Sommaire des motifs de décision portant sur Herzuma
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Herzuma est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Herzuma
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Herzuma
Mise à jour : 2024-02-08
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Herzuma, un produit dont l'ingrédient médicinal est trastuzumab emtansine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Drug Identification Number (DIN):
- DIN 02480794 - 440 mg/fiole trastuzumab, poudre pour solution, administration intraveineuse
- DIN 02506211 - 150 mg/fiole trastuzumab, poudre pour solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
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Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et Date |
Sommaire des activités |
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PM Nº 264831 |
2022-06-03 |
Délivrance d’une LNO 2022-08-26 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour augmenter l’échelle du processus de fabrication du diluant et pour un changement aux spécifications relatives à la libération du produit médicamenteux ou à la durée de conservation. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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PM Nº 260280 |
2022-01-12 |
Délivrance d’une LNO 2022-02-25 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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SPDN Nº 237674 |
2020-04-08 |
Délivrance d’un AC 2021-04-16 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : Herzuma (transtuzumab) en association avec le pertuzumab et le docétaxel pour le traitement de patients atteints de cancer du sein métastatique HER2 positif qui nont pas reçu de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour la maladie métastatique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
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Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02506211) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2021-02-25 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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SPDN Nº 235644 |
2020-02-24 |
Délivrance d’un AC 2020-10-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour l’ajout d’une nouvelle teneur à dose unique (150 mg/flacon) fournie sous forme de poudre à reconstituer dans de l’eau stérile (non fournie). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02506211) a été émis pour la nouvelle teneur. |
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PM Nº 234114 |
2019-12-03 |
Délivrance d’une LNO 2020-02-26 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au protocole de qualification des banques de cellules ou des banques de semences. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02480794) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2019-12-11 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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SPDN Nº 227400 |
2019-05-16 |
Délivrance d’un AC 2019-09-03 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l’étiquetage et le notice d’accompagnement. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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PDN Nº 210238 |
2017-10-24 |
Délivrance d’un AC 2019-09-03 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Herzuma
SMD émis le : 2020-04-29
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Herzuma.
Trastuzumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02480794 - 440 mg/fiole, poudre pour solution, voie intraveineuse
Celltrion Healthcare Co., Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 210238
Le 3 septembre, 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Celltrion Healthcare Co., Ltd un avis de conformité (AC) pour Herzuma, un produit biosimilaire à Herceptin (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Herzuma et Herceptin contiennent tous deux une version fortement similaire de l'ingrédient médicinal, trastuzumab.
Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.
Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, Herceptin est le médicament biologique de référence. La similarité entre Herzuma et Herceptin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Herzuma une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Herceptin sauf l'administration en association avec Perjeta (pertuzumab) et le docétaxel pour le cancer du sein métastatique HER2-positif non traité.
L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Herzuma est fortement similaire à celui du médicament biologique pour diverses indications relatives aux affections suivantes :
- Cancer du sein au stade précoce
- Herzuma (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d'une surexpression de HER2 et d'un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1,
- à la suite d'une chirurgie ou d'une chimiothérapie;
- à la suite d'une chimiothérapie d'adjuvant composée de doxorubicine et et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;
- en association avec une chimiothérapie d'adjuvant composée de docétaxel et de carboplatine.
- Herzuma (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d'une surexpression de HER2 et d'un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1,
- Cancer du sein métastatique (CSM)
- Herzuma est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, en présence d'un degré élevé de surexpression de HER2.
- Cancer gastrique métastatique
- Herzuma, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile i.v. et le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique métastatique, HER2 positif, n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Herzuma, un antinéoplasique, a été autorisé pour les indications suivantes :
- Cancer du sein au stade précoce
- Herzuma (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d'une surexpression de HER2 et d'un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1,
- à la suite d'une chirurgie ou d'une chimiothérapie;
- à la suite d'une chimiothérapie d'adjuvant composée de doxorubicine et et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;
- en association avec une chimiothérapie d'adjuvant composée de docétaxel et de carboplatine.
