 par le biais de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et de la cytotoxicité dépendante du complément.

Étude de comparabilité de la pharmacocinétique clinique et pharmacocinétique

L'étude DIV-NB-201 était un essai croisé randomisé, ouvert, à deux séquences qui a évalué la comparabilité pharmacocinétique, l'innocuité, et la tolérabilité du dinutuximab fabriqué par United States National Cancer Institute (NCI) et du dinutuximab fabriqué par United Therapeutics Corporation. Vingt-huit (28) patients pédiatriques atteints de neuroblastome à risque élevé ont participé à l'étude.

Les critères de bioéquivalence ont été respectés lorsqu'ils ont été examinés à la lumière des statistiques normalisées employées par Santé Canada, par opposition au résultat de l'analyse fournie par le promoteur. D'après les méthodes employées par Santé Canada, les deux produits étaient considérés comme comparables du point de vue pharmacocinétique et aucune préoccupation n'a été identifiée pendant l'examen de la qualité du produit.

Le promoteur a également choisi d'inclure une étude pharmacocinétique sur la population pour caractériser le profil pharmacocinétique du dinutuximab dans l'étude DIV-NB-201 et dans une étude croisée de l'étude pharmacocinétique sur la population, mais les analyses n'ont pas été prises en considération dans la décision définitive relative à ce médicament. Les paramètres pharmacologiques du dinutuximab obtenus par une analyse non comportementale sont inclus dans la monographie de produit d'Unituxin.

Bien qu'aucune étude précise n'ait été menée pour évaluer l'effet du sexe, de la race, ou de la déficience d'un organe sur la pharmacocinétique du dinutuximab, aucune différence apparente n'a été observée lors de l'examen visuel des données dans les études effectuées.

Immunogénicité

Dans les études cliniques réalisées auprès de patients pédiatriques traités à l'aide du dinutuximab, des anticorps anti-dinutuximab (également appelés : anticorps humains anti-chimériques, AHAC) ont été détectés chez 68 patients sur 414 (16 % d'entre eux), et des anticorps neutralisants ont été détectés chez 38 (56 %) de ces patients. L'occurrence d'anticorps neutralisants n'a eu aucune incidence apparente sur l'innocuité ou l'efficacité basée sur une comparaison de patients avec et sans anticorps neutralisants détectables. Cependant, la petite taille des échantillons a empêché de déterminer l'incidence clinique des anticorps neutralisants. En outre, aucune différence marquée d'immunogénicité n'a été observée dans l'étude comparative DIV-NB-201 (voir Étude de comparabilité de la pharmacocinétique clinique et pharmacocinétique) entre le dinutuximab fabriqué par United States National Cancer Institute (NCI) et le dinutuximab fabriqué par United Therapeutics Corporation.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Unituxin pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Unituxin approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Unituxin, en association avec le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), l'interleukine-2 (IL-2) et l'acide 13-cis-rétinoïque (RA), dans le traitement du neuroblastome à risque élevé a été démontrée dans l'étude pivot DIV-NB-301 (ANBL0032). Des données supplémentaires relatives à l'efficacité ont été tirées de l'étude de soutien DIV-NB-302 (ANBL0032).

Étude pivot - DIV-NB-301 (ANBL0032)

L'étude pivot, DIV-NB-301 (ANBL0032), était un essai clinique randomisé, ouvert, multicentrique de phase III chez les patients pédiatriques atteints d'un neuoblastome à risque élevé qui ont été randomisés dans un ratio de 1:1 pour recevoir Unituxin, le GM-CSF, IL-2, et RA (ci-après appelé : immunothérapie et RA) ou une RA seule.

Les patients admissibles doivent avoir terminé une chimiothérapie d'induction intensive suivie d'une greffe de cellules souches autologue et d'une radiothérapie. Ils doivent avoir obtenu une réponse partielle, une très bonne réponse partielle, ou une réponse complète conforme aux Critères internationaux de réponse au neuroblastome lors de l'évaluation préalable à la greffe de cellules souches autologue avant l'inscription dans l'étude. L'inscription et la randomisation des patients ont eu lieu entre le 50^e et le 77^e jours suivant la greffe de cellules souches autologues.

Les patients assignés aléatoirement à l'immunothérapie et au volet de RA (nombre de patients [n] = 113) ont reçu jusqu'à cinq (5) cycles de Unituxin n en association avec le GM-CSF ou l'IL-2 et RA, suivi d'un cycle de RA seule. Les patients assignés aléatoirement au volet de RA (n = 113) ont reçu six (6) cycles de RA.

