Sommaire des motifs de décision portant sur Xenleta

 

Pharmacologie clinique

La léfamuline, l'ingrédient médicinal de Xenleta, est un agent antibactérien pleuromutiline. Elle inhibe la synthèse des protéines bactériennes en interagissant avec les sites A et P du centre de la peptidyl‑transférase dans la partie centrale du domaine V de l'acide ribonucléique ribosomique (ARN) 23S de la sous‑unité ribosomique 50S, empêchant ainsi le positionnement approprié de l'ARN de transfert.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de Xenleta (après administration orale et intraveineuse) ont été bien caractérisés chez les patients atteints d'une pneumonie extrahospitalière (PEH) et chez les volontaires en bonne santé.

La léfamuline présente une biodisponibilité orale moyenne d'environ 25 %. Après l'administration orale, la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte chez les personnes en bonne santé dans les 0,88 à 2 heures.

Chez les adultes en bonne santé, les résultats fondés sur la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC) ont démontré une exposition comparable à la léfamuline après l'administration orale et intraveineuse. La concentration plasmatique maximale était beaucoup plus faible après l'administration orale, comparativement à l'administration intraveineuse. Toutefois, on ne s'attend pas à ce que cela ait une incidence sur l'efficacité, puisque l'effet antibactérien de la léfamuline est plus étroitement corrélé pour la SSC par rapport à la concentration minimale inhibitrice (CMI) (voir la section Efficacité clinique). Chez les patients atteints de PEH, la SSC et la C_max étaient plus élevées que chez les personnes en bonne santé.

La léfamuline est rapidement distribuée dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) des poumons, avec des expositions thérapeutiques réalisées après une seule dose, démontrant qu'aucune dose d'attaque n'est nécessaire pour atteindre ou maintenir les concentrations thérapeutiques au site d'infection. Le rapport estimé entre la SSC du LRE et la SSC plasmatique non consolidée est d'environ 15. L'état de stabilité a été atteint après deux jours chez des adultes en bonne santé, indépendamment de la voie d'exposition (voie orale par rapport à voie intraveineuse).

Le métabolisme de la léfamuline est principalement déterminé par le cytochrome P540 (CYP) 3A4. Le principal métabolite de la léfamuline dans le plasma, le BC‑8041, n'a démontré aucune activité antibactérienne. Après une seule administration orale ou intraveineuse de la léfamuline, l'élimination était multiphasique et se faisait principalement par clairance non rénale.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, on a observé des différences dans la plupart des paramètres pharmacocinétiques comparativement aux personnes en bonne santé, y compris la C_max, les taux de clairance et la demi‑vie d'élimination (t_1/2). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave, la t_1/2 pour la léfamuline et les principaux métabolites a augmenté, tout comme l'excrétion par l'urine. On a également observé une légère diminution de la liaison des protéines plasmatiques. La monographie de produit de Xenleta met en évidence adéquatement la nécessité d'ajuster les doses pour les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables pour les personnes effectuant ou non une dialyse et pour les personnes en santé.

Diverses études ont démontré une interaction alimentaire claire et statistiquement importante concernant la léfamuline, avec une exposition plus faible, une t_1/2 retardée et une diminution de la C_max notée dans l'état des personnes ayant pris un repas par rapport à ceux à jeun. À la suite de l'administration concomitante d'une dose orale unique de léfamuline avec un déjeuner riche en graisses et en calories, il y a eu une diminution de la SSC du temps zéro au temps correspondant à la dernière concentration quantifiable (SSC_T) et de la C_max d'environ 19,0 % et 23,2 %, respectivement, par rapport à l'administration dans des conditions à jeun. Cela a été pris en compte adéquatement dans les directives d'administration de la monographie de produit de Xenleta.

Interactions médicamenteuses

La léfamuline est un substrat du CYP3A et un substrat et un inhibiteur de la P glycoprotéine (gp‑P). Dans l'ensemble, on a observé que l'administration orale de la léfamuline présentait un potentiel plus important d'interactions médicamenteuses que l'administration intraveineuse en raison de l'implication de la gp‑P. Plus précisément, la co‑administration de la léfamuline intraveineuse avec la rifampine orale, un puissant inducteur de CYP3A et un substrat et un inhibiteur de la gp‑P, a entraîné une réduction cliniquement importante de la concentration plasmatique de la léfamuline, mesurée par la SSC du temps zéro au temps infini (SSC_0‑inf) et par la C_max. On a observé une réduction encore plus importante de la léfamuline administrée par voie orale.

