Sommaire des motifs de décision portant sur Zeposia

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Zeposia est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Zeposia

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Zeposia, un produit dont l’ingrédient médicinal est ozanimod (sous forme de chlorhydrate d’ozanimod). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé AnchorGestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-08-30

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02506009 – 0,23 mg d’ozanimod sous forme de capsule et 0,46 mg d’ozanimod sous forme de capsule, administration orale
  • DIN 02505991 – 0,92 mg d’ozanimod sous forme de capsule, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
SPDN No 248992 2021-01-29 Délivrance d’un AC 2022-04-08 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : le traitement de patients adultes atteints de rectocolite hémorragique évolutive à un stade modéré à grave qui ont eu une réponse inadéquate ou une perte de réponse ou qui étaient intolérants soit à une thérapie conventionnelle, soit à un agent biologique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN No 253417 2021-06-04 Délivrance d’un AC 2021-10-29 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02505991, 02506009) Sans objet Date de la première vente : 2020-11-12 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 232761 2019-10-25 Délivrance d’un AC 2020-10-02 Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Zeposia

SMD émis le : 2020-12-02

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Zeposia.

Ozanimod (fourni sous forme de chlorhydrate d'ozanimod)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02506009 - 0,23 mg d'ozanimod sous forme de capsule et 0,46 mg d'ozanimod sous forme de capsule aux fins d'administration orale
  • DIN 02505991 - 0,92 mg d'ozanimod sous forme de capsule aux fins d'administration orale

Celgene Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 232761

 

Le 2 octobre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Celgene Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Zeposia.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Zeposia est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Zeposia, un modulateur de récepteur de la sphingosine 1-phosphate, a été autorisé pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques.

Zeposia ne doit être prescrit que par des neurologues qui sont expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques, qui connaissent bien le profil d'efficacité et d'innocuité de Zeposia et qui sont en mesure de discuter des bienfaits et des risques du traitement avec les patients.

Aucune donnée n'est disponible à Santé Canada au sujet de l'utilisation de Zeposia chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, une indication pour une utilisation chez les enfants n'a pas été autorisée.

De plus, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour usage gériatrique, car aucune donnée n'est disponible pour les patients âgés de 65 ans et plus. Les médecins qui choisissent de traiter des patients gériatriques devraient tenir compte du fait que le traitement au moyen de Zeposia dans le contexte d'une plus grande fréquence de réduction des fonctions hépatiques, rénales, immunitaires, pulmonaires et cardiovasculaires, d'autres maladies concomitantes et de la pharmacothérapie concomitante justifie la prudence et peut nécessiter une surveillance supplémentaire ou plus fréquente.

L'utilisation de Zeposia est contre-indiquée dans les populations de patients suivantes :

  • Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.
  • Les patients qui, au cours des six derniers mois, ont eu un infarctus du myocarde, une angine instable, un accident vasculaire cérébral, une attaque ischémique transitoire, une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV sur l'échelle de la New York Heart Association.
  • Les patients ayant des antécédents ou la présence d'un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de type II ou d'un bloc AV du troisième degré, d'une maladie du sinus ou d'un bloc sinoauriculaire, à moins que le patient n'ait un stimulateur cardiaque fonctionnel.
  • Les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris ceux qui sont immunodéprimés en raison du traitement (p. ex., les traitements antinéoplasiques, immunosuppressifs ou immunomodulants, l'irradiation lymphoïde totale ou la greffe de moelle osseuse) ou de la maladie (p. ex., le syndrome d'immunodéficience).
  • Les patients atteints d'infections actives graves, y compris les infections bactériennes, fongiques ou virales actives (p. ex., hépatite, tuberculose), jusqu'à la guérison de l'infection.
  • Les patients atteints de tumeurs malignes actives connues, à l'exception du carcinome basocellulaire localisé de la peau.
  • Les femmes (y compris les adolescentes) qui sont enceintes ou qui ont un potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace. La grossesse doit être exclue avant le début du traitement, car Zeposia peut causer des lésions fœtales.

De plus, l'utilisation concomitante de Zeposia avec d'autres inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) est contre-indiquée en raison du risque accru d'inhibition non sélective de la MAO qui peut conduire à une crise hypertensive.

Zeposia a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Zeposia (0,23 mg, 0,46 mg et 0,92 mg d'ozanimod, fourni sous forme de chlorhydrate d'ozanimod) est présenté sous forme de capsule. En plus de l'ingrédient médicinal, la capsule contient du dioxyde de silicium colloïdal, de la croscarmellose sodique, du stéarate de magnésium et de la cellulose microcristalline. L'enveloppe de la capsule contient de l'oxyde de fer noir (E172), de la gélatine, de l'encre pharmaceutique, de l'oxyde de fer rouge (E172), du dioxyde de titane (E171) et de l'oxyde de fer jaune (E172).

