Sommaire des motifs de décision portant sur Mar-Trientine
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Mar-Trientine est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Mar-Trientine
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Mar‑Trientine, un produit dont l’ingrédient médicinal est chlorhydrate de trientine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé 
Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-07-07
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02504855 - 250 mg de chlorhydrate de trientine, gélule, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02504855) | Sans objet | Date de la première vente : 2020-11-10 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 228708 | 2019-08-07 | Délivrance d’un AC 2020-09-14 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Mar-Trientine
SMD émis le : 2020-11-04
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Mar-Trientine.
Chlorhydrate de trientine
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02504855 - 250 mg de chlorhydrate de trientine, capsule, administration orale
Marcan Pharmaceuticals Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 228708
Le 14 septembre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Marcan Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Mar-Trientine.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Mar-Trientine est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Mar-Trientine (chlorhydrate de trientine), un agent de chélation du cuivre, a été autorisé pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.
D'après les données présentées à Santé Canada et examinées par ce ministère, l'innocuité et l'efficacité de Mar-Trientine chez les patients pédiatriques de moins de cinq ans n'ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour les enfants de moins de cinq ans.
Les études cliniques sur le chlorhydrate de trientine ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent de manière différente par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.
L'utilisation de Mar-Trientine est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
Mar-Trientine a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Mar-Trientine (250 mg de chlorhydrate de trientine) est présenté sous forme de capsule. En plus de l'ingrédient médicinal, la capsule contient de l'encre noire, du dioxyde de silicium colloïdal, de la gélatine, de l'oxyde de fer rouge, de l'oxyde de fer jaune, du sulfate sodique de lauryle, de l'acide stéarique et du dioxyde de titane.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Mar-Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Mar-Trientine a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Mar-Trientine a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.
La maladie de Wilson, aussi appelée dégénérescence hépatolenticulaire, est un trouble récessif autosomique grave et progressif qui entraîne une accumulation pathologique de cuivre, principalement dans le foie et le cerveau. Si elle n'est pas traitée, la maladie de Wilson progresse jusqu'à la mort.
La prévalence estimée mondiale de la maladie de Wilson est d'environ 1 cas sur 30 000 naissances vivantes. Les signes et les symptômes de la maladie de Wilson apparaissent habituellement entre 5 et 35 ans. Les caractéristiques cliniques de la présentation varient considérablement. Chez environ 40 % à 50 % des patients atteints de la maladie de Wilson, les symptômes hépatiques sont la manifestation clinique initiale, surtout si la maladie se manifeste au cours des dix premières années de vie. Les symptômes hépatiques peuvent précéder les manifestations neurologiques pour une période pouvant atteindre jusqu'à 10 ans. La maladie de Wilson peut également entraîner des anomalies ophtalmologiques, y compris la présence d'anneaux dit de Kayser-Fleischer, que l'on retrouve chez 95 % des patients qui présentent des symptômes neurologiques, et chez plus de 50 % des patients qui n'ont pas de symptômes neurologiques. Le pronostic de survie dépend de la gravité de la maladie hépatique et neurologique et de l'observance au traitement médicamenteux.
Le traitement de la maladie de Wilson comprend la pénicillamine, un agent de chélation du cuivre. Toutefois, environ 30 % des patients ne peuvent tolérer le traitement à la pénicillamine en raison de l'apparition de réactions indésirables graves, y compris, mais sans s'y limiter, les réactions d'hypersensibilité, les anomalies hématologiques, la néphrite, le lupus érythémateux induit par le médicament et diverses manifestations dermatologiques.
Le chlorhydrate de trientine, l'ingrédient médicinal de Mar-Trientine, est un agent de chélation du cuivre. Il aide à éliminer le cuivre du corps en formant un complexe stable qui est facilement excrété par les reins. Le chlorhydrate de trientine peut aussi chélater le cuivre dans le tractus intestinal et ainsi inhiber l'absorption du cuivre. Depuis 1985, la trientine est autorisée comme agent de chélation du cuivre en Europe et aux États-Unis.
