Sommaire des motifs de décision portant sur Idhifa

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Idhifa est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Idhifa

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Idhifa, un produit dont l’ingrédient médicinal est énasidénib (sous forme de mésylate d’énasidénib). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Mise à jour : 2024-06-13

 

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02485427 - 50 mg énasidénib, comprimé, administration orale

DIN 02485435 - 100 mg énasidénib, comprimé, administration orale

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

DINS 02485427, 02485435 annulés après commercialisation

Sans objet

Date de cessation : 2023-06-30

Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé les DINs conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN-C Nº 256961

2021-09-23

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2023-06-09

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour remplir l’engagement nº 1 de la lettre d’engagement (LE) pour Idhifa, datée du 4 septembre 2020. Conformément à la LE, le SNDS-C a fourni le rapport final de l’étude AG-221-AML-004, une étude comparant l’efficacité et l’innocuité d’Idhifa par rapport aux régimes de soins conventionnels chez les patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë avancée présentant une mutation de l’isocitrate déshydrogénase‑2. L’étude de confirmation n’a pas confirmé l’avantage clinique d’Idhifa dans la population de patients indiquée et un avis de non‑conformité (ANC) a été émis. La réponse à l’ANC (R‑ANC) a fourni un avis par le promoteur de son intention d’annuler le DIN pour Idhifa et de retirer le médicament du marché canadien. Le promoteur a également fourni une ébauche de communication des risques pour les professionnels de la santé. Un avis de conformité en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) est demeuré en vigueur jusqu’à l’annulation et au retrait d’Idhifa, et un AC‑C a été recommandé pour la disposition du présent SPDN‑C R‑ANC. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

Communication des risques pour les professionnels de la santé

Sans objet

Publiée 2023-06-08

Communication des risques pour les professionnels de la santé (Idhifa [mésylate d’énasidénib] – Retrait du marché et maintien de l’accès), présentant de nouvelle information concernant l’innocuité et le retrait du produit à l’intention des professionnels de la santé.

RPEAR-C Nº 268108

2022-09-23

Déposée 2023-03-14

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C pour la période allant du 2022-01-18 au 2022-07-17. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.

RPPV-C Nº 262800

2022-03-24

Déposée 2023-03-14

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2021-07-18 au 2022-01-17. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.

RPPV-C Nº 256716

2021-09-16

Déposée 2022-01-18

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2021-01-18 au 2021-07-17. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.

 

 

 

 

RPPV-C Nº 251101

2021-03-25

Déposée 2021-05-17

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2020-07-18 au 2021-01-17. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.

RPPV-C Nº 245160

2020-10-09

Déposée 2021-05-17

Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C pour la période allant du 2020-01-18 au 2020-07-17. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.

SPDN Nº 242218

2020-07-27

Délivrance d’un AC 2020-12-04

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de renseignements sur l'efficacité et la pharmacocinétique fondées sur le rapport provisoire de l’étude CC-90007-CP-004. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Interactions médicamenteuses de la MP. Un AC a été délivré.

PM Nº 237294

2020-03-19

Délivrance d’une LNO 2020-05-22

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour réviser les étiquettes de la boîte externe et les étiquettes intérieures afin qu’elles correspondent aux changements apportés à la MP dans le cadre du PM nº 233304. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 233304

2019-11-07

Délivrance d’une LNO 2019-11-07

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. À cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02485427, 02485435)

Sans objet

Date de la première vente : 2019-02-27

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 217033

2018-06-15

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2019-02-06

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Idhifa

SMD émis le : 2019-08-19

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Idhifa.

Énasidénib (sous forme de mésylate d'énasidénib)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02485427 - 50 mg comprimé, administration orale
  • DIN 02485435 - 100 mg comprimé, administration orale

Celgene Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 217033

 

Le 6 février, 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Celgene Inc. un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit pharmaceutique Idhifa. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes d'Idhifa est considéré comme étant favorable pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire avec une mutation du gène de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2).

Le traitement par Idhifa doit être instauré après confirmation de l'existence d'une mutation de l'IDH2 au moyen d'un test validé.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Idhifa, un antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire avec une mutation dans le gène de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2).

Le traitement par Idhifa doit être instauré après confirmation de l'existence d'une mutation de l'IDH2 au moyen d'un test validé.

Idhifa est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.

Idhifa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Idhifa (50 mg et 100 mg énasidénib, sous forme de mésylate d'énasidénib) se présente sous forme d'un comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : silice sublimée, hydroxypropylcellulose, acétate-succinate d'hypromellose, oxyde de fer jaune, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, alcool polyvinylique, laurylsulfate sodique, glycolate d'amidon sodique, talc et dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Idhifa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Idhifa a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Idhifa a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire avec une mutation du gène de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2). Idhifa a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.

La leucémie myéloïde aiguë est une hémopathie maligne rare qui met en danger la vie des patients et qui se caractérise par l'infiltration de cellules blastiques leucémiques dans la moelle osseuse, ce qui entraîne une insuffisance médullaire (avec anémie, neutropénie et thrombocytopénie) et la mort, principalement en raison d'infections ou d'hémorragie. Cette infiltration est causée par l'expansion des précurseurs hématopoïétiques myéloïdes et clonaux qui n'arrivent pas à se différencier en cellules hématopoïétiques matures.

Les mutations de l'isocitrate déhydrogénase 2 (IDH2) définissent un sous-ensemble spécifique de patients atteints de LMA. La mutation confère un gain de fonction, en vertu duquel l'enzyme mutée catalyse la production du métabolite oncogène 2-hydroxyglutarate (2-HG). Le métabolite 2-HG induit un blocage de la différenciation cellulaire. Des mutations de l'IDH2 ont été rapportées chez 8 à 19 % des patients atteints de LMA.

La leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire est un état hétérogène. Au moment de choisir les options de traitement, il est important de bien évaluer les facteurs associés au patient, à la maladie et aux traitements antérieurs, afin de déterminer la tolérabilité aux traitements futurs et la probabilité d'efficacité clinique. Il n'existe aucun traitement autorisé pour la LMA en rechute ou réfractaire au Canada, ni de traitement ciblé autorisé pour la LMA avec mutation de l'IDH2 avant l'autorisation d'Idhifa. La leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire est un domaine où les besoins médicaux non comblés sont encore nombreux.

L'énasidénib (l'ingrédient médicinal d'Idhifa) est un inhibiteur sélectif de l'enzyme IDH2 mutée de premier ordre. La médiation de l'activité pharmacologique de l'énasidénib se fait par la promotion/restauration de la différenciation des cellules leucémiques en cellules matures à la suite de l'inhibition d'un gain de fonction de l'activité enzymatique de l'enzyme IDH2 mutée.

L'efficacité d'Idhifa dans le traitement de patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire avec mutation du gène de l'IDH2 a été démontrée dans la phase II de l'étude de phase I/II AG221-C-001; un essai clinique ouvert multicentrique à groupe unique. La phase II de l'étude a été menée auprès de 105 patients. Le paramètre principal d'efficacité de l'étude AG221-C-001 était le taux de réponse global (TRG) qui s'appuyait sur l'évaluation du chercheur et était défini comme le taux des réponses comprenant la rémission complète (RC), la RC avec récupération incomplète des neutrophiles (RCi), la RC avec récupération incomplète des plaquettes (RCp), la rémission partielle (RP) et un état morphologique sans leucémie (EMSL). Les réponses correspondaient aux critères révisés de l'International Working Group (IWG) de 2003 pour la LMA. Les résultats de la phase II de l'étude ont montré un TRG de 37,1 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 27,9, 47,1), avec une RC observée chez 20 % des patients et une RC avec RCi/RCp observée chez 31,4 % des patients. Les valeurs observées pour le TRG correspondaient au seuil prédéfini dans le protocole d'étude à partir duquel les bienfaits cliniques étaient confirmés. La limite inférieure de l'IC à 95 % étant supérieure à 25 %, l'étude peut donc conclure à des résultats positifs. La durée médiane de la réaction au traitement était de 5,6 mois, 6,7 mois et 6,5 mois respectivement pour le TRG, la RC et la RC avec CRi/CRp. On pouvait conclure à un bienfait clinique lorsque plusieurs patients devenaient indépendants des transfusions de globules rouges et/ou de plaquettes ou maintenaient cette indépendance et qu'une diminution des complications liées à la LMA était observée, y compris la neutropénie fébrile, les infections et les épisodes de saignements lors des périodes de réaction au médicament. De plus, un taux de survie globale médiane de 7,0 mois a été observé, ce qui semble prometteur lorsqu'on le compare aux témoins historiques.

L'innocuité d'Idhifa a été évaluée à partir des données de l'étude de phases I/II regroupées AG221-C-001. Idhifa a été suffisamment bien toléré lorsqu'il était administré à la dose recommandée chez 214 patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire avec une mutation de l'IDH2. Le syndrome de différenciation était l'effet indésirable le plus grave rapporté. Les renseignements relatifs au syndrome de différenciation sont présentés dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie d'Idhifa.

Celgene Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Idhifa. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Idhifa qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Idhifa a été accepté.

Même si la phase II de l'étude AG221-C-001 a donné des résultats positifs, le paramètre principal (le TRG) n'a pas été validé comme paramètre de substitution dans ce contexte thérapeutique. De plus, même si la survie globale (SG) médiane de 7,0 mois semble prometteuse lorsqu'on la compare à celles des témoins historiques, l'impact pronostique des mutations de l'IDH2 n'est pas clair. Étant donné qu'une RC a été observée chez 20,0 % des patients, et qu'une indépendance transfusionnelle a été atteinte ou maintenue chez plusieurs patients, le traitement par Idhifa est considéré comme étant prometteur, du point de vue des bienfaits cliniques, lesquels surpassent les risques chez cette population où le pronostic est défavorable en raison du nombre limité d'options de traitement. L'information figurant sur l'étiquette du produit et une surveillance adéquate permettent de gérer les problèmes d'innocuité cernés. Les mises en garde et précautions figurent dans la monographie d'Idhifa pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été cernés. Par conséquent, l'émission d'un avis de conformité avec conditions (AC-C) dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C a été recommandée. Comme il est décrit dans le cadre de travail de la Ligne directrice sur les AC-C, une surveillance continue de l'innocuité d'Idhifa sera effectuée. D'autres évaluations auront lieu à la suite de la présentation à Santé Canada des résultats de l'étude de phase III AG221-AML-004 en cours à titre d'étude de confirmation. L'étude AG221-AML-004 compare Idhifa à des options de schémas thérapeutiques classiques chez des patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire avec mutation du gène de l'IDH2. Le paramètre principal utilisé dans cette étude est la survie globale.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Idhifa?

 

La présentation de drogue pour Idhifa a été évaluée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire. La leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire avec mutation du gène de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) est une maladie pouvant mettre la vie en danger. Au moment du dépôt de la présentation, il n'y avait aucun traitement autorisé au Canada spécifiquement pour la LMA en rechute ou réfractaire ni aucun traitement ciblé autorisé pour les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire avec mutation de l'IDH2. Selon les données de très haute qualité fournies à Santé Canada avant la présentation, on considérait que l'étude AG-221-C-001 pouvait fournir des preuves substantielles de l'efficacité clinique d'Idhifa dans le traitement de patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire avec une mutation de l'IDH2, en raison de la réduction des besoins transfusionnels de globules rouges et/ou de plaquettes, d'une survie globale supérieure lorsque comparée aux témoins historiques de chimiothérapie cytotoxique classique et d'un profil d'innocuité acceptable. Pour cette raison, le Bureau des sciences médicales a accordé le 6 avril 2018 le statut d'évaluation prioritaire à la présentation d'Idhifa.