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Zeposia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Zeposia a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Zeposia a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques.

La sclérose en plaques est une maladie chronique inflammatoire démyélinisante et neurodégénérative du système nerveux central qui touche environ 55 000 à 75 000 Canadiens. Le Canada a l'un des taux de prévalence de la sclérose en plaques les plus élevés au monde (environ 240 cas pour 100 000 personnes en 2005). La sclérose en plaques est associée à une progression irréversible de l'invalidité qui comprend les déficiences physiques et cognitives, la fatigue, la douleur, la dépression et le dysfonctionnement de la vessie. La sclérose en plaques récurrente-rémittente est la présentation clinique la plus courante de la maladie; elle touche environ 85 % des patients qui en sont atteints. Elle est caractérisée par des attaques aiguës d'incapacité neurologique (rechutes) causées par des lésions inflammatoires aiguës dans le système nerveux central, suivies d'une récupération complète ou d'effets résiduels. Les lésions inflammatoires aiguës qui causent des rechutes sont en général considérées comme étant liées aux réponses immunitaires (auto-immunes) aberrantes. Les effets résiduels des lésions inflammatoires sur les tissus du système nerveux central (perte axonale, perte tissulaire et atrophie) contribuent aux aspects neurodégénératifs de la maladie et à l'accumulation des invalidités au fil du temps. En 20 ans, environ les deux tiers des patients finiront par développer une sclérose en plaques progressive secondaire, caractérisée par un déclin neurologique progressif.

L'approche thérapeutique actuelle comprend un traitement symptomatique, le traitement des rechutes aiguës et des thérapies modificatrices de la maladie, qui visent à prévenir les rechutes et à diminuer l'accumulation des invalidités.

L'ingrédient médicinal de Zeposia, l'ozanimod, est un puissant modulateur du récepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P), biodisponible oralement. La sphingosine 1-phosphate régule divers processus physiologiques, y compris la recirculation des lymphocytes et la fonction cardiaque, au moyen de cinq sous-types de récepteurs de la S1P couplés à des protéines G (appelées S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 et S1P5). L'ozanimod se lie avec une grande affinité et sélectivité aux récepteurs de la S1P1 et de la S1P5. La liaison de l'ozanimod et de ses métabolites aux récepteurs de la S1P1 sur les lymphocytes empêche l'élimination des lymphocytes des ganglions lymphatiques, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel l'ozanimod et ses métabolites actifs exercent leurs effets thérapeutiques chez les patients atteints de sclérose en plaques est inconnu, mais peut impliquer une réduction de la migration lymphocytaire dans le système nerveux central.

L'autorisation de mise sur le marché de Zeposia était fondée sur des données d'efficacité clinique provenant de deux études pivots de phase III effectuées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (étude RPC01-301 et étude RPC01-201B). L'évaluation globale de l'innocuité de Zeposia était fondée sur des données provenant de 24 études cliniques, dont sept études de phase II et III, et 17 études de pharmacologie clinique.

Les études pivots de conception et de paramètres semblables étaient multicentriques, randomisées, à double insu, à double placebo, à groupes parallèles et contrôlées par traitement actif. Dans les deux études, le traitement de comparaison actif était l'interféron bêta-1a (30 µg administrés par voie intramusculaire une fois par semaine). Zeposia a été administré par voie orale une fois par jour, à une dose initiale de 0,23 mg du premier au quatrième jour, la dose a été augmenté à 0,46 mg du cinquième au septième jour, suivie par la dose assignée de 0,92 mg ou de 0,46 mg à compter du huitième jour et par la suite. La durée du traitement était de 24 mois dans l'étude RPC01-201B et jusqu'à environ 22 mois (durée moyenne de 13,6 mois) dans l'étude RPC01-301, pendant lesquels le traitement a continué pour tous les patients jusqu'à ce que le dernier patient participant ait effectué un an de traitement. À la suite des évaluations de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau de référence au moment du dépistage, d'autres évaluations de l'IRM du cerveau ont été effectuées au sixième et au douzième mois au cours de l'étude RPC01-301 et au douzième et au vingt-quatrième mois au cours de l'étude RPC01-201B.