Bien qu'ils soient admissibles à l'inscription dans l'étude, les patients atteints d'une maladie résiduelle confirmée par une biopsie à la suite d'une greffe de cellules souches autologue étaient inadmissibles à la randomisation. Ces patients (n = 25) ont été assignés non aléatoirement dans le groupe d'immunothérapie et de RA et ont été exclus de l'analyse primaire, mais inclus dans des données de l'innocuité primaire, mais inclus dans l'analyse relative à l'innocuité (voir Innocuité clinique).

Le critère d'efficacité principal de l'étude était la survie sans événement évaluée par le chercheur, définie comme la période entre la randomisation et la première occurrence de rechute, la maladie progressive, la tumeur maligne secondaire, ou la mort. Les critères d'efficacité secondaires incluaient la survie globale, la réponse tumorale, la maladie résiduelle minime, la survie sans événement et la survie globale dans le sous-groupe de patients atteints d'un neuroblastome de stade 4 à risque élevé inscrits dans le Système international de mise en scène de neuroblastome (INSS), et la survie sans évènement et la survie globale à l'intérieur d'autres sous-groupes ventilés par plusieurs facteurs de pronostic de base.

Des analyses intermédiaires planifiées ont été effectuées tous les six (6) mois à partir d'après l'occurrence de 20 % des évènements planifiés. Pour s'ajuster aux effets des tests répétés, des limites statistiques ont été fixées pour le rapport de risques à chaque analyse intermédiaire.

Lors d'une analyse intermédiaire pré-planifiée de survie sans évènement et, par la suite, la survie globale, le Comité de surveillance de la sécurité des données a recommandé la cessation prématurée de la randomisation sur la base de la supériorité démontrée de l'immunothérapie et de la RA sur la RA seule en ce qui a trait au critère de survie sans évènement. Cette analyse intermédiaire a été désignée comme l'analyse primaire. Une analyse subséquente a été effectuée six (6) mois après l'analyse primaire (appelée : analyse de confirmation) et trois ans après l'analyse de confirmation (appelée : analyse de suivi). Les rapports de risques pour le volet d'immunothérapie par opposition à la RA seule ont été calculés pour la survie sans évènement et la survie globale à chaque point d'analyse, à l'aide d'une analyse multivariée pour prendre en considération les variables pronostiques qui peuvent avoir influé sur les résultats du traitement. Les rapports de risques (intervalle de confiance [CI] à 95%) pour la survie sans évènement et la survie globale dans l'analyse primaire étaient respectivement de 0,52 (0,33; 0,82) (p = 0,0046) et de 0,59 (0,33; 1,05) (p = 0,0704), Dans l'analyse de confirmation, le rapport de risques pour la survie sans évènement était de 0,59 (0,39; 0,89) (p = 0,0124), et le rapport de risques pour la survie globale était de 0,58 (0,34; 1,00) (p = 0,0501). L'analyse de suivi a résulté en un rapport de risques pour la survie sans évènement de 0,66 (0,44; 0,98 (p = 0,0378) et un rapport de risques pour la survie globale de 0,60 (0,37; 0,96) (p = 0,0351). Les courbes de Kaplan-Meier des deux critères à chaque point d'analyse pour l'immunothérapie et la RA et la RA seule séparés entre une post-randomisation de trois (3) et six (6) mois et sont demeurées séparées des dates limites pour la collecte des données. Une séparation constante des courbes de Kaplan-Meier implique des différences réelles dans les traitements.

Un sous-groupe de population de patients atteints de neuroblastome de stade 4 d'INSS à risque élevé en intention de traiter a également été analysé en fonction de la survie sans évènement et de la survie globale. Pour la survie sans évènement, les courbes de Kaplan-Meier dans l'analyse primaire et l'analyse de confirmation ont montré des différences statistiquement significatives favorisant l'immunothérapie et la RA plutôt que la RA seule. Pour la survie globale, les courbes de chaque analyse sont demeurées séparées, mais ces différences n'étaient pas statistiquement significatives.