À la suite de l'évaluation de la présentation, on a estimé que des données probantes confirmant l'efficacité du produit étaient requises. En effet, le paramètre principal (TRG) n'avait pas été validé comme paramètre de substitution dans ce contexte thérapeutique et il y avait des données contradictoires à l'égard de l'importance pronostique de la mutation de l'IDH2, ce qui rendait difficile l'évaluation de la SG. Pour cette raison, un avis de conformité avec conditions a été émis en raison de la nature prometteuse des données.

 

Étapes importantes de la présentation: Idhifa

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2018-02-16
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2018-03-12
Approuvée par le directeur, Bureau de sciences médicales : 2018-04-06
Dépôt de la présentation : 2018-06-15
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2018-07-13
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée : 2018-11-13
Évaluation de la qualité terminée : 2018-12-31
Évaluation biostatistique terminée : 2018-10-25
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2018-12-18
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2019-01-02
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : 2019-01-08
Examen de la réponse de l'AA-AC-C :  
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : 2019-01-10
Évaluation clinique/médicale terminée : 2019-02-05
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2019-02-06

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Idhifa est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports suivants :

Étude de confirmation

Le rapport de l'analyse finale de l'étude AG221-AML-004 - une étude de phase III multicentrique, ouverte, à répartition aléatoire, visant à comparer l'efficacité et l'innocuité d'Idhifa à celles des schémas de soins classiques chez des patients âgés de 60 ans et plus atteints de LMA en rechute ou réfractaire après un traitement de deuxième ou de troisième intention et présentant une mutation de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) - devrait être présenté comme données de confirmation. L'analyse finale de la survie globale (SG) est attendue au deuxième trimestre (T2) de 2020, et le rapport de l'étude clinique pour le paramètre principal de la SG devrait être déposé au T2 de 2021. Le dépôt du rapport final comprenant le suivi à long terme de l'innocuité sur 3 ans est attendu au T1 de 2023.

De plus amples engagements ont aussi été pris, comprenant (mais sans s'y limiter), le dépôt des rapports finaux des études suivantes :

Études supplémentaires

  • Rapport final de l'étude CC-90007-CP-004 : Phase I ouverte, en 2 parties, comportant 3 groupes et visant à déterminer l'effet de l'énasidénib sur la pharmacocinétique de doses uniques de caféine, de dextrométhorphane, de flurbiprofène, de mizadolam, d'oméprazole, de digoxine, de rosuvastatine et de pioglitazone chez des sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë présentant une mutation du gène de l'isocitrate de déshydrogénase 2.

    La partie I de l'étude (évaluation pharmacocinétique) devrait se terminer au T1 de 2021 et le rapport de l'étude clinique est attendu au T2 de 2021. On s'attend à ce que la partie 2 de l'étude (évaluation l'innocuité et de l'efficacité) soit terminée 2 à 3 ans après la fin de la phase I.
  • Rapport final de l'étude CC90007-CP-003 : Étude de phase I, ouverte, à dose unique visant à évaluer la pharmacocinétique de l'énasidénib chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave. Le rapport clinique final de l'étude est attendu pour la fin du T4 de 2019.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

L'énasidénib (l'ingrédient médicinal d'Idhifa) est une petite molécule inhibitrice de l'enzyme isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) mutée. Les mutations de l'isocitrate déshydrogénase 2 confèrent un gain de fonction, en vertu duquel l'enzyme mutée catalyse la production du métabolite oncogène 2-hydroxyglutarate (2-HG). Le métabolite 2-HG induit un blocage de la différenciation cellulaire en inhibant l'activité des histones qui modifient la chromatine et des ADN-déméthylases. L'énasidénib cible les variants d'IDH2 mutés R140Q, R172S et R172K à des concentrations environ 40 fois moins élevées que celle de l'enzyme de type sauvage in vitro. L'inhibition de l'enzyme IDH2 mutée par l'énasidénib a fait baisser les taux de 2-HG et a induit une différenciation myéloïde in vitro et in vivo dans des modèles de xénogreffe humaine avec des cellules de LMA porteuses d'une mutation de l'IDH2.

L'élimination pharmacocinétique de l'énasidénib a été caractérisée dans 3 études menées auprès de sujets volontaires sains (AG-221-CP-002, AG-221-CP-001, AG-221-C-002) ainsi que dans l'étude de phase I/II (AG221-C-001; c.-à-d. les études pivots et de soutien) menée auprès de patients présentant des hémopathies malignes de stades avancés, y compris la leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire. L'ensemble des données de pharmacologie clinique comprenait aussi une analyse pharmacocinétique populationnelle (AG-221-MPK-001), une analyse de la concentration et de l'intervalle QTc (C-001-QTCPK) ainsi que 5 rapports d'analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique.

La biodisponibilité absolue de l'énasidénib après l'administration à jeun d'un comprimé unique de 100 mg chez des sujets en bonne santé était de 57,2 %. La concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte en 3 heures environ et la demi-vie terminale (t1/2) était de 29 heures. La clairance moyenne était de 1,37 L/h et le volume de distribution moyen était de 55,8 L.

Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'énasidénib à des patients à jeun atteints d'hémopathies malignes de stade avancé, la Cmax était de 1,343 µg/mL et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament de 0 à 24 heures (ASC0-24h) était de 23,227 µg*h/mL. La comparaison des études indique que l'exposition (Cmax et ASC0-72) à l'énasidénib était plus élevée (1,3 à 1,9 fois) chez les patients comparativement aux sujets en bonne santé, en raison de la clairance plus lente chez les patients.