- Herzuma (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d'une surexpression de HER2 et d'un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1,
- Cancer du sein métastatique (CSM)
- Herzuma est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, en présence d'un degré élevé de surexpression de HER2.
- Cancer gastrique métastatique
- Herzuma, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile i.v. et le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique métastatique, HER2 positif, n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.
L'innocuité et l'efficacité du trastuzumab n'ont pas été établies chez les enfants.
Les données cliniques signalées ne sont pas adéquates pour déterminer si les patients plus âgés (65 ans ou plus) répondent au traitement par le trastuzumab différemment des patients plus jeunes.
Herzuma est un médicament biosimilaire à Herceptin (Herceptin homologué aux États Unis; ci-après désigné par « Herceptin »). Les deux médicaments contiennent l'ingrédient médicinal, le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) kappa qui vise sélectivement le domaine extracellulaire du HER2. Le trastuzumab se lie à la protéine HER2 à la surface des cellules tumorales, dont elle inhibe la prolifération.
La similarité entre Herzuma et le médicament de référence Herceptin a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques, de deux études pharmacocinétiques comparatives (CT P6 1.5 et CT P6 1.4) et d'un essai clinique comparatif sur l'efficacité et l'innocuité (CT P6 3.2).
Herzuma est contre-indiqué en présence d'une hypersensibilité connue au trastuzumab, aux protéines des cellules ovariennes de hamsters chinois ou à tout ingrédient du produit, y compris les ingrédients non médicinaux et les constituants du contenant.
Herzuma a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Herzuma (trastuzumab à 440 mg/fiole) se présente sous forme de poudre pour la préparation d'une solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre contient les ingrédients suivants : L histidine, chlorhydrate de L histidine, polysorbate 20 et tréhalose dihydraté.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Herzuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Herzuma a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Herzuma est fortement similaire à celui du médicament biologique de référence Herceptin dans le traitement du cancer du sein au stade précoce HER2-positif, du cancer du sein métastatique HER2-positif et du cancer gastrique métastatique HER2-positif. La similarité entre Herzuma et Herceptin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
La présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée demandait l'autorisation pour l'ensemble des indications et des utilisations cliniques actuellement autorisées de Herceptin, sauf l'administration en association avec Perjeta (pertuzumab) et le docétaxel pour le cancer du sein métastatique HER2-positif non traité. L'autorisation des indications demandées est fondée sur la similarité démontrée entre Herzuma et le médicament biologique de référence.
Le cancer du sein occupe le troisième rang parmi les cancers les plus souvent diagnostiqués au Canada. Il représente environ 13 % de tous les cas de cancer. Bien que la prévalence du cancer gastrique soit relativement plus faible, on estime que 43,5 % des cas sont diagnostiqués alors qu'ils sont au stade IV. Les options thérapeutiques actuelles comprennent la chirurgie, la radiothérapie, l'hormonothérapie, la chimiothérapie et le traitement ciblé. Les facteurs qui influent sur le choix du traitement sont notamment le stade du cancer, le statut des récepteurs hormonaux (pour le cancer du sein), le statut HER2 et la santé globale du patient.
D'après les études comparatives structurelles et fonctionnelles, les attributs qualitatifs de Herzuma et de Herceptin ont été jugés très similaires.
Pour appuyer la comparabilité clinique de Herzuma et de Herceptin, le promoteur a fourni des données probantes sur la similarité pharmacocinétique entre Herzuma et Herceptin chez des volontaires de sexe masculin en bonne santé. Des données provenant de deux études pharmacocinétiques comparatives ont été fournies : l'étude CT P6 1.5 (étude principale) et l'étude CT P6 1.4 (étude pilote). Les résultats des deux études ont démontré un profil pharmacocinétique comparable entre Herzuma et Herceptin.
En outre, une étude visant à comparer l'efficacité et l'innocuité cliniques (CT P6 3.2) de Herzuma à celles de Herceptin chez des patientes atteintes d'un cancer du sein au stade précoce HER2-positif a permis d'exclure des différences cliniquement significatives en matière d'innocuité et d'efficacité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La démonstration de la similarité dans les études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques, permet de s'appuyer sur les données concernant l'innocuité et l'efficacité du médicament biologique de référence pour évaluer le médicament biosimilaire dans le cadre des indications autorisées.