Étude de soutien - DIV-NB-302 (ANBL0032)

L'étude DIV-NB-302 (ANBL0032) était un prolongement du volet d'immunothérapie et de RA de l'étude DIV-NB-301 (ANBL0032). L'accumulation de patients a continué seulement dans le volet d'immunothérapie et de RA une fois qu'on a mis fin à la randomisation sur la recommandation du Comité de surveillance de la sécurité des données pour des motifs d'efficacité améliorée par rapport au volet de RA seule. Huit cent trente-huit (838) patients ont été inscrits. De ce nombre, 787 ont reçu au moins une dose d'immunothérapie et de RA. La population accumulée dans cette étude était fondamentalement semblable à celle accumulée dans le volet d'immunothérapie et de RA pendant la phase de randomisation, avec quelques changements mis en œuvre par le biais de modifications du protocole. Le schéma thérapeutique était le même à l'exception de certains changements amendés tels qu'un rétrécissement de la durée acceptable de perfusion. Le critère principal est demeuré la survie sans évènement et le critère secondaire principal pour la population en intention de traiter était la survie globale. Ces critères ont également été déterminés pour le sous-groupe de patients atteints de maladie d'INSS de stade 4 (n = 371). Étant donné que l'étude ne comportait pas de groupe de comparaison contre lequel les résultats de traitement pourraient être comparés, seules des comparaisons informelles ont été effectuées avec les résultats de l'immunothérapie et du volet de RA de l'essai pivot.

La survie sans évènement de deux (2) ans (intervalle de confiance à 95%) de 66 % (62 %; 70 %) se comparaît favorablement avec celle de l'immunothérapie et du volet de RA dans l'étude DIV-NB-301 (ANBL0032) (survie sans évènement, analyse de confirmation : 65,5 % [56,1 %; 75,2 %]). La survie globale de deux (2) ans était de 83,3 % (80 %; 86,5 %) dans l'étude DIV-NB-302 (ANBL0032), comparativement à 85,4 % (78,2 %; 92,6%) dans ce volet de l'analyse de confirmation de l'étude DIV-NB-301 (ANBL0032). Dans les deux études, les courbes de Kaplan-Meier en ce qui a trait aux deux critères pour les patients traités aux fins d'immunothérapie et de RA étaient très semblables.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Unituxin a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Unituxin (dinutuximab) est indiqué pour le traitement de neuroblastome à risque élevé chez les patients pédiatriques, lorsqu'il est utilisé avec des cytokines, dans le cadre d'une thérapie multimodale.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a révisé l'indication proposée pour refléter le schéma thérapeutique utilisé et le groupe de patients ciblé étudié dans l'étude clinique pivot. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Unituxin (dinutuximab) est indiqué, en association avec le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), l'interleukine-2 (IL-2) et l'acide 13-cis-rétinoïque (RA), pour le traitement du neuroblastome à risque élevé chez les patients pédiatriques qui obtiennent une réponse au moins partielle à la thérapie multimodale antérieure multi-agents de première ligne.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Unituxin approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité d'Unituxin, en association avec le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), l'interleukine-2 (IL-2) et l'acide 13-cis-rétinoïque (RA), dans le traitement du neuroblastome à risque élevé a été évalué dans l'étude pivot DIV-NB-301 (ANBL0032) (décrite dans la section Efficacité clinique) et deux (2) études de soutien, DIV-NB-302 (ANBL0032) et DIV-NB-303 (ANBL0931).

La population de l'étude pivot DIV-NB-301 (ANBL0032) soumise à l'évaluation de l'innocuité incluait 249 patients traités. De ce nombre, 138 patients ont reçu une immunothérapie et une RA (113 patients randomisés et 25 patients non randomisés atteints d'une maladie résiduelle confirmée par une biopsie à la suite d'une greffe de cellules souches autologue) et 111 patients ont reçu une RA seule. Tous les patients de la population soumise à l'évaluation de l'innocuité ont été analysés en conformité avec le traitement reçu. Conformément au protocole du Groupe d'oncologie pour enfants (Children's Oncology Group, COG), les sites étaient tenus de signaler seulement les évènements indésirables de grade 3 ou plus, bien qu'au moins un évènement indésirable de grade 1 ou 2 ait été signalé respectivement chez 169 et 181 patients.