Après l'administration à jeun de doses multiples d'énasidénib, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont d'abord apparues vers le jour 1 du cycle 2 (après environ 29 jours de traitement) pour la dose uniquotidienne de 100 mg. Au jour 1 du cycle 2, la Cmax et l'ASC0-24 de l'énasidénib étaient respectivement de 11,6 µg/mL et de 258,506 µg*h/mL, pour une dose uniquotidienne de 100 mg. L'énasidénib avait une longue demi-vie plasmatique [190 heures selon l'analyse pharmacocinétique populationnelle] avec une accumulation 9 à 11 fois plus forte chez les patients.

L'exposition à l'énasidénib a augmenté de manière proportionnelle à la dose (dose uniquotidienne de 50 mg à 450 mg chez les patients), mais a augmenté de façon moins que proportionnelle à la dose après l'administration de plusieurs doses à l'état d'équilibre.

Les voies métaboliques comprenaient la N-déalkylation, l'oxydation, la glucuronidation directe ainsi que différentes combinaisons de ces voies métaboliques. Le composé parent était le principal composé présent dans la circulation. Le AGI-16903 a été le métabolite ayant montré le plus d'activité inhibitrice sur l'IDH2 R140 in vitro. L'excrétion dans les selles constitue la principale voie d'élimination alors que l'urine constitue une voie d'élimination mineure.

Une analyse pharmacocinétique populationnelle n'indique aucun lien évident entre la clairance ou le volume de distribution du médicament et chacune des covariables évaluées (sexe, âge, origine ethnique, insuffisance hépatique et rénale légère), à l'exception de la clairance apparente estimée (CL/F) qui était inférieure chez les patients comparativement aux sujets en bonne santé (la CL/F chez les patients était 70 % plus basse que chez les sujets en bonne santé). L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition plasmatique à l'énasidénib n'a pas été considéré comme étant concluant en raison de la taille réduite de l'échantillon.

Aucune étude clinique sur les interactions médicament-médicament n'a été menée avec l'énasidénib (l'ingrédient médicinal d'Idhifa). L'analyse pharmacocinétique populationnelle laisse penser que l'administration concomitante d'inhibiteurs des enzymes du cytochrome (CYP) 450 est une covariable qui n'a pas affecté l'exposition de manière significative. Les résultats in vitro indiquent que l'énasidénib a été métabolisé par des isoformes multiples du CYP et de l'uridine diphosphate glucuronosyltranséfrase (UGT) et qu'il a agi en tant qu'inhibiteur de certaines formes de CYP et d'UGT1A1. L'énasidénib est aussi un inhibiteur de la glycoprotéine P (gp-P), de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) [protéine de résistance du cancer du sein], de l'Organic Anion Transporter 1 (OAT1) [transporteur d'anions organiques 1], du OATP1B1, du OATP1B3 et de l'Organic Cation Transporter 2 (OCT2) [transporteur de cations organiques 2], mais il n'est pas un substrat pour les transporteurs de la gp-P ou de la BCRP. Lorsqu'on commence ou que l'on interrompt un traitement par Idhifa chez des patients sous traitement par d'autres médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs et qui ont un index thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l'effet attendu ou la concentration de l'autre médicament.

Les analyses de la relation exposition-réponse n'ont montré aucun lien apparent entre les niveaux d'exposition générale à l'énasidénib et les meilleures réponses cliniques ont été observées dans la population générale de patients participant à l'essai pivot. Les analyses de régression logistique ont cependant montré une corrélation statistiquement significative entre l'exposition à l'énasidénib et le taux de réponse global (TRG) chez des patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire qui sont porteurs de la mutation R172, et chez tous les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire regroupés indépendamment de l'état mutationnel. Les analyses de la relation exposition-innocuité avec régression logistique ont révélé une relation statistiquement significative entre l'exposition à l'énasidénib et l'augmentation du taux de bilirubine sanguine indépendamment de l'état mutationnel. Aucune corrélation n'a été observée entre l'exposition à l'énasidénib et d'autres paramètres d'innocuité tels la neutropénie fébrile, la leucocytose, le syndrome de lyse tumorale et le syndrome de différenciation de l'isocitrate déshydrogénase (IDH).

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QTc avec Idhifa a été évalué dans l'étude AG-221-C-001 chez des patients atteints de tumeurs hématologiques avancées comportant une mutation de l'IDH2. La visualisation des données des variations de l'intervalle QT initial corrigé à partir de la formule de Fridericia (ΔQTcF) et de la concentration plasmatique d'énasidénib semblait indiquer une diminution du ΔQTcF parallèlement à l'augmentation des concentrations d'énasidénib. D'après les valeurs de QTc obtenues avec une dose unique de 30 mg à 650 mg et avec de doses multiples de 100 mg par jour prises à jeun, on n'a pas observé de changement important en moyenne (> 20 ms) de l'intervalle QTc à la suite du traitement par l'énasidénib.

D'après une analyse exploratoire de la corrélation pharmacocinétique/pharmacodynamique, des doses quotidiennes de 100 mg d'énasidénib ont systématiquement supprimé le 2-HG au jour 1 du cycle 2 chez les patients porteurs de la mutation R140 de l'IDH2 (inhibition médiane de 92,8 %) et chez les patients porteurs de la mutation R172 de l'IDH2 (inhibition médiane de 27,6 %). La suppression maximale du 2-HG semble être survenue chez les patients porteurs de la mutation R140 puisque seule une diminution minimale supplémentaire des taux de 2-HG a été observée parallèlement à l'augmentation des doses d'énasidénib. Alors qu'aucune corrélation n'a été observée entre la réduction du 2-HG et la réponse clinique des patients porteurs de la mutation R140, un lien statistiquement significatif entre la réduction du 2-HG et la réponse clinique a été observé chez les patients porteurs de la mutation R172.