En ce qui concerne l'innocuité, Herzuma a présenté un profil d'innocuité comparable à celui de Herceptin, le produit biologique de référence. Ainsi, la section Effets indésirables de la monographie de Herzuma est fondée sur l'expérience clinique acquise avec le médicament biologique de référence. De plus, la monographie de Herzuma, comme celle d'Herceptin, comprend un encadré de mises en garde et précautions importantes mentionnant les risques graves suivants : cardiotoxicité, réactions liées à la perfusion, toxicité pulmonaire et toxicité embryo-fœtale.
Celltrion Healthcare Co., Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Herzuma. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Herzuma a été accepté.
De façon générale, les bienfaits thérapeutiques de Herzuma devraient être comparables aux bienfaits connus du médicament biologique de référence, Herceptin, et sont jugés supérieurs aux risques. L'information figurant sur l'étiquette du produit et une surveillance adéquate permettent de gérer les problèmes d'innocuité cernés. Des mises en garde et précautions figurent dans la monographie de Herzuma pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été soulevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Herzuma?
Étapes importantes de la présentation: Herzuma
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2017-03-02 |
| Dépôt de la présentation : | 2017-10-24 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-11-17 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-06-14 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2018-09-05 |
| Évaluation clinique terminée : | 2018-09-13 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-09-13 |
| Brevet en suspens | |
| Octroi du statut Brevet en suspens : | 2018-09-13 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général/la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2019-09-03 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Il incombe au promoteur de Herzuma de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Herzuma afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
Herzuma a été mis au point en tant que médicament biosimilaire au médicament biologique de référence Herceptin (Herceptin homologué aux États-Unis; ci-après désigné par « Herceptin »). Dans le cas des médicaments biosimilaires, le poids de la preuve repose sur des études comparatives structurelles et fonctionnelles. En plus de l'ensemble de données habituellement présenté en appui à un nouveau médicament biologique ordinaire concernant ses caractéristiques chimiques et sa fabrication, la présentation d'un produit biosimilaire comprend des données exhaustives démontrant sa similarité avec le médicament biologique de référence.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
Une évaluation de la similarité bidirectionnelle a été réalisée en comparant les caractéristiques physicochimiques et biologiques à l'aide de lots de Herceptin et de Herzuma. L'étude sur la biosimilarité visait à évaluer diverses caractéristiques, y compris les propriétés physicochimiques, l'activité biologique, les profils de pureté et d'impuretés ainsi que les profils de stabilité, y compris le profil de dégradation forcée. Les caractéristiques ont été évaluées en fonction de leur incidence potentielle sur l'activité biologique, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l'efficacité, l'immunogénicité et/ou l'innocuité.
Les résultats de l'évaluation de la biosimilarité ont démontré que Herzuma est identique en ce qui concerne la séquence primaire et qu'il est très similaire quant aux structures d'ordre supérieur, aux variants de charge, au contenu en protéines, à la puissance et à d'autres propriétés physiques. Quelques distinctions mineures ont été observées, mais elles ne devraient pas entraîner de différences cliniquement significatives. Les résultats de la comparaison de la stabilité et de la dégradation forcée ont montré que Herzuma et Herceptin sont sensibles aux mêmes voies de dégradation, les vitesses de dégradation étant similaires lorsqu'ils sont exposés à des conditions de contraintes différentes. Ensemble, ces résultats indiquent que Herzuma et Herceptin sont très similaires.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) kappa, composé de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques, liées par liaison covalente par quatre ponts disulfures inter-chaînes. Le poids moléculaire du trastuzumab est d'environ 148 kDa. L'anticorps vise sélectivement le domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), pour lequel il a une forte affinité.
Des études de caractérisation détaillées ont été réalisées afin de s'assurer que le trastuzumab présente invariablement la structure et l'activité biologique caractéristiques souhaitées.
