Sommaire des motifs de décision portant sur Fulphila

 

Motifs d'ordre qualitatif

Fulphila a été mis au point en tant que médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, à savoir Neulasta. Dans le cas des médicaments biosimilaires, le poids de la preuve repose sur des études comparatives structurelles et fonctionnelles. En plus d'un ensemble de données habituellement présenté en appui à un nouveau médicament biologique ordinaire concernant ses caractéristiques chimiques et sa fabrication, la présentation d'un produit biosimilaire comprend des données exhaustives démontrant sa similarité avec le médicament biologique de référence.

L'activité biologique de Fulphila est considérée comme représentative du mode d'action et de l'effet pharmacologique de Neulasta.

Un avis d'insuffisance (ADI) a été émis en réponse à cette présentation, en raison d'importantes lacunes en matière d'information relative à la qualité ne pouvant pas être comblées à temps pour respecter la date prévue de l'examen. Une évaluation sur place (ESP) a été prévue, mais n'a pu être réalisée à la date antérieurement négociée puisque les installations n'étaient pas opérationnelles. L'ESP était essentielle à l'examen de la présentation, car aucune ESP n'avait encore été effectuée à ces installations. L'information essentielle à l'examen de la qualité comportait des ambiguïtés importantes ne pouvant être levées que par une visite de l'équipe sur place. Un ADI a été émis, car le report de l'ESP aurait empêché la réalisation de l'examen à la date prévue, et le promoteur a refusé de retirer sa présentation.

Le promoteur a soumis une réponse à l'ADI, et une ESP a été réalisée dans le cadre du cycle d'examen pour donner suite aux préoccupations non résolues. L'information fournie dans l'ADI et les résultats de l'ESP étaient acceptables; un avis de conformité (AC) a donc été émis en réponse à cette présentation.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Les essais comparatifs de Fulphila comprenaient des comparaisons par paires entre Fulphila, Neulasta homologué dans l'Union européenne (Neulasta-UE) et Neulasta homologué aux États-Unis (Neulasta-É.-U.). Plus précisément, le produit de référence pour Fulphila est Neulasta-UE. Neulasta-É.-U. a été inclus dans les analyses afin de fournir des données de soutien.

Les attributs qualitatifs examinés lors de ces analyses ont été catégorisés en fonction de leur capacité à modifier l'activité biologique, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'efficacité, l'immunogénicité et l'innocuité du médicament. Les facteurs pour lesquels on prévoyait une incidence très élevée à modérée sur les attributs qualitatifs ont été évalués quantitativement en utilisant des niveaux de qualité fondés sur l'écart observé avec Neulasta, le médicament biologique de référence. Les facteurs pour lesquels on prévoyait une incidence modérée à faible ont été évalués qualitativement par des statistiques descriptives ou une évaluation visuelle. Dans l'ensemble, les méthodes et stratégies utilisées pour établir les critères de similarité sont adéquatement justifiées.

Les études structurelles et fonctionnelles ont révélé que Fulphila est identique à Neulasta en ce qui concerne la séquence primaire. Les données comparatives révèlent également que le médicament biosimilaire est très similaire en termes de structure primaire, secondaire et tertiaire, de masse moléculaire, de contenu protéique, de puissance, d'activité biologique et de protéines de faible poids moléculaire. On a observé des différences mineures en ce qui a trait aux protéines de poids moléculaire élevé. Toutefois, ces différences ont été détectées à de très faibles taux; on ne s'attend pas à ce qu'elles aient une incidence sur l'activité biologique ou la pharmacocinétique de Fulphila.

Les résultats de l'étude comparative de la stabilité ont révélé que Fulphila et Neulasta ont des voies de dégradation très similaires et qu'ils réagissent semblablement à la température et au pH, ainsi qu'au stress oxydatif, mécanique et lumineux. Aucune nouvelle impureté n'a été décelée dans Fulphila.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études détaillées de caractérisation ont été réalisées afin de s'assurer que le pegfilgrastim, l'ingrédient médicamenteux de Fulphila, présente invariablement la structure et l'activité biologique caractéristiques souhaitées. L'identité, la qualité, l'innocuité, la pureté, la puissance, la teneur et la composition du pegfilgrastim ont été confirmées par des analyses de mise en circulation des lots et de stabilité.

Les impuretés et les produits de dégradation découlant de la fabrication ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits ont été jugés conformes aux limites établies et sont considérés comme étant acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La fabrication du pegfilgrastim, l'ingrédient médicamenteux de Fulphila, commence par l'expression et la purification du filgrastim par des cellules d'Escherichia coli au moyen de la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La culture d'E. coli est effectuée à partir d'une seule fiole d'une banque de cellules de travail, et sa croissance se fait par fermentation à écoulement discontinu, ce qui évite l'appauvrissement en nutriments du milieu de culture.