L'analyse principale de l'innocuité s'inscrivait dans l'analyse de confirmation (ci-après appelée : analyse de confirmation de l'innocuité), effectuée 6 mois après la fin de la randomisation. Dans cette analyse, les événements indésirables le plus souvent signalés dans le groupe d'immunothérapie et de RA incluaient les suivants, à savoir : la pyrexie (70 %), la thrombopathie (65 %), la lymphopénie (62 %), l'hypersensibilité médicamenteuse (59 %), l'hypotension (58 %), l'hyponatrémie (56 %), l'augmentation de l'alanine-aminotransférase (54 %), la douleur abdominale (54 %), le faible taux d'hémoglobine (49 %), les vomissements (44 %), la diarrhée (42 %), et l'hypokalémie (42 %). Les pourcentages de patients qui ont connu une toxicité de grade 3, 4, et 5 dans le groupe d'immunothérapie et de RA ont été respectivement de 93 %, de 49 % et de 1 % (comparativement à respectivement 55 %, 22 %, et 1 %, dans le groupe de RA seule). La fréquence des toxicités de grade 3 ou plus attribuables au traitement global à l'étude était de 92,8 % dans le groupe d'immunothérapie et de 36,9 % dans le groupe de RA seule. Des types spécifiques d'effets indésirables de ce genre dans le volet d'immunothérapie et de RA qui ont surpassé 19 % incluaient la lymphopénie (48,6 %), la thrombocytopénie (34,1 %), la fièvre (37 %), l'anémie (28,3 %), la granulocytopénie (28,3 %), l'hypokalémie (31,2 %), la douleur abdominale (28,3 %), l'hypersensibilité médicamenteuse (25,4 %), le taux élevé d'alanine aminotransférase (21 %), l'hyponatrémie (21,7 %), le syndrome de fuite capillaire (21,7 %), et la douleur (19,6 %).

Au départ, les événements indésirables présentant un intérêt particulier, également appelés : les toxicités ciblées, incluaient l'hypersensibilité médicamenteuse, le syndrome de fuite capillaire, et la neuropathie périphérique. Cette liste a été élargie dans l'analyse de suivi de l'innocuité pour inclure l'hypotension, l'urticaire, les réactions anaphylactiques, la dyspnée, le syndrome de relargage de cytokines, et le syndrome de détresse respiratoire aigu. Ces évènements indésirables ont été signalés sans égard au grade. Dans l'analyse de suivi du volet de l'immunothérapie et RA, les évènements indésirables qui étaient attribuables au traitement à l'étude incluaient l'hypotension signalée chez 50 % de patients, l'hypersensibilité (53,4 %), l'urticaire (39,2 %), le syndrome de fuite capillaire (38,5 %), et les réactions anaphylactiques (25 %). Seulement 4,1 % de ces patients ont connu un syndrome de relargage de cytokines ou une dyspnée, et aucun patient n'a connu de syndrome de détresse respiratoire aigu. Les cas plus fréquents de toxicités ciblées sont survenus aux stades 2 et 4 lorsque l'IL-2 était administré. Le pourcentage de patients qui ont signalé un syndrome de fuite capillaire ou de réactions anaphylactiques était près de deux fois plus grand aux stades 2 et 4 qu'à d'autres stades. Selon l'analyse de confirmation de l'innocuité, six (6) décès seulement sont survenus dans les 30 premiers jours suivant le dernier traitement à l'étude : quatre (4) dans le volet d'immunothérapie et de RA et deux (2) dans le volet de RA seule. Tous les décès sauf deux (2) étaient dus à une maladie progressive. Un patient dans le volet d'immunothérapie et de RA est décédé de causes liées au traitement. Le décès était dû au syndrome de fuite capillaire immédiate consécutive à une surdose d'IL-2 évoquée par une erreur de médication. Le second décès, qui s'est produite dans le volet de RA seule, a été attribué à un hypoxie d'origine inconnue.

L'analyse de suivi de l'innocuité a été effectuée trois ans et demi après la fin de la randomisation du patient et trois ans après l'analyse de confirmation de l'innocuité. Les résultats de cette analyse étaient très semblables à ceux de l'analyse de confirmation de l'innocuité. Le pourcentage de toxicité de grades 3, 4, et 5 étaient de 93 %, de 49 % et de 1 % dans le groupe d'immunothérapie et de RA contre respectivement 59 %, 23 %, et 1 % dans le groupe de RA seule.