Les résultats des études de validation des procédés de fabrication indiquent que les étapes du procédé permettent de contrôler adéquatement les niveaux d'impuretés liées au produit et aux procédés de fabrication. Les niveaux d'impuretés rapportés et caractérisés se trouvaient à l'intérieur des limites établies et acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance pharmaceutique, le trastuzumab, est produite par une technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant à l'aide d'un système d'expression dans les cellules mammifères (culture de cellules provenant d'ovaires de hamster chinois [CHO]). La culture de cellules finale est récoltée, clarifiée, puis purifiée en suivant des étapes de chromatographie. L'inactivation et la clairance virales sont obtenues en utilisant un faible pH et la nanofiltration. Après la purification, la substance pharmaceutique préparée en vrac est filtrée dans les contenants de substance pharmaceutique.
Le médicament est fabriqué selon des méthodes couramment utilisées pour la production de produits protéiques aseptiques. Le processus de fabrication du médicament comprend les étapes suivantes : préparation de la substance médicamenteuse, filtration, remplissage aseptique, lyophilisation, fermeture hermétique et inspection visuelle.
Herzuma est fourni sous forme de poudre lyophilisée stérile, de couleur blanche à jaune pâle, sans agent de conservation, pour administration intraveineuse. Chaque fiole de Herzuma contient 440 mg de trastuzumab, 6,4 mg de L-histidine, 9,9 mg de chlorhydrate de L-histidine, 1,8 mg de polysorbate 20, et 879 mg de α,α-tréhalose dihydraté. Avant utilisation, Herzuma doit être reconstitué dans chaque fiole avec soit 20 mL d'eau bactériostatique pour injection afin d'obtenir une solution multidose, soit 20 mL d'eau stérile pour injection à utiliser immédiatement en dose unique. La solution reconstituée contient 21 mg/mL de trastuzumab, à un pH d'environ 6. L'eau bactériostatique pour injection est fournie avec le médicament et contient de l'alcool benzylique à 1,1 % à titre d'agent de conservation.
La méthode de fabrication et les contrôles utilisés pendant le processus de fabrication tant de la substance pharmaceutique que du médicament sont validés et considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité fournies corroborent la compatibilité du trastuzumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation.
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d'analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l'interne sont acceptables pour l'usage prévu et qu'elles appuient la recommandation d'examen de la qualité.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de vie et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique et le médicament étaient bien étayées et sont considérées comme satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour Herzuma est considérée comme acceptable lorsqu'il est conservé à la température recommandée de 2 à 8 °C.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
D'après le résultat de l'évaluation des risques faite par Santé Canada, aucune évaluation sur place des établissements participant au processus de fabrication et à l'analyse de la substance pharmaceutique et du médicament n'a été jugée nécessaire.
Les deux installations participant à la production du médicament sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance pharmaceutique comprend des mesures de contrôle adéquates visant la prévention de la contamination et la lutte microbienne. Du liquide de culture prélevé avant la récolte dans chaque lot est testé pour veiller à ce qu'ils soient exempts de micro-organismes fortuits (biocontamination, mycoplasme et virus), et des limites adéquates sont fixées. Les étapes du processus de purification visant à enlever et à inactiver les virus ont été validées de façon appropriée.
Les matériaux biologiques bruts proviennent de sources n'ayant peu ou pas de risque d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
La base de données non cliniques soumise pour Herzuma satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les produits biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Un certain nombre de tests fonctionnels et de liaison in vitro, reflétant le mode d'action du trastuzumab, ont révélé que l'activité biologique de Herzuma était semblable à celle de Herceptin homologué.
Une étude toxicologique comparative à doses répétées (étude ZIP0014) menée chez des macaques de Buffon n'a montré aucune différence notable entre Herzuma et Herceptin, que ce soit pour les critères pharmacocinétiques ou les critères toxicologiques.
Les résultats non cliniques appuient la similarité entre Herzuma et Herceptin.