Le principal paramètre était le taux de rechute annualisée sur 12 mois (pour l'étude RPC01-301) et le taux de rechute annualisée sur 24 mois (pour l'étude RPC01-201B). Les doses de 0,92 mg et de 0,46 mg de Zeposia ont démontré des réductions statistiquement importantes du taux de rechute annualisée comparativement à l'interféron bêta-1a. Au cours de l'étude RPC01-301, la réduction du taux de rechute annualisée à la fin de la période de traitement était de 48 % avec une dose de 0,92 mg de Zeposia et de 31 % avec une dose de 0,46 mg de Zeposia par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a. La réduction du taux de rechute annualisée au 24e mois dans l'étude RPC01-201B était d'environ 38 % avec une dose de 0,92 mg et de 21 % avec une dose de 0,46 mg de Zeposia comparativement à l'interféron bêta-1a.

Le profil d'innocuité de Zeposia a été évalué chez 2 787 patients atteints de sclérose en plaques récurrente, avec plus de 7 200 années-personnes de suivi. Cette population de patients comprenait 2 491 patients traités au moyen d'une dose de 0,92 mg de Zeposia pendant plus d'un an, 1 069 patients traités pendant plus de deux ans et 521 patients traités pendant plus de trois ans.

Dans les études cliniques pivots de phase III, les réactions indésirables des médicaments évalués par le promoteur comme étant liés à la dose de 0,92 mg de Zeposia comprenaient la nasopharyngite, l'augmentation de l'alanine aminotransférase, l'augmentation de la gamma glutamyltransférase, l'infection des voies urinaires, l'hypertension, la pharyngite, l'infection virale des voies respiratoires, la bradycardie, l'herpès zoster, les éruptions cutanées et l'urticaire.

Les risques importants associés à Zeposia ont été déterminés en fonction d'analyses de l'innocuité intégrées et propres aux essais, de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques connues et du mécanisme d'action de l'ozanimod et d'autres modulateurs des récepteurs de la S1P. Ces risques comprennent la réduction de la fréquence cardiaque, l'augmentation des enzymes hépatiques, les infections (p. ex., les infections herpétiques, les infections cryptococciques, la leukoencéphalopathie multifocale progressive), le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur, l'œdème maculaire, la toxicité embryofœtale et la toxicité de la sérotonine en raison de l'interaction potentielle entre l'activité d'inhibition de la monoamine-oxydase sur les métabolites importants de l'ozanimod et les médicaments séronergiques ou opioïdes (bien qu'aucun événement de toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique n'ait été rapporté chez des sujets exposés de façon concomitante à des opoïdes et/ou à des médicaments sérotoninergiques et Zeposia dans les études cliniques) (voir la section Innocuité clinique).

Les mesures d'atténuation des risques englobant les contre-indications, les mises en garde, les directives, les considérations relatives à la posologie, les recommandations de dépistage et de surveillance appropriées ont été décrites dans la monographie de produit de Zeposia pour traiter les risques indiqués. Néanmoins, des incertitudes subsistent quant aux risques à long terme de tumeurs malignes, de morbidité cardiovasculaire et d'effets après le retrait de Zeposia (compte tenu de la longue demi-vie des métabolites actifs).

Celgene Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Zeposia. Après révisions, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Zeposia qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Zeposia a été accepté.

D'après les données non cliniques et les études cliniques, Zeposia présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Zeposia comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Zeposia?

 

Étapes importantes de la présentation: Zeposia

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2019-07-31
Dépôt de la présentation 2019-10-25
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2019-12-09
Examen  
Évaluation biopharmaceutique terminée 2020-07-23
Évaluation biostatistique terminée 2020-09-10
Évaluation de la qualité terminée 2020-09-29
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables 2020-10-01
Évaluation clinique/médicale terminée 2020-10-02
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2020-10-02
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général Direction des produits thérapeutiques 2020-10-02

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Zeposia est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Zeposia, l'ozanimod, est un modulateur du récepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P). La pharmacologie clinique de l'ozanimod a été caractérisée chez des sujets sains au cours de 17 études de phase I. De plus, on a prélevé des échantillons peu nombreux pour les analyses pharmacocinétiques de la population et les analyses exposition-réponse chez des patients atteints de sclérose en plaques en rechute au cours d'une étude de phase II et de deux études de phase III.

Chez les humains, l'ozanimod est abondamment métabolisé pour former un certain nombre de métabolites actifs en circulation, y compris deux métabolites actifs importants, le CC112273 et le CC1084037. L'ozanimod et ses métabolites actifs ont une activité et une sélectivité similaires pour les sous-types de récepteurs de la S1P, la S1P1 et la S1P5. La liaison de l'ozanimod et de ses métabolites aux récepteurs de la S1P1 sur les lymphocytes empêche l'élimination des lymphocytes des ganglions lymphatiques, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel l'ozanimod et ses métabolites actifs exercent leurs effets thérapeutiques chez les patients atteints de sclérose en plaques est inconnu, mais peut impliquer une réduction de la migration lymphocytaire dans le système nerveux central.