Dans l'ensemble, l'ajout d'Unituxin, de GM-CSF, et d'IL-2 au traitement de RA a éré associé à une augmentation substantielle du nombre et de la gravité des évènements indésirables signalés comparativement au traitement à l'aide de la RA seule. Les évènements indésirables avaient tendance à être plus courants et plus graves aux stades d'IL-2 qu'aux stades de GM-CSF. Compte tenu du fait que seuls six sujets ont interrompu le traitement à l'étude en raison d'un évènement indésirable pendant la présente étude et étant donné que seul un décès pourrait être attribuable au traitement à l'étude avec l'immunothérapie et la RA, le présent schéma semble tolérable pour la plupart des sujets lorsqu'il est administré en milieu clinique spécialisé par des prestataires de soins de santé hautement qualifiés et expérimentés.

Études de soutien - DIV-NB-302 (ANBL0032) et DIV-NB-303 (ANBL0931)

L'étude DIV-NB-302 (ANBL0032) était une prolongation non randomisée du volet d'mmunothérapie et de RA de l'étude-pivot DIV-NB-301 (ANBL0032). Cette étude consistait en la continuation de l'accumulation de patients uniquement dans le volet d'immunothérapie et de RA une fois la randomisation terminée sur la recommandation du Comité de surveillance de la sécurité des données pour des motifs d'amélioration de l'efficacité par rapport au volet de RA seule (voir Efficacité clinique).

Le profil d'innocuité de cette étude à une seule cohorte reflétait celui du groupe d'immunologie et de RA dans l'étude pivot. Des taux élevés semblables de toxicités attribuables ont été signalées dans les études DIV-NB-301 (ANBL0032) et DIV-NB-302 (ANBL0032) des groupes d'immunologie et de RA, tant pour les toxicités ciblées que pour les toxicités non ciblées. Quelque 90 % de patients ont signalé au moins une toxicité ciblée : l'hypotension (67 %), l'hypersensibilité (59 %), l'urticaire (54 %), le syndrome de fuite capillaire (47 %), la réaction anaphylactique (17 %), la dyspnée (13 %), le syndrome de relargage des cytokines (12 %), et le syndrome de détresse respiratoire aigu (2 %). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été noté. Comme dans l'étude DIV-NB-301 (ANBL0032), des fréquences plus élevées de toxicité, en particulier des évènements hypotenseurs de grade 4, des réactions anaphylactiques, et le syndrome de fuite capillaire, ont été signalés aux stades 2 et 4 à la suite de l'administration de l'IL-2.

L'étude DIV-NB-303 (ANBL0931) a été la deuxième étude de soutien importante, conçue sous forme d'étude multicentrique, à un seul volet ayant pour objectif principal de mieux définir le profil d'innocuité du schéma d'immunologie et de RA. Quelque 104 patients ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude, et 77 % d'entre eux l'ont complété. Parmi les 24 patients qui ont interrompu prématurément le traitement à l'étude, 14 d'entre eux ont interrompu la drogue destinée à l'étude en raison de la toxicité (8 patients) ou d'un retrait du consentement (6 patients). Comme dans les études DIV-NB-301 (ANBL0032) et DIV-NB-302 (ANBL0032), les réactions indésirables de grade 3 ou plus les plus courantes (≥ 25 %) attribuables à Unituxin étaient la pyrexie (64 %), la douleur (39 %), la diminution du nombre de plaquettes (39 %), l'hypokaliémie (39 %), la réduction de la numération lymphocytaire (35 %), l'hyponatrémie (28 %), l'hypotension (27 %), et la diminution du nombre de neutrophiles (25 %). Un peu plus de la moitié des évènements indésirables signalés étaient considérés comme liés au schéma d'immunothérapie et de RA. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité du schéma thérapeutique incluant Unituxin était semblable à celui observé dans les études DIV-NB-301 (ANBL0032) et DIV-NB-302 (ANBL0032), sauf pour les occurrences de congestion nasale (20 %) et de respiration sifflante (15 %), qui n'ont pas été signalées dans l'étude DIV-NB-301 (ANBL0032).

Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit d'Unituxin pour faire ressortir le risque de réactions graves liées à la perfusion pouvant entraîner la mort et le risque de neurotoxicité (c.-à-d., une douleur neuropathique intense, une neuropathie sensorielle périphérique intense, et une neuropathie motrice périphérique intense). La prémédication et l'hydratation requises avant chaque perfusion d'Unituxin, les lignes directrices relatives au soulagement de la douleur, les réactions liées à la perfusion, et les modifications de dose ou les stratégies d'interruption en raison de réactions indésirables graves sont également incluses dans la monographie de produit d'Unituxin.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Unituxin approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.