La monographie de produit de Herzuma présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Herzuma, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Herzuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
Études pharmacocinétiques comparatives
Pour appuyer la comparabilité clinique de Herzuma et de Herceptin, le promoteur a fourni des données probantes sur la similarité pharmacocinétique entre Herzuma et Herceptin chez des volontaires de sexe masculin en bonne santé. Des données provenant de deux études pharmacocinétiques comparatives ont été fournies : l'étude CT P6 1.5 (étude principale) et l'étude CT P6 1.4 (étude pilote).
Étude CT P6 1.5
Il s'agissait d'une étude randomisée, à double insu, à deux groupes en parallèle et à dose unique visant à comparer le profil pharmacocinétique de Herzuma à celui de Herceptin chez des sujets adultes de sexe masculin et en bonne santé. Les objectifs secondaires de cette étude étaient de comparer l'innocuité et l'immunogénicité des deux produits (Herzuma et Herceptin).
Soixante-dix (70) sujets ont été inscrits à l'étude et randomisés selon un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes de traitement, pour recevoir une dose unique de 6 mg/kg de Herzuma ou de Herceptin par perfusion intraveineuse. Pendant cette période, des échantillons de sérum ont été recueillis jusqu'au 71e jour de l'étude aux fins d'évaluation de la pharmacocinétique, de l'innocuité et de l'immunogénicité.
Les profils pharmacocinétiques ont été comparés en évaluant l'aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps à partir du temps 0 jusqu'à la dernière concentration quantifiable (ASCT), l'aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps à partir du temps 0 jusqu'à l'infini (ASCI) et la concentration maximale (Cmax), qui ont été calculées pour Herzuma et Herceptin. Les résultats de l'analyse ont montré que les intervalles de confiance (IC) à 90 % pour le rapport des moyennes géométriques des moindres carrés de l'ASCT, de l'ASCMI et de la Cmax étaient compris dans la marge d'équivalence prédéfinie de 80,0 à 125,0 %, ce qui indique un profil pharmacocinétique comparable entre Herzuma et Herceptin. Le rapport (IC à 90 %) des moyennes géométriques (Herzuma vs Herceptin) pour l'ASCT, l'ASCI et la Cmax était respectivement de 99,3 % (92,9, 106,2), 99,1 % (93,0, 105,5) et 96,6 % (90,9, 102,6). Les paramètres pharmacocinétiques secondaires moyens (Tmax et T1/2) étaient similaires entre les groupes de traitement par Herzuma et par Herceptin.
En termes d'innocuité, malgré la faible quantité de données sur l'innocuité, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre les deux groupes de traitement. En outre, aucun des sujets n'a été déclaré positif aux anticorps anti-médicament quel que soit le moment.
Étude CT-P6 1.4
Il s'agissait d'une étude randomisée, à double insu, à deux groupes en parallèle et à dose unique visant à comparer le profil pharmacocinétique de Herzuma à celui de Herceptin chez des sujets adultes de sexe masculin et en bonne santé. La conception de l'étude CT P6 1.4 était semblable à celle de l'étude CT P6 1.5, mais était de plus courte durée, soit 42 jours.
Les résultats de l'étude CT P6 1.4 ont également démontré que le profil pharmacocinétique était comparable entre Herzuma et Herceptin. Le rapport (IC à 90 %) des moyennes géométriques (Herzuma vs Herceptin) pour l'ASCT et la Cmax était de 96,5 % (88,8, 104,9) et de 97,2 % (89,1, 106,0), respectivement. Par conséquent, l'IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour l'ASCT et la Cmax était entièrement compris dans la marge d'équivalence prédéfinie de 80,0 à 125,0 %, ce qui indique un profil pharmacocinétique comparable.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Herzuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité
L'efficacité clinique, l'innocuité et l'immunogénicité de Herzuma et de Herceptin ont été comparées principalement dans une étude de phase III, multicentrique, à double insu, randomisée, en groupes parallèles et contrôlée par un témoin actif (CT-P6 3.2). Cette étude a comparé l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité de Herzuma par rapport à Herceptin, en tant que traitements néoadjuvant et adjuvant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce.
Étude CT-P6 3.2
L'étude a été menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif opérable au stade précoce.