L'étude AG221-C-002 était une étude de phase I avec permutation dont le but était d'évaluer la pharmacocinétique et l'innocuité d'une dose unique d'Idhifa chez des hommes en bonne santé, à jeun et non à jeun. Les résultats de l'étude ont montré que l'administration d'énasidénib avec de la nourriture entraîne une augmentation d'environ 50 % du degré d'absorption (ASC) de l'énasidénib et de 63 % de la vitesse d'absorption (Cmax) de l'énasidénib par rapport à l'administration à jeun de mésylate d'énasidénib. L'essai pivot AG221-C-001 a été mené chez des sujets à jeun; pourtant Celgene Inc. a proposé que l'énasidénib soit administré sans égard à la nourriture. Suffisamment de justifications cliniques et pharmacologiques ont été fournies pendant la période d'évaluation pour appuyer cette recommandation. L'augmentation de l'exposition à l'énasidénib lorsqu'il est administré avec de la nourriture ne devrait pas être cliniquement pertinente. Cela tient compte des données disponibles, y compris celles concernant la dose maximale administrée, les analyses d'exposition-innocuité et de la variabilité de l'exposition à l'énasidénib observée parmi les patients, toutes corroborant l'innocuité de l'énasidénib administré seul ou avec de la nourriture. De plus, on s'attend à une amélioration de l'observance thérapeutique si l'énasidénib peut être administré sans égard à la nourriture.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Idhifa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'innocuité d'Idhifa dans le traitement de patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire et porteurs de la mutation de l'IDH2 a été démontrée dans la phase II de l'étude AG221-C-001 de phase I/II, un essai clinique ouvert multicentrique à groupe unique.

L'étude AG221-C-001 de phase I/II comportait trois parties : une phase I avec augmentation de la dose, une phase I d'expansion et une phase II d'expansion (appelée la phase II). La phase II était considérée comme l'étude pivot à l'égard de l'efficacité. La phase I servait à fournir des justifications supplémentaires.

La phase I à dose croissante a été conçue dans le but d'établir la dose maximale tolérée (DMT) ainsi que la dose recommandée pour la phase II (DRP2) et pour évaluer l'activité clinique et l'innocuité d'Idhifa chez des patients atteints d'hémopathies malignes de stade avancé. Des doses quotidiennes totales variant de 50 à 650 mg ont été évaluées dans la partie à dose croissante de l'étude. En aucun cas une DMT n'a été atteinte. Cependant, un nombre croissant de sujets traités avec des doses supérieures à 300 mg a fait l'objet d'une modification ou d'une réduction de dose en raison d'effets indésirables (qui ne constituaient pas une toxicité limitant la posologie) afin de poursuivre le traitement. La dose de départ d'énasidénib recommandée pour l'évaluation était de 100 mg par jour. Cette dose a été établie en tenant compte de l'innocuité, de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamique et de l'efficacité de l'énasidénib observées dans la partie à dose croissante de l'étude. Chez les 34 sujets qui sont passés d'une dose de 100 mg à une dose de 200 mg par jour dans la phase I d'expansion de l'étude, la meilleure réponse a été obtenue avec la dose quotidienne de 100 mg. De manière générale, le passage à la dose quotidienne plus élevée de 200 mg n'était pas associé à une meilleure réponse objective. La limite inférieure prédéterminée (25 %) de l'IC à 95 % pour le TRG évalué par le chercheur a été atteinte, avec un TRG de 40,4 % (durée de la réaction au traitement [DRT] médiane de 5,6 mois) chez 109 sujets atteints de LMA en rechute ou réfractaire qui recevaient la dose quotidienne de 100 mg. Un taux de RC de 19,3 % a été observé (DRT médiane de 16,3 mois).

C'est à partir de l'activité clinique observée chez les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire participant à la phase I que la phase II de l'étude AG221-C-001 a été conçue pour évaluer l'efficacité d'Idhifa avec la DRP2 et d'effectuer une évaluation approfondie de l'innocuité chez les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire porteurs de la mutation de l'IDH2.

Dans la phase II pivot de l'étude AG221-C-001, 105 patients porteurs de la mutation de l'IDH2 et atteints de LMA en rechute ou réfractaire ont été traités par Idhifa. Les patients inscrits devaient répondre aux critères de besoin médical non satisfait pour la LMA, et devaient faire partie d'une des catégories suivantes :

  • Patients en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques;
  • Patients subissant une deuxième rechute, ou plus;
  • Patients réfractaires au traitement d'induction initial ou au traitement de réinduction;
  • Patients en rechute moins d'un an après le traitement initial, sauf les patients présentant un profil de risque favorable selon les lignes directrices 2015 du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
    • Cytogénétique favorable : inv(16), +(16;16), t(8;21), t(15;17).
  • Patients qui ont échoué un ou plusieurs cycles de traitement de première intention (chimiothérapie d'intensité moyenne, agents hypométhylants ou cytarabine à faible dose) [un échec se définit par une maladie réfractaire ou une rechute à la suite de traitements de faible intensité]
  • Les patients de la phase II devaient faire évaluer par un laboratoire central des échantillons de moelle osseuse prélevés par aspiration et de sang périphérique pour le dépistage de la mutation de l'IDH2, et obtenir des résultats confirmant la présence de la mutation dans les aspirats de moelle osseuse et/ou dans le sang périphérique à la sélection, avant le début du traitement à l'étude. L'épreuve Abbott RealTime IDH2 a été utilisée chez la majorité des patients.

Une dose de départ d'Idhifa à 100 mg par jour a été administrée à tous les patients les jours 1 à 28 dans le cadre de cycles de 28 jours. À partir du jour 1 du premier cycle, les doses ont été administrées en continu sans période de repos entre les cycles.