De plus, la coadministration avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant de CYP3A et un inhibiteur de la gp‑P, a entraîné une augmentation cliniquement importante des concentrations plasmatiques de léfamuline à la suite de l'administration intraveineuse de la léfamuline.

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du midazolam, un substrat de CYP3A, n'a été observée que lorsqu'il est administré en même temps que la léfamuline administrée par voie intraveineuse. Cependant, il y a eu d'énormes augmentations dans la SSC_0‑inf moyenne et la C_max lorsque le midazolam a été administré par voie orale en même temps que la léfamuline par voie orale et de deux ou quatre heures après l'administration orale de ce médicament. On n'a observé aucune différence cliniquement importante dans la pharmacocinétique de la digoxine, un substrat de la gp‑P, lorsqu'elle est administrée en même temps que la léfamuline administrée par voie orale.

Allongement de l'intervalle QT

L'innocuité cardiaque de Xenleta a été étudiée au cours de toutes les phases des essais cliniques. Le risque de prolongation de l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia) a été évalué dans deux études de phase III, l'étude 3101 et l'étude 3102 (voir la section Efficacité clinique), où un effet d'allongement de l'intervalle QTcF dépendant de la concentration de léfamuline a été observé chez les patients atteints de PEH. Le changement QTcF moyen par rapport à la référence était de 13,6 ms (intervalle de confiance à 90 % [IC] : 11,7, 15,5 ms) après administration intraveineuse de 150 mg de léfamuline deux fois par jour et de 9,3 ms (IC à 90 % : 7,6, 10,9 ms) après administration orale de 600 mg de léfamuline deux fois par jour. Par comparaison, le changement moyen par rapport à la QTcF de référence dans le groupe recevant de la moxifloxacine était de 16,4 ms (IC à 90 % : 14,5, 18,3 ms) et de 11,6 ms (IC à 90 % : 10,0, 13,2 ms), respectivement, ces jours‑ci.

De plus, l'ensemble des données était suffisant pour conclure que l'administration de la léfamuline augmente le risque de prolongation de l'intervalle QT à des doses cliniquement pertinentes et, par conséquent, augmente la possibilité d'événements cardiaques indésirables. Par conséquent, le risque d'allongement de l'intervalle QT a été mis en évidence dans un encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Xenleta.

Dans l'ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Xenleta pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Xenleta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Xenleta (léfamuline) pour le traitement des adultes atteints de PEH causée par des micro‑organismes sensibles désignés a été évaluée au cours de deux études pivots de phase III multicentriques, randomisées, à double insu, à double placebo, contrôlées activement, à groupes parallèles et de non‑infériorité, connues sous le nom d'étude 3101 et d'étude 3102.

L'étude 3101 comprenait des patients adultes (≥ 18 ans) atteints de PEH avec un risque de classe III à V selon PORT (Pneumonia Outcomes Research Team, équipe de recherche sur les résultats de la pneumonie) qui avaient besoin d'un traitement par antibiotique intraveineux comme traitement initial pour l'épisode actuel de PEH et qui ont dû être hospitalisés (mais cela n'était pas nécessaire). Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 150 mg de Xenleta par voie intraveineuse deux fois par jour pendant cinq à 10 jours (nombre de patients [n] = 276) ou 400 mg de moxifloxacine par voie intraveineuse une fois par jour pendant sept à 10 jours (n = 275). Après trois jours, les patients dans les groupes de traitement de Xenleta et de moxifloxacine pourraient être passés à une formulation orale de 600 mg de Xenleta deux fois par jour ou de 400 mg de moxifloxacine une fois par jour, respectivement.