À la suite de l'administration de doses multiples d'ozanimod chez des sujets sains, environ 94 % de l'exposition totale au médicament actif en circulation est représentée par l'ozanimod (6 %) et ses deux principaux métabolites actifs, le CC112273 (73 %) et le CC1084037 (15 %). Les 6 % restants de l'exposition totale aux médicaments actifs en circulation sont représentés par d'autres métabolites actifs mineurs. Après l'administration orale, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale d'ozanimod était d'environ six à huit heures. Les valeurs moyennes de demi-vie d'élimination de l'ozanimod étaient d'environ 19 à 22 heures. Les concentrations stationnaires d'ozanimod ont été atteintes dans les cinq à sept jours suivant l'administration quotidienne de l'ozanimod. À l'état stationnaire, on a observé une double accumulation de médicaments environ pour l'ozanimod. Les métabolites CC112273 et CC1084037 présentaient des valeurs moyennes semblables de demi-vie d'environ 10 jours après l'administration de doses orales uniques chez des sujets sains. Chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente, la demi-vie moyenne estimée du CC112273 était d'environ 11 jours suivant l'administration de doses multiples. Après l'administration orale d'une dose unique d'ozanimod étiqueté radioactif, on a récupéré environ 26 % et 37 % de la radioactivité administrée dans l'urine et les excréments, respectivement. La radioactivité récupérée était principalement composée de métabolites inactifs.

Une exposition accrue aux métabolites intermédiaires de l'ozanimod a été observée avec la coadministration d'un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Cela peut potentiellement entraîner une augmentation des principaux métabolites actifs, le CC112273 et le CC1084037. Une exposition accrue aux principaux métabolites actifs, qui peut augmenter le risque de réactions indésirables, a été observée lorsque l'ozanimod était coadministré avec un inhibiteur puissant de l'enzyme CYP2C8. D'autre part, la coadministration d'un puissant inducteur de l'enzyme CYP2C8 avec l'ozanimod a conduit à une exposition réduite des principaux métabolites actifs, ce qui peut réduire l'efficacité de l'ozanimod.

On n'a pas étudié le potentiel d'interaction clinique avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO). Cependant, l'administration concomitante avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase B (MAO-B) peut diminuer l'exposition des principaux métabolites actifs. De plus, le CC112273 et le CC1084037 ont inhibé in vitro la MAO-B (valeurs d'inhibition semi-maximale [CI50] de 5,72 nM et de 58 nM, respectivement) avec une sélectivité de plus de 1 000 fois supérieure par rapport à la monoamine-oxydase A (MAO-A). Par conséquent, l'utilisation concomitante de médicaments de la classe des inhibiteurs de la MAO ou d'autres médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de cette dernière est contre-indiquée en raison de la réduction probable de la concentration de métabolites actifs, ce qui entraînera une réduction de l'effet thérapeutique et du risque d'inhibition non sélective de la MAO, ce qui peut conduire à une crise hypertensive.

L'interaction avec des aliments contenant de grandes quantités de tyramine pourrait causer une hypertension grave en raison du risque potentiel d'inhibition non sélective de la MAO-A dans le tractus gastro-intestinal.

Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans l'exposition systémique de l'ozanimod et du CC112273 chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale comparativement aux sujets sains auxquels ils étaient comparés.

Une étude à dose unique portant sur la pharmacocinétique de l'ozanimod et de ses métabolites chez les participants atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas abordé le potentiel d'accumulation des principaux métabolites actifs chez les patients qui prendront des doses fréquentes et plus élevées d'ozanimod. De plus, on n'a pas évalué les caractéristiques pharmacocinétiques de l'ozanimod et de ses métabolites chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique grave. Par conséquent, l'utilisation de Zeposia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les résultats d'une étude approfondie de l'ozanimod sur l'intervalle QT n'ont pas révélé d'effets d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc). La durée de cette étude n'était pas suffisante pour obtenir des concentrations plasmatiques à l'état stationnaire des principaux métabolites actifs, le CC112273 et le CC1084037.

L'administration concomitante d'une dose initiale d'ozanimod (0,23 mg) et de propranolol à action prolongée à l'état stationnaire (80 mg) ou de diltiazem à libération prolongée à l'état stationnaire (240 mg) n'a pas entraîné de changements supplémentaires cliniquement importants dans la fréquence cardiaque, la tension artérielle moyenne et l'intervalle PR par rapport au propranolol ou au diltiazem seul. Cependant, on n'a pas étudié l'administration concomitante de bêta-bloquants et de bloqueurs de canaux calciques dans le contexte de la dose d'entretien de l'ozanimod.