L'âge médian des patients était de 68 ans, 24 % des patients étant âgés de 75 ans et plus; 63 % des patients étaient des hommes; 61 % des patients avaient un indice fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1, et 15 % avaient un indice fonctionnel de l'ECOG de 2; 66 % présentaient une LMA en rechute; 16 % des patients avaient subi antérieurement une greffe de cellules souches pour le traitement de la LMA; et le nombre médian de traitements antérieurs était de deux.

Le paramètre principal était le taux de réponse global (TRG) qui s'appuyait sur l'évaluation du chercheur et était défini comme le taux des réponses comprenant la rémission complète (RC), la RC avec récupération incomplète des neutrophiles (RCi), la RC avec récupération incomplète des plaquettes (RCp), la rémission partielle (RP) et un état morphologique sans leucémie (EMSL). Les réponses correspondaient aux critères révisés de l'International Working Group (IWG) de 2003 pour la LMA. La réponse a été évalué par le chercheur et de façon rétrospective par une intervention indépendante du comité d'arbitrage.

Un TRG de 37,1 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % [27,9, 47,1], DRT médiane de 5,6 mois) a été observé. Les valeurs observées correspondaient au seuil prédéfini dans le protocole d'étude à partir duquel les bienfaits cliniques étaient confirmés. La limite inférieure de l'IC à 95 % étant supérieure à 25 %, l'étude peut donc conclure à des résultats positifs. On a observé une RC chez 20 % des patients et une RC avec RCi/RCp chez 31,4 % des patients. La durée médiane de la réaction au traitement était de 5,6 mois, 6,7 mois et 6,5 mois respectivement pour le TRG, la RC et la RC avec CRi/CRp. Des taux similaires de RC + RCi/RCp ont été observés chez les patients porteurs de la mutation R140 ou de la mutation R172.

Les paramètres secondaires de l'étude AG221-C-001, y compris le nombre de transfusions de globules rouges (GR) et/ou de plaquettes, ainsi que la survie globale, ont aussi corroboré les bienfaits globaux du traitement par Idhifa. Parmi les 76 patients dont l'état de référence était la dépendance soit aux transfusions de GR, soit aux transfusions de plaquettes, 27 patients (35,5 %) sont devenus indépendants à la fois des transfusions de GR et des transfusions de plaquettes pendant toute période de 56 jours postérieure à l'état de référence. De plus, 19 des 29 patients (65,5 %) dont l'état de référence était l'indépendance à la fois aux transfusions de GR et aux transfusions de plaquettes sont restés indépendants des deux types de transfusions pendant toute période de 56 jours postérieure à l'état de référence. La capacité à atteindre un état d'indépendance aux transfusions dans le cadre de ce traitement est considérée comme étant d'une grande importance clinique pour les patients. Une diminution des complications de la LMA lors des périodes de réponse a aussi été observée, y compris la neutropénie fébrile, les infections et les hémorragies, probablement en raison d'une amélioration significative de leur état sous-jacent. De plus, un taux médian de survie global de 7,0 mois a été observé, ce qui semble prometteur lorsque comparé aux témoins historiques; la signification pronostique de la mutation de l'IDH2 est cependant controversée.

De plus, il y a eu peu de signes de myélosuppression avec Idhifa, ce qui est généralement observé avec la chimiothérapie dans ce contexte thérapeutique, et neuf patients (8,6 %) ont dû abandonner le traitement et subir une GCSH allogénique. Il s'agissait de patients qui n'étaient pas considérés comme des candidats à un traitement avec intentions curatives au moment de l'inscription à l'étude.

Une RC durable est un paramètre clinique utilisé dans les études sur la LMA qui a été associé à une amélioration de la survie lors d'études utilisant la chimiothérapie cytotoxique. Le taux de RC de l'étude AG221-C-001 était de 20,0 % avec une DRT médiane de 6,7 mois. En comparaison, le taux de RC attendu avec les traitements actuellement disponibles est d'environ 10,5 % pour une population générale atteinte de LMA en rechute ou réfractaire.

Le taux de réponse global, qui constituait le paramètre principal de l'étude, a été défini en incluant la RC et la RCi/RCp, une définition typique dans les études sur la LMA, mais aussi en intégrant l'état morphologique sans leucémie et la réponse partielle. Cette définition plus large, bien que justifiée pour cette étude précoce où l'on a tenté d'observer tout signe d'efficacité attribuable au mode d'action d'Idhifa (p. ex. la différenciation des cellules leucémiques), n'a pas été validée du point de vue des bienfaits cliniques.

Le taux de survie globale (SG) observé semble prometteur même si les résultats d'une étude à groupe unique doivent être interprétés avec prudence. La signification pronostique de la mutation de l'IDH2 est controversée, et son incidence sur la survie, lorsque comparée à une population de sujets atteints de LMA mais non porteurs de cette mutation, n'est pas encore claire.

Indication

La présentation d'une drogue nouvelle pour Idhifa a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :

Idhifa est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire avec une mutation dans le gène de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2).

Le traitement par Idhifa doit être instauré après confirmation de l'existence d'une mutation de l'IDH2 au moyen d'un test validé.

Analyse globale de l'efficacité

Le traitement par Idhifa de patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire dans l'étude AG221-C-001 a montré un TRG chez 37,1 % des patients, une RC chez 20,0 % des patients, la capacité des patients à atteindre ou à maintenir une indépendance aux transfusions de GR ou de plaquettes ainsi qu'un taux médian de SG de 7,0 mois. Cependant, étant donné que le paramètre principal (TRG) n'a pas été validé comme paramètre de substitution aux bénéfices cliniques, et que les données concernant la signification pronostique de la mutation de l'IDH2 sont contradictoires, ces données d'efficacité sont considérées comme étant prometteuses.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Idhifa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'efficacité d'Idhifa en monothérapie repose sur les données de phase I/II de l'étude AG221-C-001 décrite précédemment dans la section Efficacité clinique. Deux cent quatorze (214) patients ont été traités par Idhifa à une dose de 100 mg par jour.