Si l'on soupçonnait la présence de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) au moment du dépistage, les patients répartis aléatoirement dans le groupe de la moxifloxacine recevaient 600 mg de linézolide par voie intraveineuse auxiliaire deux fois par jour, avec l'option de passer à une dose de 600 mg de linézolide orale après trois jours, tandis que les patients répartis aléatoirement pour recevoir Xenleta ont reçu un placebo au lieu de la linézolide. L'indice de gravité selon PORT, qui va du moins grave (catégorie de risque I selon PORT) au plus grave (catégorie de risque V selon PORT), est une règle de prédiction validée pour le taux de mortalité après 30 jours et les complications médicales chez les patients atteints de la pneumonie contractée dans la communauté. Dans l'étude 3101, environ 72 % des patients étaient de catégorie de risque III selon PORT, 27 % étaient de catégorie de risque IV selon PORT et 1 % étaient de catégorie de risque V selon PORT. Les comorbidités courantes comprennent l'hypertension (41 %), l'asthme ou la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) (18 %) et le diabète sucré (13 %).

L'étude 3102 comprenait des patients adultes atteints d'une PEH présentant un risque de classe II à IV selon PORT qui étaient des candidats appropriés pour un traitement antibiotique oral et qui n'avaient pas besoin d'hospitalisation. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir 600 mg de Xenleta par voie orale deux fois par jour pendant cinq jours (n = 370) ou 400 mg de moxifloxacine par voie orale une fois par jour pendant sept jours (n = 368). Environ 50 % des patients étaient de catégorie de risque II selon PORT, 38 % étaient de catégorie de risque III selon PORT et 11 % étaient de catégorie de risque IV selon PORT. Les comorbidités courantes comprennent l'hypertension (36 %), l'asthme et la MPOC (18 %) et le diabète sucré (13 %).

La microbiologie de référence (regroupée) était conforme à celle de la PEH, ce qui signifie que Streptococcus pneumoniae était l'agent pathogène de référence le plus courant (61,9 % dans l'ensemble) et on a observé des infections polymicrobiennes chez 34,6 % et 31,6 % des patients des groupes recevant Xenleta et la moxifloxacine, respectivement, des agents pathogènes à Gram positif les plus communs et des agents pathogènes à Gram négatifs les plus fastidieux (15,15 % et 14,5 %, respectivement).

Dans les deux études, le paramètre d'efficacité principal était le pourcentage de patients ayant une réaction clinique précoce (RCP) du patient de 72 à 120 heures après l'administration de la première dose du médicament à l'étude (le taux de RCP du patient) dans l'ensemble d'analyses de l'intention de traiter (IT), qui comprenait tous les patients répartis aléatoirement. La réponse a été définie comme la survie avec l'amélioration d'au moins deux signes et symptômes que le patient a présentés au départ, aucune aggravation d'un des signes ou symptômes, et aucune réception de traitement antibactérien qui n'est pas à l'étude pour la PEH.

Les deux études ont atteint leur objectif principal et ont démontré que Xenleta n'est pas inférieur à la moxifloxacine dans le traitement des patients adultes atteints de PEH. Dans l'étude 3101, le taux de RCP du patient était de 87,3 % dans le groupe recevant Xenleta et de 90,2 % dans le groupe recevant la moxifloxacine (différence de traitement ‑2,9 %; IC à 95 % : ‑8,5, 2,8; marge de non-infériorité [NI] de 12,5 %). Dans l'étude 3102, le taux de RCP du patient était de 90,8 % dans le groupe recevant Xenleta et de 90,8 % dans le groupe recevant la moxifloxacine (différence de traitement de 0,1 %; IC à 95 % : ‑4,4, 4,5; marge de NI de 10 %). On a confirmé la non‑infériorité (marge de NI de 10 %) de Xenleta par rapport à la moxifloxacine dans l'analyse regroupée, avec un taux de RCP du patient de 89,3 % dans le groupe recevant Xenleta par rapport à 90,5 % dans le groupe recevant la moxifloxacine (différence de traitement ‑1,1 %; IC à 95 % : ‑4,4, 2,2). La proportion de patients qui respectaient les critères de la RCP du patient au cours d'une visite était similaire entre les groupes de traitement regroupés, environ 60 % des patients des deux groupes respectaient les critères de la RCP du patient d'ici le troisième jour et environ 91 % qui respectaient les critères de la RCP du patient d'ici le cinquième jour.