Une étude spéciale de phase I a démontré que l'ampleur des effets chronotropiques négatifs et de conduction négative de la modulation du récepteur de la S1P peut dépendre de l'exposition et pourrait être atténuée par une augmentation graduelle de l'exposition. À partir de ces données, on a mis en place un schéma d'augmentation de la dose de sept jours au cours d'une étude de phase II contrôlée par placebo (étude RPC01-201A) et de deux études de phase III contrôlées activement (étude RPC01-301 et étude RPC01-201B, décrites dans la section Efficacité clinique). Dans le cadre de l'étude de phase II, on a sélectionné deux doses (0,46 mg et 0,92 mg) pour un schéma posologique oral quotidien d'ozanimod. Les deux doses ont démontré une efficacité à peu près équivalente pour les paramètres évalués par l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Cependant, la dose de 0,92 mg d'ozanimod a démontré un meilleur effet numérique que la dose de 0,46 mg sur le taux de rechute annualisé ajusté à la 24e semaine et le nombre de lésions cérébrales hyperintense en pondération T2 nouvelles ou élargies sur l'IRM du cerveau de la 12e à la 24e semaine, sans différences significatives dans l'innocuité. Ces deux doses d'ozanimod (0,46 mg et 0,92 mg) ont fait l'objet d'une étude plus approfondie au cours des études de phase III contrôlées activement (voir la section Efficacité clinique).

Les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Zeposia pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zeposia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l'efficacité clinique de Zeposia au cours de deux études pivots de phase III effectuées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (étude RPC01-301 et étude RPC01-201B).

Les études pivots de conception et de paramètres semblables étaient multicentriques, randomisées, à double insu, à double placebo, à groupes parallèles et contrôlées activement. Dans les deux études, le traitement de comparaison actif était l'interféron bêta-1a (30 µg administrés par voie intramusculaire une fois par semaine). Zeposia a été administré par voie orale une fois par jour, à une dose initiale de 0,23 mg du premier au quatrième jour, la dose a été augmenté à 0,46 mg du cinquième au septième jour, suivie par la dose assignée de 0,92 mg ou de 0,46 mg à compter du huitième jour et par la suite. La durée du traitement était de 24 mois dans l'étude RPC01-201B et jusqu'à environ 22 mois (durée moyenne de 13,6 mois) dans l'étude RPC01-301, pendant lesquels le traitement a continué pour tous les patients jusqu'à ce que le dernier patient participant ait effectué un an de traitement. À la suite des évaluations de l'IRM du cerveau de référence au moment du dépistage, d'autres évaluations de l'IRM du cerveau ont été effectuées au sixième et au douzième mois au cours de l'étude RPC01-301 et au douzième et au vingt-quatrième mois au cours de l'étude RPC01-201B.

Le principal paramètre était le taux de rechute annualisée sur 12 mois (pour l'étude RPC01-301) et le taux de rechute annualisée sur 24 mois (pour l'étude RPC01-201B). Les principales mesures secondaires des résultats comprenaient le nombre de lésions cérébrales hyperintense en pondération T2 nouvelles ou élargies sur l'IRM du cerveau au 12e et au 24e mois, le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium en T1 sur l'IRM au 12e et au 24e mois, et le temps de progression de l'invalidité confirmée, défini comme une augmentation d'au moins un point par rapport au score de référence de l'échelle étendue du statut d'invalidité (EDSS) obtenu pendant une période de 12 semaines. On a étudié la progression confirmée de l'invalidité de façon prospective dans le cadre d'une analyse commune des deux études. Une autre mesure du résultat de l'IRM était le pourcentage moyen de changement par rapport à la référence du volume normalisé du cerveau.

Les doses de 0,92 mg et de 0,46 mg de Zeposia ont démontré des réductions statistiquement importantes du taux de rechute annualisée comparativement à l'interféron bêta-1a. Au cours de l'étude RPC01-301, la réduction du taux de rechute annualisée à la fin de la période de traitement était de 48 % avec une dose de 0,92 mg de Zeposia et de 31 % avec une dose de 0,46 mg de Zeposia par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a. La réduction du taux de rechute annualisée au 24e mois dans l'étude RPC01-201B était d'environ 38 % avec une dose de 0,92 mg et de 21 % avec une dose de 0,46 mg de Zeposia comparativement à l'interféron bêta-1a.

De même, le traitement à l'aide d'une dose de 0,92 mg de Zeposia a entraîné des réductions de 48 % et de 42 % du nombre moyen de lésions cérébrales hyperintense en pondération T2 nouvelles ou élargies sur l'IRM du cerveau, sur une période de 12 et 24 mois, respectivement, par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a. Le traitement au moyen d'une dose de 0,46 mg de Zeposia a entraîné des réductions de 25 % et de 34 % sur 12 et 24 mois, respectivement, par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a.