Conformément aux conditions et aux exigences énoncées dans la Ligne directrice de Santé Canada : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), le promoteur a fourni des données probantes provenant de la documentation médicale et de l'expérience de commercialisation démontrant l'efficacité du chlorhydrate de trientine dans le traitement de la maladie de Wilson chez les patients qui sont intolérants à la pénicillamine. Les résultats de toutes les études étaient cohérents, montrant que la plupart des patients répondaient bien au chlorhydrate de trientine lorsqu'il a été utilisé comme traitement de deuxième ligne chez des patients qui n'ont pas réussi à tolérer la pénicillamine comme traitement de première ligne ou qui n'ont pas été en mesure de le tolérer. Le promoteur a également fourni des données probantes sur le fait que le produit utilisé dans les études rapportées dans la documentation (c'est-à-dire le produit de référence) est représentatif de Mar-Trientine, en présentant les résultats d'une étude comparative de biodisponibilité, qui a comparé Mar-Trientine et Syprine (autorisé aux États-Unis), chez des volontaires en bonne santé dans des conditions de jeûne.
Des données cliniques essentielles ont été tirées d'une vaste étude de cohorte rétrospective publiée, qui a évalué la réponse clinique au traitement par chélateur de 380 patients atteints de la maladie de Wilson provenant de centres de soins tertiaires d'Europe centrale et de 25 patients supplémentaires provenant du registre EUROWILSON. Au total, on a indiqué et analysé 467 régimes de traitement à base de chélateur d'une durée de plus de six mois. De ce nombre, 326 étaient des régimes de traitement utilisant la pénicillamine et 141 étaient des régimes de traitement utilisant la trientine. Sur les 326 régimes de traitement utilisant la pénicillamine, 294 étaient des traitements de première ligne, alors que la majorité des monothérapies au moyen de la trientine (105 patients sur 141) étaient des traitements de deuxième ligne. Aucun des patients n'a reçu de la pénicillamine et de la trientine simultanément, et ce, à aucun moment.
Les résultats hépatiques et neurologiques ont été évalués au 6e, au 12e, au 24e, au 36e et au 48e mois après l'amorce du traitement. Les résultats ont été stratifiés par traitement de première et de deuxième ligne. Les résultats hépatiques ont été évalués à l'aide de symptômes cliniques et d'analyses de la fonction hépatique. Les résultats neurologiques ont été évalués par le médecin traitant. Les résultats hépatiques et neurologiques ont été classés comme étant inchangés, améliorés mais anormaux, améliorés à normaux, détériorés ou asymptomatiques.
Cette étude a démontré que 68,9 % des patients présentant des symptômes hépatiques au niveau de référence, qui étaient intolérants à la pénicillamine en tant que traitement de première ligne, ont constaté une amélioration de leur état hépatique après un traitement à la trientine en tant que traitement de deuxième ligne. De plus, 51,0 % des patients atteints d'une maladie neurologique au niveau de référence, qui n'étaient pas en mesure de tolérer la pénicillamine comme traitement de première ligne, ont démontré une amélioration de la maladie neurologique lorsqu'ils ont été traités à la trientine comme traitement de deuxième ligne.
Le chlorhydrate de trientine semble en général être un agent bien toléré. L'événement indésirable le plus fréquent observé peu après le début du traitement à la trientine était une nausée isolée. Des cas occasionnels d'éruptions cutanées et d'anémie ont également été signalés. On a également observé une réduction des taux de fer sérique. Cependant, une aggravation des symptômes neurologiques au début du traitement à la trientine chez les patients présentant des symptômes neurologiques et psychiatriques préexistants a été observée chez 15,7 % des patients. Même si cela a pu être dû en partie au manque d'efficacité dans certains cas, les patients qui ont déjà subi des dommages à la barrière hématoencéphalique en raison d'une exposition à long terme à un excès de cuivre sérique sont en général considérés comme étant particulièrement vulnérables à l'aggravation des effets neurologiques en raison d'une augmentation transitoire supplémentaire des niveaux de cuivre sérique à la suite de sa libération des réserves centrales peu après le début du traitement de chélation du cuivre. Même s'il y a peu de renseignements disponibles, une telle détérioration peut être irréversible. Par conséquent, on recommande que le traitement à Mar-Trientine ne soit amorcé que par des médecins ayant de l'expérience dans la gestion de la maladie de Wilson et qui peuvent personnaliser l'évaluation avantages-risques du début du traitement à Mar-Trientine. Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit de Mar-Trientine pour faire ressortir cette réaction indésirable grave potentielle.