D'autres analyses statistiques effectuées à l'aide de données provenant des deux études pivots ont démontré qu'une réaction clinique favorable à Xenleta de 72 à 120 heures après la première dose était un bon prédicteur de la réussite clinique de cinq à 10 jours après la dernière dose (au cours de la visite de contrôle de guérison [CG]). Les valeurs prédictives négatives, allant de 45,0 % à 52,1 %, indiquent que certains patients peuvent encore se rétablir en prenant le traitement pendant encore un certain temps. Il convient de noter que, même si le taux de RCP du patient dans l'ensemble des analyses de l'IT a également été utilisé comme paramètre principal par la Food and Drug Administration des États‑Unis, il a été utilisé comme paramètre secondaire par l'Agence européenne des médicaments.

Les taux de réaction clinique précoce du patient étaient rassurants dans la population de l'IT pour les sous‑groupes présentant un risque de classe IV et V selon PORT et les sous‑groupes dont les comorbidités importantes sont reconnues comme étant associées à des résultats plus mauvais (p. ex., maladie pulmonaire ou cardiaque et insuffisance rénale modérée). Toutefois, dans les sous‑groupes d'âge inférieur à 65 ans et selon les critères de gravité mineure de l'American Thoracic Society (ATS), les IC à 95 % n'ont pas dépassé zéro. Les différences dans les taux de RCP du patient dans le sous‑groupe de l'ATS semblent être principalement attribuables à un déséquilibre dans le nombre d'interruptions du médicament d'étude dans le groupe de traitement recevant Xenleta de l'étude 3101 pour des raisons autres que le manque d'efficacité. Le sous‑groupe de moins de 65 ans semble avoir été confondu par les résultats du sous‑groupe de l'ATS qui ont égalé « Oui ». De plus, dans le sous‑groupe de bactériémie de référence, les taux de RCP du patient dans le bassin de phase III étaient de 61,5 % (8 patients sur 13) pour Xenleta par rapport à 83,3 % (10 patients sur 12) pour la moxifloxacine. Cependant, cette différence numérique dans le taux de réaction peut être le résultat du hasard et de petits nombres; il est également possible que les types d'agents pathogènes, les différences dans la gravité de la maladie de référence et la durée du traitement aient contribué à cette confusion. Chez certains patients, on a déterminé d'autres raisons plausibles d'échec. Pour tous les patients, les cultures sanguines de suivi n'ont été ni obtenues ni négatives. Il convient de noter que la mortalité chez les patients bactériémiques était faible dans les deux groupes de traitement.

L'enquêteur a évalué les principaux paramètres cosecondaires au cours de la visite de CG (de cinq à 10 jours après l'administration de la dernière dose) dans l'ensemble d'analyses de l'IT modifiée (ITm), qui comprenait tous les sujets répartis aléatoirement qui ont reçu une quantité du médicament à l'étude et l'ensemble d'analyses de la valeur clinique au CG (VC‑CG). Il convient de noter que seul un très petit nombre de patients dans l'ensemble d'analyses de l'IT ont été exclus de l'ensemble d'analyses de l'ITm. L'ensemble d'analyses de la VC‑CG incluait tous les patients répartis aléatoirement qui respectaient les principaux critères d'inclusion ou d'exclusion prédéfinis, les critères de dosage minimaux et qui n'avaient pas d'utilisation confusionnelle d'antibiotiques interdits. Dans les deux études individuelles et dans l'analyse regroupée, les taux de réussite pour les paramètres du taux de réponse clinique (TRCEE) évalués par l'enquêteur étaient semblables entre les groupes de traitement et appuyaient les résultats pour le paramètre principal (taux de RCP du patient). Dans l'étude 3102, on a observé une différence de traitement plus importante dans l'ensemble d'analyses de la VC‑CG (‑3,9 %) comparativement à l'ensemble d'analyses de l'ITm (‑1,6 %).

Le taux de de RCP du patient dans l'ensemble d'analyse microbiologique de l'IT (microIT) a également servi de paramètre secondaire. L'ensemble d'analyses de microIT était composé de patients ayant au moins un pathogène bactérien de référence connu pour causer la pneumonie contractée dans la communauté. Les résultats des études individuelles et de l'analyse regroupée étaient comparables à ceux des ensembles d'analyses plus vastes, avec un taux de RCP du patient (Xenleta par rapport à la moxifloxacine) de 72 à 120 heures après la première dose de 87,4 % par rapport à 93,1 % dans l'étude 3101, 90,7 % par rapport à 93,0 % dans l'étude 3102 et 89,3 % par rapport à 93,0 % dans l'analyse regroupée.