Idhifa a été bien toléré dans l'ensemble et peu de cas ont nécessité la modification ou l'arrêt du traitement pour la prise en charge des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 15 %) évalués comme étant liés au traitement par le chercheur étaient la nausée, les vomissements, la diarrhée, l'élévation du taux de bilirubine et une diminution de l'appétit. Les effets indésirables les plus fréquents évalués comme étant liés au traitement par le chercheur étaient le syndrome de différenciation (7,5 %), la neutropénie fébrile (4,2 %), la leucocytose (3,7 %), la nausée (3,3 %), la dyspnée (2,8 %), une diminution de l'appétit (1,9 %), la pyrexie (1,9 %) et les vomissements (1,9 %). L'effet indésirable le plus important était le syndrome de différenciation lié à l'IDH, qui peut être fatal s'il n'est pas identifié tôt dans son évolution. Dans l'étude AG221-C-001, 13,1 % des patients traités par Idhifa ont présenté un syndrome de différenciation. De plus, on a signalé en dehors d'essais cliniques des cas de syndrome de différenciation lié à Idhifa ayant eu une issue fatale en lien avec un retard dans l'identification du syndrome ou un retard dans l'instauration du traitement.

Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération rapide et une différenciation des cellules myéloïdes. Bien qu'il n'existe pas de test diagnostique du syndrome de différenciation, les symptômes rapportés par plus de 50 % des patients comportaient une détresse respiratoire aiguë se manifestant par une dyspnée et/ou une hypoxie accompagnées d'un besoin d'oxygène d'appoint, une fièvre inexpliquée, des infiltrations pulmonaires et une insuffisance rénale. Les symptômes moins courants peuvent comprendre un épanchement pleural, une lymphadénopathie, des douleurs osseuses, un œdème périphérique avec prise de poids rapide et un épanchement péricardique. Une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) a été observée. Le syndrome de différenciation a été observé avec et sans hyperleucocytose concomitante, dans un délai aussi bref que 10 jours et jusqu'à 5 mois après l'instauration du traitement par Idhifa. Le syndrome de différenciation peut être traité par l'administration de corticostéroïdes.

Idhifa peut causer d'autres effets indésirables importants tels que la leucocytose non infectieuse, le syndrome de lyse tumorale, une augmentation de la bilirubine sanguine et des troubles gastro-intestinaux.

Leucocytose non infectieuse

Idhifa peut induire une prolifération myéloïde conduisant à une augmentation rapide du nombre de leucocytes sans signe d'infection ni signe clinique du syndrome de différenciation. Au cours de l'essai clinique de phases I/II regroupées (AG221-C-001), une leucocytose non infectieuse a été signalée chez 13,6 % des patients et 6,5 % des signalements étaient graves. La majorité des cas sont survenus durant les trois premiers mois du traitement. La leucocytose non infectieuse a mené à une interruption du traitement chez 1,9 % des patients et le traitement a été abandonné chez 0,9 % des patients.

Syndrome de lyse tumorale

Une augmentation du taux d'acide urique associée à un déséquilibre des électrolytes pouvant évoquer les signes et symptômes du syndrome de lyse tumorale a été observée. Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés chez 6,1 % des patients de l'étude AG221-C-001, dont 4,7 % étaient graves. Le syndrome de lyse tumorale est survenu habituellement durant les trois premiers mois du traitement. Le syndrome de lyse tumorale a mené à l'abandon du traitement chez 0,9 % des patients.

Taux élevé de bilirubine

Idhifa peut interférer avec le métabolisme de la bilirubine en inhibant UGT1A1. Idhifa a causé une élévation liée à la dose du taux de bilirubine dès la première semaine du traitement, et cette élévation s'était stabilisée à la fin du premier mois de traitement. L'élévation du taux de bilirubine a conduit à une réduction de la dose chez 0,5 % des patients (1/214) et à une interruption du traitement chez 4,2 % des patients (9/214).

Les patients atteints d'un déficit congénital en UGT1A1 (le syndrome de Gilbert) ayant reçu Idhifa ont présenté une augmentation plus rapide des taux de bilirubine que les patients ne portant pas cette mutation, et ils ont présenté plus fréquemment une élévation du taux de bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la normale.

Troubles gastro-intestinaux

Les effets indésirables tels que la nausée, la diarrhée, les vomissements et d'autres effets tels que la dysgueusie et une diminution de l'appétit étaient généralement de gravité légère à modérée, n'ont pas conduit à un arrêt du traitement et n'ont nécessité que rarement une réduction de la dose ou une interruption du traitement. Ces effets n'étaient pas liés à la dose, sont généralement survenus pendant le premier mois de traitement et se sont souvent dissipés avec la poursuite du traitement.

Analyse globale de l'innocuité

Globalement, le profil d'innocuité d'Idhifa est considéré comme étant acceptable chez les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire porteurs d'une mutation de l'IDH2 et qui ont reçu des traitements palliatifs. L'effet toxique le plus grave associé à Idhifa était le syndrome de différenciation lié à l'IDH qui peut entraîner des conséquences fatales s'il n'est pas identifié suffisamment tôt dans son évolution. On considère que les effets indésirables associés à Idhifa peuvent être pris en charge en suivant les instructions pour la modification de la dose décrites dans la monographie d'Idhifa. Des cas de patients, certains ayant subi des conséquences fatales, chez qui le syndrome de différenciation n'a pas été identifié ou qui n'avaient pas reçu le traitement nécessaire, ont été identifiés dans le cadre de la surveillance après la mise en marché d'Idhifa. Pour atténuer ce risque, le syndrome de différenciation a été identifié dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie d'Idhifa afin de prévenir les prescripteurs de la survenue possible de cet effet indésirable. De plus, toutes les boîtes d'Idhifa contiendront une carte d'information à l'intention des patients/aidants pour leur portefeuille. Les cartes présentent les symptômes du syndrome de différenciation et comprennent une section à l'intention du médecin et/ou de la personne-ressource de l'hôpital ou du centre. On recommande aux prescripteurs d'encourager les patients à conserver la carte sur eux et de partager la carte supplémentaire avec un aidant. La carte doit être utilisée dès l'apparition d'un des symptômes du syndrome de différenciation. Le patient ou son aidant doit présenter cette carte à tout nouveau professionnel de la santé pour le prévenir du risque de syndrome de différenciation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Idhifa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Toxicologie non clinique

