Sommaire des motifs de décision portant sur Qinlock

 

Pharmacologie clinique

Riprétinib, l'ingrédient médicinal dans Qinlock, est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe le proto‑oncogène récepteur de la tyrosine kinase (KIT) et la signalisation par la kinase récepteur A du facteur de croissance dérivé de plaquettes (PDGFRA). Riprétinib inhibe l'activité de KIT et du PDGFRA, y compris le type sauvage et les mutations primaires et secondaires multiples. Riprétinib inhibe également d'autres kinases in vitro, comme le PDGFRB, la kinase endothéliale tunica interna 2 (TIE2), le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire 2 (VEGFR2) et le proto‑oncogène BRAF.

La pharmacocinétique de Qinlock et de son métabolite principal, le DP‑5439, ont été évaluées à la suite de l'administration de doses uniques de Qinlock à des volontaires sains et de doses multiples à des patients atteints de tumeurs malignes avancées. On a administré des doses allant jusqu'à 250 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour aux patients atteints de tumeurs malignes avancées.

L'exposition a été évaluée en fonction de la concentration maximale (C_max) et de l'exposition systémique au cours des 24 premières heures suivant l'administration, mesurée par la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC_0‑24). L'exposition au riprétinib, l'ingrédient médicinal de Qinlock, était proportionnelle à la dose de 20 mg à 150 mg, et moins que proportionnelle à la dose en dehors de cette plage. L'exposition au DP‑5439 était moins que proportionnelle à la dose dans la plage de 20 mg à 250 mg. On a atteint un état d'équilibre au 15^e jour au moyen de doses quotidiennes de 150 mg de riprétinib. Le riprétinib et le DP‑5439 se sont accumulés avec des rapports moyens géométriques de 1,66 (coefficient de variation [CV] de 55,3 %) et de 5,29 (CV de 48,7 %), respectivement, sur la base de la SSC.

On peut prendre Qinlock avec ou sans nourriture. Un repas riche en graisses et en calories administré aux patients avant une dose de riprétinib de 150 mg a augmenté l'exposition au riprétinib et au DP‑5439 comparativement à l'administration de la dose dans des conditions de jeûne modifiées. Cependant, l'augmentation de l'exposition n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Qinlock a été administré sans égard à la nourriture dans les études pivots et de soutien.

Le riprétinib est métabolisé principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4/5. Le principal métabolite, le DP‑5439, a une puissance similaire et est présent dans un rapport de 1:1 par rapport au riprétinib. Après une seule dose de 150 mg chez des sujets en bonne santé, la demi‑vie moyenne (t½) était de 14,8 heures pour le riprétinib et de 17,8 heures pour le DP‑5439.

Les patients traités à l'aide du riprétinib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A de manière concomitante devraient être surveillés plus fréquemment pour détecter les effets indésirables. L'administration concomitante du riprétinib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A a augmenté l'exposition au riprétinib et au DP‑5439, comme mesurée par la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC_0-∞; de 99 % chacun pour le riprétinib et le DP‑5439) et la C_max (de 36 % pour le riprétinib et de 6 % pour le DP‑5439). Toutefois, en se fondant sur le profil d'innocuité tolérable démontré du riprétinib, il n'est pas nécessaire de procéder à un ajustement de la dose.

Il faut éviter l'utilisation concomitante du riprétinib avec un puissant inducteur du CYP3A. Le riprétinib et le DP‑5439 sont tous deux métabolisés par le CYP3A, et une exposition réduite peut entraîner une diminution de l'efficacité fondée sur l'analyse de l'exposition‑réponse.

Dans une étude de phase I non contrôlée chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées, l'administration du riprétinib n'a pas causé d'augmentation moyenne importante de l'intervalle QTc (c'est‑à‑dire, > 20 ms) par rapport aux valeurs de base.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Qinlock approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données probantes sur l'efficacité clinique de Qinlock sont fondées principalement sur les résultats de l'étude INVICTUS (DCC‑2618‑03‑001), une étude pivot de phase III menée chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro‑intestinales (TSGI) inopérables, localement avancées ou métastatiques. Avant leur participation, les patients avaient déjà été traités avec du mésylate d'imatinib, du malate de sunitinib et du regorafenib.

Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit 150 mg de Qinlock (nombre de patients [n] = 85), soit un placebo (n = 44), qui ont été administrés oralement une fois par jour, selon des cycles consécutifs de 28 jours. Cette étude a été contrôlée par placebo, puisqu'il n'y a actuellement aucun traitement de quatrième ligne autorisé pour les patients atteints d'une TSGI avancée. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements anticancéreux antérieurs (3 par rapport à ≥ 4) et de l'état de rendement du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 par rapport à 1 ou 2). Le traitement a continué jusqu'à ce que les patients aient connu une progression de la maladie ou un niveau inacceptable de toxicité. L'insu individuel des participants a été rompu au moment de la progression de la maladie (comme évalué par un examen central indépendant à l'aveugle [ECIA]). À ce moment‑là, tous les patients qui se trouvaient initialement dans le groupe recevant un placebo ont eu l'option de recevoir un traitement par Qinlock.

Le paramètre principal d'efficacité, la survie sans progression (SSP), a été atteint avec un risque relatif de 0,15, le test log‑rank stratifié p < 0,0001. La SSP médiane était de 6,3 mois dans le groupe recevant Qinlock (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 4,6, 6,9) et de 1,0 mois dans le groupe recevant un placebo (IC à 95 % : 0,9, 1,74). À la 26e semaine, le taux estimé de SSP était de 51,0 % dans le groupe recevant Qinlock et de 3,2 % dans le groupe recevant un placebo. Des analyses de sensibilité ont également été effectuées et ont produit des résultats conformes à l'analyse primaire de la SSP. Pour l'analyse primaire, la survie sans progression a été fondée sur l'évaluation de la maladie par l'ECIA, à l'aide de la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides). Dans les critères modifiés, les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses n'étaient pas des lésions cibles, et un nouveau nodule tumoral en croissance progressive avec une masse tumorale préexistante devait répondre à des critères précis pour être considéré comme étant une preuve sans équivoque de progression.

Les paramètres secondaires clés étaient le taux de réponse objectif (TRO) évalué par l'ECIA et la survie globale (SG). L'ordre hiérarchique pour les analyses statistiques était la SSP, suivi du TRO, puis de la SG. On a signalé un TRO confirmé de 9,4 % pour le riprétinib, comparativement à 0 % pour le placebo. Les résultats de l'analyse du TRO n'ont pas atteint de signification statistique (p = 0,0504). Par conséquent, il n'a pas été possible de procéder à des essais officiels de la SG. Le risque relatif pour la SG était de 0,36 avec une SG médiane de 15,1 mois pour le riprétinib, comparativement à 6,6 mois pour le placebo. Les résultats de la survie globale pour les patients du groupe recevant un placebo comprennent le temps de survie des patients qui ont reçu le placebo à l'origine et qui ont été transférés au groupe de traitement par Qinlock après la progression de la maladie. Au moment de l'analyse finale, 29 patients (65,9 %) avaient changé de groupe et reçu au moins une dose de Qinlock.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
Qinlock (riprétinib) est un inhibiteur de la kinase indiqué pour : le traitement de patients atteints d'une tumeur stromale gastro‑intestinale (TSGI) à un stade avancé qui ont déjà reçu un traitement au moyen d'imatinib, de sunitinib et de regorafenib.	Qinlock (riprétinib) est indiqué pour : le traitement de patients adultes atteints d'une tumeur stromale gastro‑intestinale (TSGI) à un stade avancé qui ont déjà pris de l'imatinib, du sunitinib et du regorafenib. Qinlock devrait être prescrit et supervisé par un professionnel de la santé qualifié qui a de l'expérience avec les produits médicinaux anticancéreux.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Qinlock approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Qinlock a été caractérisé à partir des données de l'étude pivot INVICTUS, décrite dans la section Efficacité clinique, ainsi que d'une étude de soutien de phase I (DCC‑2816‑01‑001).