Le taux de réussite du TRCEE de l'agent pathogène secondaire au CG dans l'ensemble d'analyses de microIT regroupées a également servi de paramètre secondaire. Les taux de réussite du TRCEE de l'agent pathogène secondaire au CG étaient généralement élevés et semblables entre les groupes de traitement. Par exemple, les taux de réussite pour Streptococcus pneumoniae étaient de 85,2 % comparativement à 86,5 %, respectivement, pour Xenleta et la moxifloxacine. Cependant, on a observé une diminution numérique du taux de réussite du TRCEE au CG pour le sous‑groupe recevant Xenleta atteint d'un agent pathogène de base de Streptococcus pneumoniae sensible à la pénicilline (SPSP) (c'est‑à‑dire 74,5 % par rapport à 98,2 %, Xenleta par rapport à la moxifloxacine, respectivement). Dans les deux études, plusieurs patients recevant Xenleta et atteints du SPSP qui ont connu une RCP chez les patients qui ne réagissaient pas, semblaient avoir des explications raisonnables pour l'échec du traitement autre que la réduction potentielle de l'efficacité. On a observé un déséquilibre entre les groupes de traitement en ce qui concerne les caractéristiques de base, y compris un taux plus élevé de bactériémie concomitante et un plus grand nombre de patients respectant les critères de l'indice de gravité dans le groupe recevant Xenleta. Par conséquent, la diminution numérique des taux de réaction au CG dans le sous‑groupe atteint d'un agent pathogène de base de SPSP peut être attribuable à de petits nombres et à une confusion de la gravité de la maladie de base. Les réactions microbiologiques tenaient compte des résultats cliniques au CG, car les cultures d'expectorations ou d'autres analyses diagnostiques étaient rarement répétées après l'amélioration clinique (d'où l'éradication présumée des agents pathogènes).

Les taux de réussite parmi les agents pathogènes résistants étaient élevés dans le groupe recevant Xenleta, même si le nombre d'agents pathogènes résistants est faible.

Le mécanisme d'action unique de la léfamuline a été bien décrit, et à ce jour, on n'a observé aucun développement de la résistance à la léfamuline dans des études cliniques évaluant le traitement pendant une période maximale de 14 jours. Une surveillance mondiale sera effectuée pour surveiller les changements potentiels au fil du temps.

 

 

Xenleta n'est pas actif contre Enterobacteriaceae et Pseudomonas aeruginosa. Dans l'étude 3101, trois patients traités à l'aide de Xenleta ont connu une superinfection avec des agents pathogènes qui ne font pas partie du spectre d'activité connu de Xenleta. Dans l'étude 3102, quatre patients sur cinq traités à l'aide de Xenleta qui ont subi une réaction indésirable grave de pneumonie ont par la suite été déclarés porteurs d'un micro‑organisme non sensible. Ces cas sont considérés comme étant des échecs cliniques dans l'analyse de l'efficacité. Aucun agent pathogène ne répondait à la définition de la sensibilité décroissante à la léfamuline d'un agent pathogène après l'entrée. La monographie de produit de Xenleta indique que Xenleta n'est pas efficace contre Enterobacteriaceae et Pseudomonas aeruginosa dans la section Microbiologie et que des mesures appropriées devraient être prises en cas de superinfection pendant le traitement dans la section Mises en garde et précautions.

Indication

Santé Canada a approuvé l'indication suivante pour Xenleta :

• Xenleta (léfamuline) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de pneumonie contractée dans la communauté causée par : Streptococcus pneumoniae, y compris les souches multipharmacorésistantes (SPMPR), Staphylococcus aureus (isolats méthicillinsensibles), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae et Chlamydophila pneumoniae.
   
• Streptococcus pneumoniae, y compris les souches multipharmacorésistantes fait référence aux isolats résistants à au moins deux des classes d'antibiotiques suivantes : pénicillines, céphalosporines, macrolides, tétracyclines, lincosamides, fluoroquinolones, et inhibiteurs de la synthèse du folate.
   