À la fin du processus de fermentation, la culture cellulaire est récoltée, et les cellules sont lysées pour récupérer le filgrastim. Le filgrastim exprimé dans les cellules d'E. coli forme des agrégats, c'est-à-dire des corps d'inclusion, qui sont isolés, lavés et solubilisés. La purification du filgrastim et la restauration de sa configuration biologiquement active sont accomplies par une série d'étapes, notamment le repliement de la protéine, la précipitation des acides et la purification par chromatographie par échange d'ions et chromatographie hydrophobe.

Le pegfilgrastim est produit par l'ajout d'une fraction méthoxy polyéthylèneglycol (mPEG) au filgrastim, processus connu sous le nom de « pégylation ». La pégylation donne lieu à une clairance rénale plus faible et à une demi-vie plus longue, ce qui prolonge l'effet pharmacologique du pegfilgrastim par rapport à celui du filgrastim. Le pegfilgrastim nouvellement créé est purifié par chromatographie par échange de cations.

Afin de produire le produit pharmaceutique, le pegfilgrastim est purifié (substance médicamenteuse) et dilué à 10 mg/mL avec une substance tampon. La solution est purifiée par filtration stérile, et on en remplit des seringues à usage unique au volume approprié.

Le procédé de fabrication est considéré comme étant dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées. Aucune modification n'a été apportée au procédé de fabrication ni à l'équipement durant la mise au point.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité fournies corroborent la compatibilité de l'ingrédient médicamenteux avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Toutes les matières brutes utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique proviennent de fournisseurs qualifiés et respectent les spécifications pertinentes. Les matières d'origine biologique servant à la fabrication de la banque de cellules, de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont exemptes de composants d'origine animale. Elles ne présentent pas de risque de contamination par des agents de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB).

La validation des procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique reposait sur la surveillance des paramètres des procédés, des analyses en cours de processus et des analyses de mise en circulation. Tous les paramètres des procédés étaient dans les limites cibles, et les résultats des analyses en cours de processus et des analyses de mise en circulation répondaient aux critères acceptables établis.

Chaque lot du produit pharmaceutique Fulphila est analysé pour en confirmer l'identité, la qualité, l'innocuité, la puissance, la pureté, la teneur et la composition. Les spécifications établies des analyses et les méthodes d'analyse homologuées sont considérées comme étant acceptables.

Des lots consécutifs du produit fabriqué final ont été analysés conformément au programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada par un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Les résultats des analyses confirment l'uniformité du procédé de fabrication et l'adéquation des essais utilisés aux fins prévues.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de vie et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient bien étayées et sont considérées comme satisfaisantes. La durée de vie proposée de Fulphila, soit 36 mois à une température de 5 ± 3 °C, est considérée comme acceptable lorsque le produit est protégé de la lumière.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système de fermeture du contenant a été démontrée par des essais officinaux et études de stabilité. Le système de fermeture du contenant a répondu à tous les critères d'admissibilité de l'essai de validation.

Installations et équipement

Une évaluation sur place (ESP) a été requise dans le cadre de l'examen de la présentation de Fulphila, car aucune ESP n'avait encore été effectuée aux installations de fabrication du médicament. L'information essentielle à l'examen de la qualité comportait des ambiguïtés importantes ne pouvant être levées que par une visite de l'équipe sur place.

L'ESP n'a pas pu être réalisée au premier cycle d'examen en raison de problèmes de planification. Par conséquent, elle a été effectuée au deuxième cycle d'examen, à la suite de l'émission d'un avis d'insuffisance (ADI) et de la réponse du promoteur à l'ADI. L'ESP s'est déroulée pendant que les installations fabriquaient Fulphila, ce qui a permis d'observer la stratégie de contrôle et les étapes cruciales du procédé de fabrication. Les installations ont obtenu une cote de conformité, et on considère que les problèmes cernés sont résolus.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Fulphila montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués d'une façon qui répond systématiquement aux spécifications approuvées. Les installations de fabrication se sont avérées capables de fabriquer la substance médicamenteuse ou le produit pharmaceutique d'une manière fiable et conforme à une norme acceptable. De plus, une stratégie de contrôle convenable permet de vérifier que la qualité du produit final est acceptable pour sa mise en circulation.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

La banque maîtresse et la banque de cellules de travail d'où provenaient les cellules d'E. coli ont été rigoureusement caractérisées et analysées pour la détection de contaminants et de virus endogènes fortuits, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également démontré la stabilité de ces banques de cellules.

Des contrôles ont été intégrés aux procédés de production de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique en vue de détecter et d'éviter une contamination microbienne. Les matières d'origine biologique servant à la fabrication de la banque de cellules, de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont exemptes de composants d'origine animale. Elles ne présentent pas de risque de contamination par des agents de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB). Le promoteur a aussi présenté de la documentation concernant des substances chimiques et milieux de culture divers servant à la fabrication de Fulphila, confirmant que ces matières ne présentent aucun risque de transmission de l'EST ou de l'ESB.