La population d'innocuité de l'étude INVICTUS était composée de 128 patients qui avaient reçu au moins une dose de Qinlock ou d'un placebo. Même si 129 patients ont initialement participé à cette étude, un patient placé aléatoirement dans le groupe recevant un placebo n'a pas reçu de traitement. Les données cliniques sur l'innocuité ont été recueillies pendant la période à double insu de l'étude, au cours de laquelle la durée médiane de l'exposition était de 23,9 semaines (intervalle : de 1,3 à 59,4 semaines), et 45,9 % des patients ont reçu Qinlock pendant au moins six mois.

Les effets indésirables courants (≥ 10 %) observés chez les patients traités avec Qinlock (tous les grades) étaient l'alopécie, la fatigue, l'arthralgie, les spasmes musculaires, les maux de tête, la dyspnée, les douleurs abdominales, la stomatite, l'œdème périphérique, l'asthénie, les nausées, les douleurs abdominales, la constipation, la myalgie, la diarrhée, la perte de poids, une diminution de l'appétit, la peau sèche, le prurit, l'hypertension, le syndrome d'érythrodysesthésie palmaire plantaire et les vomissements.

Des effets indésirables graves se sont produits chez 31 % des patients qui ont reçu Qinlock. Les effets indésirables graves qui se sont produits chez > 2 % des patients étaient la douleur abdominale (4,7 %), l'anémie (3,5 %), les nausées (2,4 %) et les vomissements (2,4 %). Les effets indésirables graves considérés comme liés au médicament étaient l'anémie, l'insuffisance cardiaque, la mort, la dyspnée, le fécalome, la maladie du reflux gastro‑œsophagien, l'hyperkaliémie, l'hypophosphatasémie, la nausée et l'hémorragie gastro‑intestinale supérieure; tous ces cas ont chacun été signalés chez un patient (1,2 %).

L'étude de soutien de phase I (DCC‑2816‑01‑001) a été menée chez des patients atteints de différents types de tumeurs malignes, y compris la TSGI. Dans cette étude, 184 patients atteints de TSGI ont reçu Qinlock à des doses allant de 20 mg deux fois par jour à 200 mg deux fois par jour et 83 patients atteints de TSGI ont reçu 150 mg une fois par jour comme traitement de quatrième ligne ou plus.

Les données regroupées sur l'innocuité recueillies auprès de 351 patients (les patients combinés des études INVICTUS et de phase I) qui ont reçu au moins une dose de Qinlock, peu importe la dose ou le type de cancer, ont été aussi évalué. On a signalé des cas de kératoacanthome et d'hypersensibilité. Les effets indésirables courants (≥10 %) comprenaient l'anémie, l'alopécie, la fatigue, la myalgie, l'arthralgie, les spasmes musculaires, les maux de tête, la dyspnée, la constipation, les nausées, les douleurs abdominales, la diarrhée, les vomissements, la stomatite, l'œdème périphérique, l'asthénie, la perte de poids, la diminution de l'appétit, la peau sèche, le prurit, l'hypertension, l'élévation de la concentration de lipase, la toux, les douleurs dorsales, l'élévation de la bilirubine sanguine, les étourdissements, l'hypokaliémie, l'hypophosphatémie, les éruptions, la kératose actinique, les douleurs dans les extrémités, et le syndrome d'érythrodysesthésie palmaire plantaire.

Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Qinlock souligne les risques de dysfonction cardiaque, d'hypertension et de nouvelles tumeurs malignes cutanées primaires (carcinome et mélanome des cellules squameuses), qui sont des effets indésirables cliniquement importants. Il précise en outre que seuls les professionnels de la santé qualifiés qui ont de l'expérience avec les produits médicinaux anticancéreux devraient prescrire et superviser le traitement avec Qinlock.

Qinlock a généralement été bien toléré. Les effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, peuvent être traités au besoin au moyen d'une surveillance adéquate, d'une réduction ou d'une interruption de la dose, ou d'un arrêt du traitement.

Santé Canada a déterminé que les mesures de gestion des risques appropriées sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité soulevées pour Qinlock et pour promouvoir son utilisation sécuritaire et efficace. Dans l'ensemble, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Qinlock est favorable pour l'indication approuvée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Qinlock approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.