Marcan Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Mar-Trientine. Après révisions, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Mar-Trientine qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Mar-Trientine a été accepté.
Dans l'ensemble, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Mar-Trientine est considéré comme étant favorable pour une utilisation par des médecins qualifiés dans le traitement de la maladie de Wilson chez les patients intolérants à la pénicillamine. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Mar-Trientine comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Mar-Trientine?
La présentation de drogue nouvelle pour Mar-Trientine a été déposée en tant que présentation qui s'appuie essentiellement sur la documentation et l'expérience de commercialisation, conformément aux conditions et aux exigences énoncées dans la Ligne directrice de Santé Canada : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). Même si une présentation fondée sur des données de tiers peut différer dans la source d'information utilisée pour appuyer l'innocuité et l'efficacité, elle doit respecter les mêmes normes d'approbation qu'une présentation classique (qui contient des rapports d'étude complets sur l'innocuité et l'efficacité cliniques), c'est-à-dire fournir des données probantes substantielles sur l'innocuité et l'efficacité, comme le stipule le Règlement sur les aliments et drogues.
Étapes importantes de la présentation: Mar-Trientine
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2019-08-07 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2019-09-23 |
| Réponse déposée | 2019-10-30 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2019-11-21 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2020-08-04 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-08-11 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2020-09-03 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables | 2020-09-04 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2020-09-14 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2020-09-14 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Mar-Trientine est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Aucune étude pharmacologique formelle n'a été effectuée pour le chlorhydrate de trientine, l'ingrédient médicinal de Mar-Trientine.
Le chlorhydrate de trientine est un agent de chélation du cuivre qui aide à éliminer le cuivre du corps en formant un complexe stable qui est facilement excrété par les reins. De plus, le chlorhydrate de trientine peut chélater le cuivre dans le tractus intestinal et ainsi en inhiber son absorption.
D'après les données publiées, l'excrétion urinaire de cuivre augmente considérablement au cours des six premières heures suivant l'administration de la trientine chez des volontaires en santé et des patients atteints de la maladie de Wilson. Comme les niveaux urinaires de zinc et, dans une moindre mesure, les niveaux de fer augmentent parallèlement à l'excrétion urinaire de la trientine, il est probable que la trientine absorbée peut aussi se combiner avec le zinc et le fer pour favoriser leur excrétion urinaire.
D'après les études limitées présentées, la pharmacocinétique de la trientine s'est révélée semblable entre les patients atteints de la maladie de Wilson et les volontaires en bonne santé, et entre les patients adultes et adolescents atteints de la maladie de Wilson. Aucune donnée pharmacodynamique et pharmacocinétique n'est disponible pour les enfants de moins de 12 ans. Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la trientine évalués chez les patients atteints de la maladie de Wilson et les volontaires en bonne santé suggère une similitude dans les valeurs absolues et la variabilité. Dans un état non à jeun, la concentration plasmatique maximale de la trientine est réduite, ce qui suggère un effet alimentaire sur l'absorption de la trientine.
Même si le transfert placentaire pour la trientine n'a pas été étudié, son faible poids moléculaire suggère que l'on peut s'attendre à une exposition fœtale. Une évaluation du petit nombre de grossesses chez les femmes atteintes de la maladie de Wilson suggère que la trientine est raisonnablement sans danger pour le fœtus, particulièrement en comparaison à une pause de traitement pendant la durée de la grossesse. La possibilité d'un effet tératogène de la chélation du cuivre due à l'induction d'une déficience en cuivre n'a pas été étayée par des données sur les grossesses humaines. Cependant, une étude rétrospective a démontré un nombre plus élevé qu'attendu d'avortements spontanés chez les femmes atteintes de la maladie de Wilson prenant de la trientine pendant la grossesse. L'étude n'avait pas été conçue pour évaluer la causalité.