Des études sur la toxicité de doses uniques et répétées, d'une durée allant jusqu'à 90 jours chez des rats et des singes et jusqu'à 7 jours chez des chiens, ont révélé de nombreux effets indésirables dont la gravité et l'incidence étaient dépendantes de la dose. On a observé des effets indésirables touchant le tractus gastro-intestinal (ulcères, nécrose), le système cardiovasculaire (périartérite, modification des paramètres électrocardiographiques), le système lymphoréticulaire (déplétion lymphoïde, atrophie et nécrose), le système reproducteur masculin (interruption du cycle de la spermatogénèse et modifications histopathologiques au niveau des testicules et des épididymes, y compris une dégénérescence des tubes séminifères, une hypospermie et des débris cellulaires dans la lumière de l'épididyme), le système reproducteur féminin (cycle œstral anormal, atrophie, mucification et accélération de l'apoptose des tissus vaginaux, une diminution du corps jaune, et une augmentation des follicules atrétiques dans les ovaires), les os (diminution de l'épaisseur physéale/dysplasie), le foie (concentration plus élevée de bilirubine, raréfaction du cytoplasme des hépatocytes), les reins (vacuolisation épithéliale) et les glandes surrénales. Mis à part les effets indésirables touchant le système reproducteur mâle, on a constaté que les modifications en lien avec le traitement étaient réversibles après une période sans traitement de 14 jours. Des augmentations de la concentration de bilirubine en lien avec le traitement ont été observées.

Des toxicités embryofoetales ont été observées chez les animaux avec des expositions à l'état d'équilibre à partir de 0,1 fois l'exposition clinique déterminée à la dose quotidienne recommandée de 100 mg. L'administration par voie orale d'énasidénib à une dose de 30 mg/kg deux fois par jour à des rates gravides pendant l'organogenèse (jours de gestation 6 à 17) a été associée à une toxicité maternelle et à des effets embryofœtaux indésirables, y compris la perte post-implantation, la résorption, la diminution du nombre de fœtus viables, la diminution du poids du fœtus et des sternèbres non ossifiées. Ces effets se sont produits chez les rates à environ 1,6 fois l'exposition clinique selon l'ASC à la dose quotidienne recommandée pour l'humain de 100 mg/jour. Chez les lapines gravides traitées pendant l'organogenèse (jours de gestation 7 à 19), l'énasidénib a été toxique pour la mère à des doses orales équivalentes à 5 mg/kg/jour ou plus (exposition d'environ 0,1 à 0,6 fois l'exposition clinique à l'état d'équilibre à la dose quotidienne recommandée) et à provoqué des avortements spontanés à 5 mg/kg/jour (exposition d'environ 0,1 fois l'exposition clinique à l'état d'équilibre selon l'ASC à la dose quotidienne recommandée). Aucune malformation fœtale n'a été observée chez les rates et les lapines traitées à l'énasidénib dans des études de développement embryofoetal.

Aucun signe de toxicité génétique et de phototoxicité n'a été observé.

Aucun essai biologique de carcinogénicité n'a été mené. Selon la Ligne directrice S9 de l'International Council for Harmonisation (2009), des études de carcinogénicité ne sont pas nécessaires pour les produits thérapeutiques indiqués dans le traitement des cancers de stades avancés.

Pharmacologie non clinique

L'énasidénib cible les variants d'IDH2 mutés R140Q, R172S et R172K à des concentrations environ 40 fois moins élevées que celle de l'enzyme de type sauvage in vitro. L'énasidénib et son principal métabolite AGI-16903 ont inhibé la production de 2-HG.

Les données in vitro suggèrent que l'énasidénib favorise la différenciation des cellules progénitrices.

La liaison hors-cible aux transporteurs de l'adénosine a été observée.

Des études sur l'innocuité pharmacologique de l'énasidénib menée chez des chiens ont montré une augmentation de la fréquence cardiaque dépendante de la dose. On a noté aussi que l'intervalle QT corrigé avec la formule de Van der Water (QTcV) a commencé à s'allonger environ 12 heures après l'administration de la dose et a continué de s'allonger pendant jusqu'à 24 heures après l'administration. Aucun effet cardiovasculaire n'a été observé chez des singes traités par l'énasidénib.

L'énasidénib a été largement métabolisé, la majorité des métabolites ne représentant qu'un faible pourcentage de la dose administrée. Il est métabolisé par de multiples enzymes du CYP et UTG. Les principales voies métaboliques étaient la N-déalkylation, la N-oxidation ou la N-hydroxylation, l'hydroxylation de la chaîne latérale du butanol, la glucuronidation directe ainsi que l'oxidation combinée à la glucuronidation.

L'énasidénib a induit l'inhibition de certaines enzymes du CYP, de l'UGT1A1 et de transporteurs. Il est donc possible que l'énasidénib puisse causer des interactions pharmacocinétiques lorsqu'il est coadministré avec des médicaments qui sont des substrats d'enzymes ou de transporteurs.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Idhifa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Idhifa montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 25ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication d'Idhifa.