Le nombre moyen de lésions rehaussées par le gadolinium en T1 sur l'IRM du cerveau au 12e et au 24e mois a également été réduit au moyen du traitement par Zeposia par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a. Les réductions relatives observées avec la dose de 0,92 mg de Zeposia étaient de 63 % à 12 mois et de 53 % à 24 mois. La dose de 0,46 mg de Zeposia a entraîné des réductions de 34 % et 47 % au 12e et au 24e mois, respectivement, comparativement à l'interféron bêta-1a.

Dans les analyses regroupées particulières, la progression de l'invalidité, mesurée par la réduction en pourcentage du temps de début de la progression de l'invalidité (l'aggravation sur l'EDSS d'au moins un point, confirmée après trois et six mois, CDP-3M et CDP-6M), était similaire entre les groupes de traitement recevant Zeposia et l'interféron bêta-1a.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Zeposia a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Zeposia (ozanimod) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP RR) afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a révisé l'indication proposée pour inclure une mise en garde relative à la prescription du traitement au moyen de Zeposia. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Zeposia (ozanimod) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP RR) afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques.
     
  • Zeposia ne doit être prescrit que par des neurologues qui sont expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques, qui connaissent bien le profil d'efficacité et d'innocuité de Zeposia et qui sont en mesure de discuter des bienfaits et des risques du traitement avec les patients.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zeposia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Zeposia (ozanimod) a été évalué chez 2 787 patients atteints de sclérose en plaques en rechute, avec plus de 7 200 années-personnes de suivi. Cette population de patients comprenait 2 491 patients traités au moyen d'une dose de 0,92 mg de Zeposia pendant plus d'un an, 1 069 patients traités pendant plus de deux ans et 521 patients traités pendant plus de trois ans.

Dans les études cliniques de phase III (décrites dans la section Efficacité clinique), les réactions indésirables des médicaments évalués par le promoteur comme étant liés à la dose de 0,92 mg de Zeposia comprenaient la nasopharyngite, l'augmentation de l'alanine aminotransférase, l'augmentation de la gamma glutamyltransférase, l'infection des voies urinaires, l'hypertension, la pharyngite, l'infection virale des voies respiratoires, la bradycardie, l'herpès zoster, les éruptions cutanées et l'urticaire.

Les risques importants associés à Zeposia ont été déterminés en fonction d'analyses de l'innocuité intégrées et propres aux essais, de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques connues et du mécanisme d'action de l'ozanimod. Ces risques comprennent la réduction de la fréquence cardiaque, l'augmentation des enzymes hépatiques, les infections, le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur, l'œdème maculaire, la toxicité embryofœtale et la toxicité de la sérotonine en raison de l'interaction potentielle entre l'activité d'inhibition de la MAO sur les métabolites importants de l'ozanimod et les médicaments séronergiques ou opioïdes.

On a signalé une bradycardie chez 0,5 % des patients traités au moyen de Zeposia par rapport à 0 % des patients traités au moyen de l'interféron bêta-1a le jour de l'amorce du traitement. On n'a pas observé de taux de fréquences cardiaques inférieures à 40 battements par minute. Un horaire d'augmentation de la dose atténue l'ampleur des réductions de la fréquence cardiaque. Néanmoins, chez les patients atteints de certains problèmes cardiaques préexistants, c'est-à-dire la bradycardie sinusale (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute), le bloc atrio-ventriculaire de premier ou de deuxième degré (type Mobitz) ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, la surveillance de la première dose pour détecter les signes et les symptômes de bradycardie est recommandée pour une période d'au moins six heures après l'administration de la première dose de Zeposia. De plus, des contre-indications pour l'utilisation de Zeposia chez des patients atteints de maladies cardiaques préexistantes particulières sont incluses dans la monographie de produit de ce médicament.

Zeposia est associé à des élévations de l'alanine aminotransférase et de la gamma-glutamyltransférase. La plupart des manifestations hépatiques étaient d'intensité légère à modérée et résolues tout en continuant le traitement. On doit effectuer des analyses des fonctions hépatiques avant le début du traitement au moyen de Zeposia. Les patients qui présentent des symptômes suggérant un dysfonctionnement hépatique devraient faire vérifier leurs enzymes hépatiques et le traitement au moyen de Zeposia devrait être interrompu si l'on confirme la présence d'une lésion hépatique importante. L'utilisation de Zeposia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car on n'a pas établi l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique des principaux métabolites actifs de l'ozanimod.