Il n'y a pas suffisamment de renseignements disponibles pour déterminer si la trientine est excrétée dans le lait humain ou si les concentrations de cuivre et de zinc dans le lait maternel sont adéquates pour le développement des nourrissons.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Mar-Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Conformément aux conditions et aux exigences énoncées dans la Ligne directrice de Santé Canada : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), les données probantes sur l'efficacité clinique de Mar-Trientine dans le traitement de la maladie de Wilson ont été obtenues principalement à partir de références publiées et de l'expérience de commercialisation. Le promoteur a fourni des données cliniques essentielles provenant d'une vaste analyse rétrospective publiée, qui a évalué la réponse clinique au traitement par chélateur de 380 patients atteints de la maladie de Wilson provenant de centres de soins tertiaires d'Europe centrale et de 25 patients supplémentaires provenant du registre EUROWILSON.
De ces 405 patients, 207 patients (51,1 %) présentaient des symptômes hépatiques seulement, 92 patients (22,7 %) présentaient des symptômes neurologiques seulement, 52 patients (12,8 %) présentaient des symptômes hépatiques et neurologiques et 54 patients (13,3 %) étaient asymptomatiques. Vingt-et-un patients (5,2 %) présentaient une maladie de Wilson fulminante avec insuffisance hépatique.
Conformément aux lignes directrices actuelles pour le traitement de la maladie de Wilson, les patients ont en général reçu un traitement initial par chélation, s'ils étaient symptomatiques. Les changements dans les traitements étaient communs dans l'ensemble de données de l'étude. Au total, on a indiqué et analysé 467 schémas de traitement à base de chélateur d'une durée de plus de six mois. De ce nombre, 326 étaient des régimes de traitement utilisant la pénicillamine et 141 étaient des régimes de traitement utilisant la trientine. Sur les 326 régimes de traitement utilisant la pénicillamine, 294 étaient des traitements de première ligne, alors que la majorité des monothérapies à la trientine (105 patients sur 141) étaient des traitements de deuxième ligne. Aucun des patients n'a reçu de la pénicillamine et de la trientine simultanément, et ce, à aucun moment.
À partir des dossiers des patients, les résultats hépatiques et neurologiques ont été évalués au 6e, au 12e, au 24e, au 36e et au 48e mois après le début du traitement. Les résultats ont été stratifiés par traitement de première et de deuxième ligne. Les résultats hépatiques ont été évalués à l'aide de symptômes cliniques et d'analyses de la fonction hépatique. Les résultats neurologiques ont été évalués par le médecin traitant. Les résultats hépatiques et neurologiques ont été classés comme étant inchangés, améliorés mais anormaux, améliorés à normaux, détériorés ou asymptomatiques.
Chez les patients présentant des symptômes hépatiques, on a observé des taux comparables d'amélioration de l'état hépatique entre le traitement de première ligne à la pénicillamine (90,7 %) et le traitement de première ligne à la trientine (92,6 %). Lorsque ces thérapies à base de chélateur ont été administrées comme traitement de deuxième ligne, les taux d'amélioration étaient en général plus faibles, mais toujours comparables entre les traitements (75,0 % pour la pénicillamine et 68,9 % pour la trientine). Pour les patients présentant des symptômes hépatiques, la proportion observée de patients qui ont maintenu une stabilité de leur maladie hépatique était comparable pour les traitements à la pénicillamine et ceux à la trientine pour les traitements en première et en deuxième ligne. On a observé des taux faibles comparables de détérioration de l'état hépatique chez les patients atteints de symptômes hépatiques qui ont reçu un traitement de première ligne au moyen de la pénicillamine et de la trientine. On a observé une tendance non significative vers l'augmentation des taux de détérioration hépatique lorsqu'on a utilisé la trientine comme traitement de deuxième ligne, comparativement au traitement de deuxième ligne à la pénicillamine, même si on a observé que la grande majorité (91,1 %) des patients qui ont reçu de la trientine comme traitement de deuxième ligne ne présentent pas une telle détérioration. On n'a observé aucune détérioration de l'état hépatique chez les patients qui ont reçu l'un des régimes de traitement de monothérapie par chélation et qui ne présentaient initialement aucun symptôme hépatique.