• De manière à réduire l'apparition de bactéries résistantes aux médicaments et à maintenir l'efficacité de Xenleta et d'autres médicaments antibactériens, Xenleta devrait servir uniquement à traiter les infections confirmées ou qui sont fortement soupçonnées d'être causées par une bactérie sensible. Si l'on dispose de renseignements sur la culture et la sensibilité, ils doivent être pris en compte pour la sélection ou la modification du traitement antibactérien. En l'absence de telles données, les tendances locales sur le plan épidémiologique et de la sensibilité peuvent contribuer à la sélection empirique du traitement.

Santé Canada a légèrement révisé l'indication proposée pour préciser que Xenleta est autorisé pour le traitement des adultes, afin de tenir compte de la population de patients dans les études pivots.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xenleta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l'innocuité de Xenleta chez 641 patients atteints de PEH qui ont reçu au moins une dose de Xenleta au cours des études 3101 et 3102 (voir la section Efficacité clinique) selon le schéma posologique proposé.

Dans une analyse regroupée des études 3101 et 3102, les taux (Xenleta par rapport à la moxifloxacine) de réactions indésirables (34,9 % par rapport à 30,4 %), de réactions indésirables graves (5,6 % par rapport à 4,8 %), d'interruptions de traitement dues à des réactions indésirables (3,1 % par rapport à 3,3 %) et de décès dans une période de 28 jours (1,2 % par rapport à 1,1 %) dans les groupes de traitement étaient semblables.

Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 2 %) au cours de l'administration orale étaient la diarrhée (12 %), les nausées (5 %), les vomissements (3 %) et l'élévation des enzymes hépatiques (2 %). Les réactions indésirables les plus courantes associées à l'administration intraveineuse de Xenleta étaient les réactions au site d'administration (7 %), l'élévation des enzymes hépatiques (3 %), les nausées (3 %), l'hypokaliémie (3 %), l'insomnie (3 %) et les maux de tête (2 %).

Les réactions locales au site de perfusion étaient les réactions indésirables les plus fréquemment signalées associées à l'administration intraveineuse de Xenleta (7,0 % par rapport à 2,6 %, Xenleta par rapport à la moxifloxacine, respectivement). La majorité des réactions au site d'administration étaient légères ou modérées et un seul patient a cessé de consommer le médicament à l'étude. Afin d'améliorer la tolérabilité locale, une précaution générale a été intégrée à la section Administration de la monographie de produit de Xenleta afin de recommander de suivre attentivement les directives de dilution et de perfusion et que la dose recommandée et le taux de perfusion ne devrait pas être dépassés. Xenleta (léfamuline pour injection) est recommandé pour être administré par perfusion intraveineuse pendant 60 minutes après l'ajout de la totalité du flacon de 15 ml de Xenleta à une solution de 250 ml de citrate de 10 mM tamponnée d'une solution à 0,9 % de chlorure de sodium.

Les réactions indésirables gastro‑intestinales étaient les réactions indésirables les plus fréquemment signalées dans les groupes de traitement de Xenleta et de moxifloxacine (13,1 % par rapport à 10,1 %, respectivement). La différence entre les groupes de traitement (Xenleta et moxifloxacine) est principalement attribuable aux réactions indésirables gastro‑intestinales associées à l'administration orale de Xenleta au cours de l'étude 3102, plus particulièrement la diarrhée (12,2 % par rapport à 1,1 %). Dans l'étude 3101, on a observé le contraire en ce qui concerne la fréquence de la diarrhée (0,7 % par rapport à 7,7 %). Chez les patients traités au moyen de Xenleta dans l'étude 3101, les événements gastro‑intestinaux étaient plus susceptibles de commencer pendant le traitement oral (7,7 %) que pendant le traitement intraveineux (3,7 %), la différence la plus importante observée étant associée aux nausées.

La maladie associée au Clostridium difficile a été signalée à la suite de l'utilisation de nombreux agents antibactériens, y compris Xenleta. La maladie associée au Clostridium difficile a été incluse dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Xenleta, ainsi que des recommandations pour l'amorce de mesures thérapeutiques appropriées lorsque le diagnostic est soupçonné ou confirmé.