Au total, 562 patientes ont été affectées au hasard à l'un des deux groupes de traitement de l'ensemble des patientes en intention de traiter (278 patientes et 284 patientes dans les groupes Herzuma et Herceptin, respectivement). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient généralement similaires entre le groupe recevant Herzuma et le groupe recevant Herceptin.
Pendant la période de traitement néoadjuvant, les patientes ont reçu soit Herzuma, soit Herceptin, à une dose initiale de 8 mg/kg administrée en une seule perfusion intraveineuse le jour 1 du cycle 1, suivie de 6 mg/kg le jour 1 des cycles 2 à 8 (cycles de 3 semaines). Les patientes ont également reçu le docétaxel (75 mg/m2) aux cycles 1 à 4 et le protocole FEC (5-fluorouracile à 500 mg/m2, épirubicine à 75 mg/m2 et cyclophosphamide à 500 mg/m2) aux cycles 5 à 8. Le docétaxel et le protocole FEC ont été administrés le jour de l'administration de Herzuma ou de Herceptin (jour 1, cycles de 3 semaines).
Après un total de 8 cycles de traitement néoadjuvant, la chirurgie (tumorectomie ou mastectomie), y compris l'évaluation des ganglions lymphatiques axillaires (biopsie des ganglions sentinelles ou dissection des ganglions axillaires), a été effectuée dans les 3 à 6 semaines suivant la dernière dose du médicament à l'étude administrée pendant la période néoadjuvante.
Trois à 6 semaines après l'opération, les patientes ont commencé la période néoadjuvante et ont reçu 6 mg/kg de Herzuma ou de Herceptin après répartition aléatoire, répétée toutes les 3 semaines pendant un maximum de 1 an à partir du premier jour d'administration du médicament à l'étude de la période de traitement néoadjuvant, sauf le jour de l'opération (ou jusqu'à 10 cycles après l'opération).
Efficacité clinique comparative
Le paramètre principal d'efficacité était la proportion de sujets ayant obtenu une réponse biologique complète (rBC), définie comme l'absence de cellules tumorales invasives dans le sein et les ganglions lymphatiques axillaires, indépendamment du carcinome canalaire in situ. La réponse biologique a été évaluée au moment de l'opération à partir d'un échantillon réséqué par des pathologistes locaux. Dans l'ensemble en ITT, le taux de rBC était de 43,2 % (IC à 95 % : 37,3-49,2) dans le groupe Herzuma et de 47,2 % (IC à 95 % : 41,3-53,2) dans le groupe Herceptin, avec un risque relatif (RR) de 0,9. L'IC à 95 % pour le RR était de 0,8-1,1, ce qui se situe dans la marge d'équivalence prédéfinie de 0,7-1,4.
Herceptin n'est pas autorisé au Canada dans le traitement néoadjuvant du cancer du sein au stade précoce. Toutefois, ce traitement est inclus dans les lignes directrices publiées par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et l'European Society for Medical Oncology (ESMO; Société européenne d'oncologie médicale). Un modèle de traitement néoadjuvant est considéré comme approprié pour mettre en évidence les différences potentielles entre le produit biosimilaire et le produit biologique de référence Herceptin, surtout compte tenu du fait que la population atteinte d'un cancer du sein au stade précoce est relativement homogène et que la rBC est un paramètre très sensible dans ce contexte. Plus particulièrement, la sensibilité est importante pour évaluer toute différence cliniquement significative qui pourrait exister dans le contexte d'une étude sur l'équivalence d'un médicament biosimilaire proposé.
Innocuité clinique comparative
Dans l'ensemble, Herzuma a été bien toléré et son profil d'innocuité était similaire à celui de Herceptin.
Le nombre de patientes ayant subi au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement était comparable entre les deux groupes de traitement (97.0 % dans le groupe Herzuma et 95.3 % dans le groupe Herceptin) au cours de l'étude. Les événements indésirables apparus en cours de traitement rapportés chez les patientes du groupe Herzuma étaient l'alopécie (195 patientes [72,0 %]), les nausées (99 patientes [36,5 %]) et la neutropénie (97 patientes [35,8 %]). Les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus souvent rapportés chez les patientes du groupe Herceptin étaient l'alopécie (213 patientes [76,6 %]), la neutropénie (116 patientes [41,7 %]) et les nausées (94 patientes [33,8 %]).