En ce qui concerne les résultats neurologiques chez les patients atteints de la maladie de Wilson qui avaient une maladie neurologique symptomatique au niveau de référence, on n'a observé aucune différence statistiquement importante dans les taux d'amélioration de l'état neurologique avec le traitement de première ligne à la pénicillamine (67,5 %) comparativement au traitement de première ligne à la trientine (55,0 %) ou au traitement de deuxième ligne à la pénicillamine (23,1 %) par rapport au traitement de deuxième ligne à la trientine (51,0 %). On a observé une maladie neurologique stable dans 27,2 % des traitements de première ligne à la pénicillamine comparativement à 25,0 % des traitements de première ligne à la trientine, tandis que l'on a signalé la maladie neurologique stable dans 69,2 % des régimes de traitement de deuxième ligne à la pénicillamine comparativement à 33,3 % des traitements de deuxième ligne à la trientine. On a observé un taux d'aggravation neurologique beaucoup plus élevé chez les patients symptomatiques qui ont reçu un traitement de première ligne à la trientine (20,0 %) comparativement au traitement de première ligne à la pénicillamine (5,3 %) (p = 0,04). Le taux d'aggravation neurologique n'était pas vraiment différent chez les patients traités à la trientine comme traitement de deuxième ligne (15,7 %) comparativement au traitement de deuxième ligne à la pénicillamine (7,3 %).
Dans l'ensemble, ces analyses d'efficacité démontrent l'utilité de la trientine dans le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson comme traitement de deuxième ligne chez les patients intolérants à la pénicillamine. On a constaté une amélioration de l'état hépatique chez 68,9 % des patients présentant des symptômes hépatiques au niveau de référence, alors que 51,0 % des patients atteints d'une maladie neurologique préexistante ont démontré une amélioration de la maladie neurologique, lorsqu'ils ont été traités à la trientine comme traitement de deuxième ligne.
Un certain nombre d'autres études observationnelles plus petites ont également été présentées et examinées. Les résultats étaient habituellement uniformes d'une étude à l'autre, appuyant l'efficacité de la trientine dans le traitement de la maladie de Wilson lorsqu'elle était utilisée comme traitement de deuxième ligne chez les patients intolérants à la pénicillamine.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Mar-Trientine a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Mar-Trientine (chlorhydrate de trientine) est indiquée pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a révisé l'indication proposée pour inclure une mise en garde relative à l'amorce du traitement au moyen de Mar-Trientine. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Mar-Trientine (chlorhydrate de trientine) est indiquée pour le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson qui sont intolérants à la pénicillamine.
- Le traitement au moyen de Mar-Trientine ne devrait être amorcé que par des médecins ayant de l'expérience dans la gestion de la maladie de Wilson.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mar-Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Le promoteur a fourni des données cliniques essentielles provenant d'une vaste analyse rétrospective publiée (décrite dans Efficacité clinique), qui a évalué la réponse clinique au traitement par chélateur de 405 patients atteints de la maladie de Wilson. Sur une période de suivi médiane de 13,3 ans, la proportion de régimes de traitement interrompus pour quelque raison que ce soit était de 43,6 % pour les régimes de traitement à la pénicillamine et de 25,5 % pour les régimes de traitement à la trientine.