Des réactions indésirables révélant une augmentation des enzymes hépatiques ont été signalées chez 2,3 % des patients du groupe traité au moyen de Xenleta. Les personnes touchées étaient habituellement asymptomatiques avec des résultats d'analyses de laboratoire cliniques réversibles (p. ex., les valeurs d'alanine aminotransférase [ALT]) qui ont atteint un sommet au cours de la première semaine de dosage, avec un déclin à des niveaux normaux ou à des niveaux près de la normale dans les deux à quatre semaines qui suivent. L'interruption de Xenleta en raison de réactions indésirables hépatobiliaires sans gravité s'est produite chez deux patients. Cependant, le traitement était de courte durée. Un petit nombre de patients ont connu une élévation relativement grave (c'est‑à‑dire > 10 fois la limite supérieure de la normale) de l'ALT et de l'aspartate aminotransférase, et la majorité de ces cas ont été associés à un effet positif (vers la normale) de la cessation du médicament. Aucun patient traité à l'aide de Xenleta ne respectait les critères de laboratoire pour les cas potentiels de la loi de Hy. Il convient de noter que les patients présentant des signes de maladie hépatique importante ont été exclus des études pivots. Étant donné qu'un risque de lésion hépatique n'a pas pu être exclu, le texte d'avertissement a été inclus dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Xenleta, avec une recommandation d'effectuer des analyses chimiques du sérum incluant les enzymes hépatiques et la bilirubine, comme il se doit cliniquement.

La léfamuline est principalement métabolisée par CYP3A4. Dans une étude sur l'insuffisance hépatique des patients non infectés atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave auxquels on a administré le médicament par voie intraveineuse, les concentrations de léfamuline biologiquement active ont augmenté en fonction du niveau d'insuffisance hépatique. On a observé un taux accru de réactions indésirables (fibrillation hépatobiliaire et auriculaire) chez les patients traités à l'aide de Xenleta qui présentaient des enzymes hépatiques élevées au niveau de référence comparativement aux enzymes hépatiques normales au niveau de référence. Le risque a été atténué au moyen d'informations dans une sous‑section sur les troubles hépatiques de la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Xenleta, y compris une recommandation de surveiller les patients atteints d'insuffisance hépatique pour repérer les réactions indésirables associées à Xenleta administré par voie orale et par voie intraveineuse tout au long de la période de traitement.

Huit patients recevant Xenleta comparativement à quatre patients recevant de la moxifloxacine ont connu de graves troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (mortels et non mortels); cinq réactions (Xenleta) par rapport à deux réactions (moxifloxacine) semblent être soit liées à la pneumonie sous‑jacente, soit à l'augmentation de la gravité de cette dernière. Cette différence peut être attribuable aux petits nombres, au hasard ou à des facteurs de confusion qui ont une incidence sur la gravité de la maladie de référence. Cela ne semblait pas être un problème d'innocuité direct et tous ces patients ont été saisis dans les résultats d'efficacité comme étant des échecs du TRCEE.

Un encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Xenleta met en évidence le risque d'allongement de l'intervalle QT. Dans les deux études pivots, on a observé un effet d'allongement de l'intervalle QT dépendant de la concentration. Le changement médian par rapport à la QTcF de référence après l'administration intraveineuse de Xenleta était de 13,6 ms (IC à 90 % : 11,7, 15,5 ms), comparativement à 16,4 ms (IC à 90 % : 14,5, 18,3 ms) dans le groupe de traitement recevant de la moxifloxacine. Après l'administration orale de Xenleta, le changement médian par rapport à la QTcF de référence était de 9,3 ms (IC à 90 % : 7,6, 10,9 ms), comparativement à 11,6 ms (IC à 90 % : 10,0, 13,2 ms) dans le groupe de traitement recevant de la moxifloxacine. De plus, l'administration orale de Xenleta (comprimés de léfamuline) est contre‑indiquée chez les patients qui prennent des substrats sensibles à CYP3A4 qui allongent l'intervalle QT (p. ex., le pimozide). L'administration orale concomitante de Xenleta avec des substrats sensibles à CYP3A4 comme le pimozide peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui entraîne un allongement de l'intervalle QT et des cas de torsades de pointes.

D'après les résultats d'études sur les animaux, Xenleta peut causer des lésions fœtales lorsqu'il est administré aux femmes enceintes et la léfamuline est concentrée dans le lait des rates allaitantes. Xenleta ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel pour la mère et le fœtus. Une femme qui allaite son bébé devrait pomper et jeter du lait humain pendant la durée du traitement au moyen de Xenleta et pendant deux jours après la prise de la dose finale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xenleta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.