L'incidence des événements indésirables apparus en cours de traitement de grade ≥ 3 et des événements indésirables graves apparus en cours de traitement était comparable dans les 2 groupes de traitement. Des événements indésirables apparus en cours de traitement de grade 3 ont été rapportés chez 26,9 % des patientes du groupe Herzuma et 23,7 % des patientes du groupe Herceptin; des événements indésirables apparus en cours de traitement de grade 4 ont été rapportés chez 11,1 % des patientes du groupe Herzuma et 15,8 % des patientes du groupe Herceptin; 2 événements de grade 5 ont été observés dans chaque groupe. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 7,4 % des patientes du groupe Herzuma et 11,9 % des patientes du groupe Herceptin.
Dans l'étude CT-P6 3.2, une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche atteignant une valeur de 10 points par rapport à la valeur de départ et inférieure à une valeur absolue de 50 % a été définie comme un événement d'insuffisance cardiaque, et considérée comme un événement indésirable d'intérêt particulier. Les patientes ayant subi au moins un épisode d'insuffisance cardiaque définie comme un événement indésirable d'intérêt particulier au cours de l'étude étaient respectivement de 3,7 % et 2,5 % dans les groupes Herzuma et Herceptin.
Ensemble, les profils d'innocuité des deux produits sont considérés comme comparables.
Immunogénicité comparative
Dans l'étude CT-P6 3.2, 12 patientes (4 [1,5 %] dans le groupe Herzuma et 8 [2,9 %] dans le groupe Herceptin) ont obtenu un résultat positif au dépistage d'anticorps anti-médicament au départ. Cependant, les résultats pour les anticorps neutralisants étaient tous négatifs. Aucun résultat positif pour les anticorps anti médicament n'a été rapporté après les visites initiales tout au long de l'étude dans les deux groupes. Cela correspond aux données historiques, qui indiquent que le trastuzumab a un faible potentiel immunogène.
Conclusion
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Herzuma est considéré comme comparable à celui établi pour Herceptin, le médicament biologique de référence. Les préoccupations relatives à l'innocuité sont bien présentées dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » et dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de Herzuma, comme dans celle d'Herceptin.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Herzuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Indications
Herzuma est considéré comme étant biosimilaire à Herceptin, le médicament biologique de référence. Herceptin est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et usages cliniques. Les maladies spécifiques pour lesquelles un traitement par Herceptin est autorisé au Canada sont le cancer du sein HER2-positif au stade précoce, le cancer du sein métastatique HER2-positif et le cancer gastrique métastatique HER2-positif.
Dans cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Herzuma pour toutes les indications qui sont actuellement autorisées pour Herceptin, à l'exception de l'association avec Perjeta (pertuzumab) et la chimiothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique. À la suite de l'examen fait par Santé Canada, Herzuma a été autorisé pour le traitement des maladies suivantes :
- Cancer du sein au stade précoce
- Herzuma (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d'une surexpression de HER2 et d'un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1,
- à la suite d'une chirurgie ou d'une chimiothérapie;
- à la suite d'une chimiothérapie d'adjuvant composée de doxorubicine et et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;
- en association avec une chimiothérapie d'adjuvant composée de docétaxel et de carboplatine.
- Herzuma (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d'une surexpression de HER2 et d'un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1,
- Cancer du sein métastatique (CSM)
- Herzuma est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, en présence d'un degré élevé de surexpression de HER2.
- Cancer gastrique métastatique
- Herzuma, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile i.v. et le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique métastatique, HER2 positif, n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.
La similarité entre Herzuma et Herceptin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Herzuma et Herceptin, le médicament biologique de référence, d'après les données d'études structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| HERZUMA | 02506211 | CELLTRION INC. | Trastuzumab 150 MG / Fiole |
| HERZUMA | 02480794 | CELLTRION INC. | Trastuzumab 440 MG / Fiole |