À la dose de 0,92 mg, Zeposia entraîne une réduction moyenne du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique d'environ 43 % à 47 % des valeurs de référence et peut donc accroître la sensibilité aux infections, y compris les infections graves et mortelles (p. ex., encéphalite à herpès simplex, méningite causée par le virus herpès zoster, méningite cryptococcale, infections cryptococciques disséminées, leucoencéphalopathie multifocale progressive). Par conséquent, l'utilisation de Zeposia est contre-indiquée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes et les patients atteints d'infections bactériennes, fongiques ou virales actives graves jusqu'à la résolution de l'infection. Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccins chez les patients qui prennent Zeposia. Il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués pendant le traitement et dans les trois mois suivants le traitement au moyen de Zeposia. La vaccination contre le virus herpès zoster chez les patients sans immunité documentée au virus est recommandée avant le début du traitement au moyen de Zeposia.

On a signalé de cas rares de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible chez les patients recevant un modulateur de récepteurs de la S1P. Au cours d'essais cliniques contrôlés au moyen de Zeposia, on a signalé un cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible chez un patient atteint du syndrome de Guillain-Barré.

L'œdème maculaire s'est rarement produit dans les études de phase III contrôlées activement, comme l'a confirmé un comité externe d'examen de l'œdème maculaire (un cas [0,1 %] avec une dose de 0,92 mg de Zeposia et trois cas [0,3 %] avec une dose de 0,46 mg de Zeposia). On n'a observé aucun cas d'œdème maculaire chez les patients traités au moyen de l'interféron bêta-1a. Les patients qui présentent des facteurs de risque pour l'œdème maculaire, comme des antécédents d'uvéite ou de diabète sucré, devraient avoir une évaluation ophtalmologique avant de commencer le traitement au moyen de Zeposia.

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur les effets de Zeposia chez les femmes enceintes. Dans les études sur les animaux, les résultats comprenaient la mort embryofœtale, l'ossification anormale ou retardée et les anomalies des viscères et des grands vaisseaux sanguins de la progéniture. Selon ces données, les femmes qui ont un potentiel de procréation devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement au moyen de Zeposia et dans les trois mois qui en suivent l'arrêt. De plus, Zeposia est contre-indiqué chez les femmes (y compris les adolescentes) qui sont enceintes ou qui ont un potentiel de procréation et qui n'utilisent pas de contraception efficace.

On n'a pas étudié le potentiel d'interaction clinique avec les inhibiteurs de la MAO. Cependant, l'administration concomitante de Zeposia avec les inhibiteurs de la MAO-B peut diminuer l'exposition des principaux métabolites actifs (CC112273 et CC1084037). De plus, CC112273 et CC1084037 ont inhibé la MAO-B in vitro avec une sélectivité de plus de 1 000 fois supérieure à la MAO-A. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Zeposia avec des médicaments de la classe des inhibiteurs de la MAO (p. ex., la sélégiline, la phénelzine, la rasagiline, le safinamide) ou d'autres médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la MAO (y compris l'antibiotique linézolide et le colorant bleu méthylène) est contre-indiquée en raison de la réduction probable de la concentration active du métabolite active, ce qui entraîne une réduction de l'effet thérapeutique et un risque de l'inhibition non sélective de la MAO, qui peut conduire à une crise hypertensive. De plus, l'utilisation concomitante de Zeposia avec des médicaments sérotonergiques ou opioïdes n'est pas recommandée.

Le traitement au moyen de médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulants, y compris des modulateurs de récepteurs de la S1P, peut augmenter le risque de tumeurs malignes. Dans les essais cliniques, on a signalé des cas de tumeurs malignes, comme le mélanome, le carcinome basocellulaire, le cancer du sein et le séminome au cours du traitement au moyen de Zeposia. Les cas de tumeurs malignes signalées dans les groupes recevant Zeposia (cinq patients par groupe de dose, 0,6 %) sont plus nombreux que ceux signalés dans le groupe recevant l'interféron bêta-1a (deux patients, 0,2 %) dans les essais de phase III contrôlés activement. On a signalé un cas de carcinome basocellulaire avec une incidence similaire chez les patients traités au moyen de Zeposia (trois patients, 0,2 %) et chez les patients qui ont reçu l'interféron bêta-1a (un patient, 0,1 %). On a signalé d'autres tumeurs malignes cutanées, y compris le mélanome malin in situ (un patient, < 0,1 %) et le kératoacanthome (un patient, < 0,1 %) seulement chez les patients traités au moyen de Zeposia.