Le chlorhydrate de trientine semble en général être un agent bien toléré. L'événement indésirable le plus fréquent observé peu après le début du traitement à la trientine était la nausée auto-limitante. Des cas occasionnels d'éruptions cutanées et d'anémie ont également été signalés. On a également observé une réduction des taux de fer sérique. Une aggravation des symptômes neurologiques au début du traitement à la trientine chez les patients présentant des symptômes neurologiques et psychiatriques préexistants a été observée chez 15,7 % des patients. Même si cela a pu être dû en partie à un manque d'efficacité dans certains cas, ces patients avaient déjà subi des dommages à la barrière hématoencéphalique en raison d'une exposition à long terme à un excès de cuivre sérique et sont en général considérés comme particulièrement vulnérables à l'aggravation des effets neurologiques liés à l'augmentation transitoire supplémentaire des niveaux de cuivre sérique, après sa libération des réserves centrales peu après le début du traitement de chélation du cuivre. Même s'il y a peu de renseignements disponibles, une telle détérioration peut être irréversible. Par conséquent, on recommande que le traitement avec Mar-Trientine ne soit amorcé que par des médecins ayant de l'expérience dans la gestion de la maladie de Wilson et qui peuvent personnaliser l'évaluation avantages-risques du début du traitement au moyen de Mar-Trientine. Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été ajouté à la monographie de produit de Mar-Trientine pour faire ressortir cette réaction indésirable grave potentielle.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mar-Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données non cliniques fournies pour Mar-Trientine (chlorhydrate de trientine) reposent sur des sources documentaires. Dans l'ensemble, la trientine est considérée comme ayant une toxicité aiguë modérée après administration orale.
La trientine administrée par voie orale est absorbée par la membrane plasmique des cellules épithéliales intestinales. Les caractéristiques d'absorption de la trientine étudiées à l'aide de vésicules membranaires de la bordure en brosse provenant de l'intestin grêle de rats sont semblables à celles de la spermine et de la spermidine. Ces polyamines physiologiques peuvent inhiber l'absorption de la trientine et leur présence dans le tractus gastro-intestinal est susceptible de contribuer à la variabilité de la biodisponibilité de la trientine.
La trientine est rapidement métabolisée en deux principaux métabolites acétylés, la N(1)-acétyl-triéthylènetétramine (MAT) et la N(1),N(10)-diacétyl-triéthylènetétramine (DAT). Le métabolite MAT contribue à l'effet global de la trientine sur la cuprurie, mais l'étendue de sa contribution reste inconnue. La trientine et ses métabolites sont distribués dans la plupart des tissus chez le rat, en particulier le foie et les reins. La demi-vie d'élimination plasmatique de la trientine varie de 0,5 à 2 heures. Elle est principalement excrétée dans l'urine sous la forme de ses métabolites acétylés.
Les principales constatations toxicologiques étaient cohérentes pour l'ensemble des différentes espèces. Il s'agissait notamment d'une réduction du gain de poids corporel, de la modification des électrolytes urinaires, de faibles concentrations plasmatiques de cuivre, de résultats hépatiques et de changements histopathologiques dans les poumons, y compris une inflammation irréversible persistante ou un effet toxique sur les cellules épithéliales bronchoalvéolaires. Chez les chiens, on a observé une sous-activité réversible, des tremblements, une démarche anormale, une utilisation limitée des membres et une posture ventrale après l'administration de doses élevées de trientine (jusqu'à 200 mg/kg/jour).
Dans plusieurs essais in vitro, la trientine a présenté une génotoxicité. Cependant, on n'a observé aucune activité mutagène au cours des essais in vivo pertinents. Par conséquent, le profil de génotoxicité de la trientine est considéré comme étant peu préoccupant. On n'a mené aucune étude de carcinogénicité sur la trientine.
La trientine a démontré une toxicité pour la reproduction, qui était probablement due à la carence induite en cuivre.
La monographie de produit de Mar-Trientine présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Mar-Trientine, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mar-Trientine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Mar-Trientine montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments. Aucun excipient d'origine humaine n'est utilisé dans la formulation de Mar-Trientine. Le seul excipient d'origine animale est la composante gélatine de l'enveloppe de la capsule. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne pose pas un risque de contamination par des agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| MAR-TRIENTINE | 02504855 | MARCAN PHARMACEUTICALS INC | Chlorhydrate de Trientine 250 MG |