Les contre-indications, les mises en garde, les directives, les considérations relatives à la posologie, les recommandations de dépistage et de surveillance appropriées ont été incluses dans la monographie de produit de Zeposia en tant que mesures d'atténuation pour la gestion des risques indiqués. Des incertitudes subsistent quant aux risques à long terme de tumeurs malignes, de morbidité cardiovasculaire et d'effets après le retrait de Zeposia (compte tenu de la longue demi-vie des métabolites actifs).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zeposia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

L'évaluation de la toxicologie non clinique de l'ozanimod (l'ingrédient médicinal de Zeposia) comprenait la toxicologie générale, la génotoxicité, la cancérogénicité, des études sur la reproduction et le développement et d'autres études toxicologiques spéciales. Il existe des différences substantielles entre les espèces animales et les humains en ce qui concerne la contribution du médicament parent et de ses métabolites à l'exposition totale au médicament. Ainsi, en particulier chez les rongeurs et les lapins, les expositions dans les études toxicologiques à l'un des principaux métabolites actifs de l'ozanimod, le CC112273, sont plus faibles que l'exposition humaine. L'administration orale directe du CC112273 a donné lieu à une mauvaise absorption incohérente et il n'était pas une option viable pour caractériser la toxicité du CC112273.

L'administration orale d'ozanimod a entraîné une lymphopénie et un épuisement des lymphocytes dans le thymus et la rate de souris, de rats et de singes, ce qui représente les effets attendus d'un agoniste du récepteur 1 de la sphingosine 1-phosphate (S1P1). On a observé une augmentation du poids pulmonaire et une incidence accrue des infiltrats alvéolaires mononucléaires dans les études sur les rats et les singes à des expositions systémiques à l'ozanimod aussi faibles que 3,7 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée (DHMR), tandis que l'exposition aux principaux métabolites humains était à un niveau sous-thérapeutique. Les changements pulmonaires n'étaient associés à aucun signe clinique observable chez les rats ou les singes, leur gravité n'a pas augmenté avec le schéma posologique à long terme et ils se sont révélés être réversibles.

On a évalué le potentiel de cancérogénicité de l'ozanimod au cours d'un essai biologique de six mois chez des souris transgéniques rasH2 et dans un essai biologique de deux ans chez des rats. Dans l'étude chez les souris, on a observé la présence d'hémangiosarcomes dans plusieurs organes à toutes les doses. Les hémangiosarcomes se sont produits à des expositions systémiques qui étaient environ 1 680 fois, 106 fois et 97 fois supérieures à l'exposition à la DHMR pour l'ozanimod, son principal métabolite humain inactif et le total des agonistes de la S1P1 (l'ozanimod jumelé à ses principaux métabolites humains actifs), respectivement. Dans l'essai biologique de deux ans chez les rats, aucune incidence de quelque type de tumeur que ce soit n'a augmenté à des expositions systémiques jusqu'à 126 fois, 212 fois et 7,6 fois supérieures à l'exposition à la DHMR pour l'ozanimod, son principal métabolite humain inactif et le total des agonistes de la S1P1 (l'ozanimod jumelé à ses principaux métabolites actifs), respectivement. D'après des données publiées sur le siponimod, un médicament modulant de la S1P1 pharmacologiquement similaire, on a suggéré que les hémangiosarcomes induits par le siponimod chez les souris pourraient être une réponse propre à l'espèce à la production soutenue et induite du facteur de croissance placentaire 2 (PlGF2 pour placental growth factor 2) et aux mitoses des cellules endothéliales vasculaires persistantes subséquentes. En revanche, les cellules endothéliales vasculaires humaines et des rats n'ont pas libéré de PlGF2 ou ne l'ont fait que seulement de façon transitoire en réponse au siponimod. On ne sait pas si les mêmes phénomènes sont induits par l'ozanimod.

L'ozanimod n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats. La toxicité embryofœtale, qui semble être liée au mécanisme d'action de l'ozanimod, se produit chez les lapins et les rats à des niveaux totaux de médicament actif et de métabolite inférieurs ou proches de l'exposition clinique à la DHMR. La monographie de produit de Zeposia comprend une contre-indication de l'utilisation de de médicament pendant la grossesse et chez les femmes qui ont un potentiel de procréation sans avoir recours à une contraception efficace.

L'ozanimod et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates qui allaitent, à des niveaux supérieurs à ceux présents dans le plasma maternel. En raison des réactions indésirables potentielles de l'ozanimod et de ses métabolites chez les nourrissons allaités, la monographie de produit de Zeposia indique que les femmes qui reçoivent Zeposia ne devraient pas allaiter leurs nourrissons.

La monographie de produit de Zeposia présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Zeposia, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zeposia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Zeposia montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments. Aucun excipient d'origine humaine n'est utilisé dans la formulation de Zeposia. Le seul excipient d'origine animale est la composante gélatine de l'enveloppe de la capsule. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne pose pas un risque de contamination par des agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible.