Sommaire des motifs de décision portant sur Zeposia

 

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Zeposia, l'ozanimod, est un modulateur du récepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P). La pharmacologie clinique de l'ozanimod a été caractérisée chez des sujets sains au cours de 17 études de phase I. De plus, on a prélevé des échantillons peu nombreux pour les analyses pharmacocinétiques de la population et les analyses exposition-réponse chez des patients atteints de sclérose en plaques en rechute au cours d'une étude de phase II et de deux études de phase III.

Chez les humains, l'ozanimod est abondamment métabolisé pour former un certain nombre de métabolites actifs en circulation, y compris deux métabolites actifs importants, le CC112273 et le CC1084037. L'ozanimod et ses métabolites actifs ont une activité et une sélectivité similaires pour les sous-types de récepteurs de la S1P, la S1P1 et la S1P5. La liaison de l'ozanimod et de ses métabolites aux récepteurs de la S1P1 sur les lymphocytes empêche l'élimination des lymphocytes des ganglions lymphatiques, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel l'ozanimod et ses métabolites actifs exercent leurs effets thérapeutiques chez les patients atteints de sclérose en plaques est inconnu, mais peut impliquer une réduction de la migration lymphocytaire dans le système nerveux central.

À la suite de l'administration de doses multiples d'ozanimod chez des sujets sains, environ 94 % de l'exposition totale au médicament actif en circulation est représentée par l'ozanimod (6 %) et ses deux principaux métabolites actifs, le CC112273 (73 %) et le CC1084037 (15 %). Les 6 % restants de l'exposition totale aux médicaments actifs en circulation sont représentés par d'autres métabolites actifs mineurs. Après l'administration orale, le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale d'ozanimod était d'environ six à huit heures. Les valeurs moyennes de demi-vie d'élimination de l'ozanimod étaient d'environ 19 à 22 heures. Les concentrations stationnaires d'ozanimod ont été atteintes dans les cinq à sept jours suivant l'administration quotidienne de l'ozanimod. À l'état stationnaire, on a observé une double accumulation de médicaments environ pour l'ozanimod. Les métabolites CC112273 et CC1084037 présentaient des valeurs moyennes semblables de demi-vie d'environ 10 jours après l'administration de doses orales uniques chez des sujets sains. Chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente, la demi-vie moyenne estimée du CC112273 était d'environ 11 jours suivant l'administration de doses multiples. Après l'administration orale d'une dose unique d'ozanimod étiqueté radioactif, on a récupéré environ 26 % et 37 % de la radioactivité administrée dans l'urine et les excréments, respectivement. La radioactivité récupérée était principalement composée de métabolites inactifs.

Une exposition accrue aux métabolites intermédiaires de l'ozanimod a été observée avec la coadministration d'un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Cela peut potentiellement entraîner une augmentation des principaux métabolites actifs, le CC112273 et le CC1084037. Une exposition accrue aux principaux métabolites actifs, qui peut augmenter le risque de réactions indésirables, a été observée lorsque l'ozanimod était coadministré avec un inhibiteur puissant de l'enzyme CYP2C8. D'autre part, la coadministration d'un puissant inducteur de l'enzyme CYP2C8 avec l'ozanimod a conduit à une exposition réduite des principaux métabolites actifs, ce qui peut réduire l'efficacité de l'ozanimod.

On n'a pas étudié le potentiel d'interaction clinique avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO). Cependant, l'administration concomitante avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase B (MAO-B) peut diminuer l'exposition des principaux métabolites actifs. De plus, le CC112273 et le CC1084037 ont inhibé in vitro la MAO-B (valeurs d'inhibition semi-maximale [CI50] de 5,72 nM et de 58 nM, respectivement) avec une sélectivité de plus de 1 000 fois supérieure par rapport à la monoamine-oxydase A (MAO-A). Par conséquent, l'utilisation concomitante de médicaments de la classe des inhibiteurs de la MAO ou d'autres médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de cette dernière est contre-indiquée en raison de la réduction probable de la concentration de métabolites actifs, ce qui entraînera une réduction de l'effet thérapeutique et du risque d'inhibition non sélective de la MAO, ce qui peut conduire à une crise hypertensive.

L'interaction avec des aliments contenant de grandes quantités de tyramine pourrait causer une hypertension grave en raison du risque potentiel d'inhibition non sélective de la MAO-A dans le tractus gastro-intestinal.

Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans l'exposition systémique de l'ozanimod et du CC112273 chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale comparativement aux sujets sains auxquels ils étaient comparés.

Une étude à dose unique portant sur la pharmacocinétique de l'ozanimod et de ses métabolites chez les participants atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas abordé le potentiel d'accumulation des principaux métabolites actifs chez les patients qui prendront des doses fréquentes et plus élevées d'ozanimod. De plus, on n'a pas évalué les caractéristiques pharmacocinétiques de l'ozanimod et de ses métabolites chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique grave. Par conséquent, l'utilisation de Zeposia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les résultats d'une étude approfondie de l'ozanimod sur l'intervalle QT n'ont pas révélé d'effets d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc). La durée de cette étude n'était pas suffisante pour obtenir des concentrations plasmatiques à l'état stationnaire des principaux métabolites actifs, le CC112273 et le CC1084037.

L'administration concomitante d'une dose initiale d'ozanimod (0,23 mg) et de propranolol à action prolongée à l'état stationnaire (80 mg) ou de diltiazem à libération prolongée à l'état stationnaire (240 mg) n'a pas entraîné de changements supplémentaires cliniquement importants dans la fréquence cardiaque, la tension artérielle moyenne et l'intervalle PR par rapport au propranolol ou au diltiazem seul. Cependant, on n'a pas étudié l'administration concomitante de bêta-bloquants et de bloqueurs de canaux calciques dans le contexte de la dose d'entretien de l'ozanimod.

Une étude spéciale de phase I a démontré que l'ampleur des effets chronotropiques négatifs et de conduction négative de la modulation du récepteur de la S1P peut dépendre de l'exposition et pourrait être atténuée par une augmentation graduelle de l'exposition. À partir de ces données, on a mis en place un schéma d'augmentation de la dose de sept jours au cours d'une étude de phase II contrôlée par placebo (étude RPC01-201A) et de deux études de phase III contrôlées activement (étude RPC01-301 et étude RPC01-201B, décrites dans la section Efficacité clinique). Dans le cadre de l'étude de phase II, on a sélectionné deux doses (0,46 mg et 0,92 mg) pour un schéma posologique oral quotidien d'ozanimod. Les deux doses ont démontré une efficacité à peu près équivalente pour les paramètres évalués par l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Cependant, la dose de 0,92 mg d'ozanimod a démontré un meilleur effet numérique que la dose de 0,46 mg sur le taux de rechute annualisé ajusté à la 24^e semaine et le nombre de lésions cérébrales hyperintense en pondération T2 nouvelles ou élargies sur l'IRM du cerveau de la 12^e à la 24^e semaine, sans différences significatives dans l'innocuité. Ces deux doses d'ozanimod (0,46 mg et 0,92 mg) ont fait l'objet d'une étude plus approfondie au cours des études de phase III contrôlées activement (voir la section Efficacité clinique).

Les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Zeposia pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zeposia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l'efficacité clinique de Zeposia au cours de deux études pivots de phase III effectuées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (étude RPC01-301 et étude RPC01-201B).

Les études pivots de conception et de paramètres semblables étaient multicentriques, randomisées, à double insu, à double placebo, à groupes parallèles et contrôlées activement. Dans les deux études, le traitement de comparaison actif était l'interféron bêta-1a (30 µg administrés par voie intramusculaire une fois par semaine). Zeposia a été administré par voie orale une fois par jour, à une dose initiale de 0,23 mg du premier au quatrième jour, la dose a été augmenté à 0,46 mg du cinquième au septième jour, suivie par la dose assignée de 0,92 mg ou de 0,46 mg à compter du huitième jour et par la suite. La durée du traitement était de 24 mois dans l'étude RPC01-201B et jusqu'à environ 22 mois (durée moyenne de 13,6 mois) dans l'étude RPC01-301, pendant lesquels le traitement a continué pour tous les patients jusqu'à ce que le dernier patient participant ait effectué un an de traitement. À la suite des évaluations de l'IRM du cerveau de référence au moment du dépistage, d'autres évaluations de l'IRM du cerveau ont été effectuées au sixième et au douzième mois au cours de l'étude RPC01-301 et au douzième et au vingt-quatrième mois au cours de l'étude RPC01-201B.

Le principal paramètre était le taux de rechute annualisée sur 12 mois (pour l'étude RPC01-301) et le taux de rechute annualisée sur 24 mois (pour l'étude RPC01-201B). Les principales mesures secondaires des résultats comprenaient le nombre de lésions cérébrales hyperintense en pondération T2 nouvelles ou élargies sur l'IRM du cerveau au 12^e et au 24^e mois, le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium en T1 sur l'IRM au 12^e et au 24^e mois, et le temps de progression de l'invalidité confirmée, défini comme une augmentation d'au moins un point par rapport au score de référence de l'échelle étendue du statut d'invalidité (EDSS) obtenu pendant une période de 12 semaines. On a étudié la progression confirmée de l'invalidité de façon prospective dans le cadre d'une analyse commune des deux études. Une autre mesure du résultat de l'IRM était le pourcentage moyen de changement par rapport à la référence du volume normalisé du cerveau.

Les doses de 0,92 mg et de 0,46 mg de Zeposia ont démontré des réductions statistiquement importantes du taux de rechute annualisée comparativement à l'interféron bêta-1a. Au cours de l'étude RPC01-301, la réduction du taux de rechute annualisée à la fin de la période de traitement était de 48 % avec une dose de 0,92 mg de Zeposia et de 31 % avec une dose de 0,46 mg de Zeposia par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a. La réduction du taux de rechute annualisée au 24^e mois dans l'étude RPC01-201B était d'environ 38 % avec une dose de 0,92 mg et de 21 % avec une dose de 0,46 mg de Zeposia comparativement à l'interféron bêta-1a.

De même, le traitement à l'aide d'une dose de 0,92 mg de Zeposia a entraîné des réductions de 48 % et de 42 % du nombre moyen de lésions cérébrales hyperintense en pondération T2 nouvelles ou élargies sur l'IRM du cerveau, sur une période de 12 et 24 mois, respectivement, par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a. Le traitement au moyen d'une dose de 0,46 mg de Zeposia a entraîné des réductions de 25 % et de 34 % sur 12 et 24 mois, respectivement, par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a.

Le nombre moyen de lésions rehaussées par le gadolinium en T1 sur l'IRM du cerveau au 12^e et au 24^e mois a également été réduit au moyen du traitement par Zeposia par rapport au traitement au moyen de l'interféron bêta-1a. Les réductions relatives observées avec la dose de 0,92 mg de Zeposia étaient de 63 % à 12 mois et de 53 % à 24 mois. La dose de 0,46 mg de Zeposia a entraîné des réductions de 34 % et 47 % au 12^e et au 24^e mois, respectivement, comparativement à l'interféron bêta-1a.

Dans les analyses regroupées particulières, la progression de l'invalidité, mesurée par la réduction en pourcentage du temps de début de la progression de l'invalidité (l'aggravation sur l'EDSS d'au moins un point, confirmée après trois et six mois, CDP-3M et CDP-6M), était similaire entre les groupes de traitement recevant Zeposia et l'interféron bêta-1a.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Zeposia a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Zeposia (ozanimod) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP RR) afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a révisé l'indication proposée pour inclure une mise en garde relative à la prescription du traitement au moyen de Zeposia. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Zeposia (ozanimod) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP RR) afin de diminuer la fréquence des exacerbations cliniques.
   
• Zeposia ne doit être prescrit que par des neurologues qui sont expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques, qui connaissent bien le profil d'efficacité et d'innocuité de Zeposia et qui sont en mesure de discuter des bienfaits et des risques du traitement avec les patients.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zeposia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Zeposia (ozanimod) a été évalué chez 2 787 patients atteints de sclérose en plaques en rechute, avec plus de 7 200 années-personnes de suivi. Cette population de patients comprenait 2 491 patients traités au moyen d'une dose de 0,92 mg de Zeposia pendant plus d'un an, 1 069 patients traités pendant plus de deux ans et 521 patients traités pendant plus de trois ans.

Dans les études cliniques de phase III (décrites dans la section Efficacité clinique), les réactions indésirables des médicaments évalués par le promoteur comme étant liés à la dose de 0,92 mg de Zeposia comprenaient la nasopharyngite, l'augmentation de l'alanine aminotransférase, l'augmentation de la gamma glutamyltransférase, l'infection des voies urinaires, l'hypertension, la pharyngite, l'infection virale des voies respiratoires, la bradycardie, l'herpès zoster, les éruptions cutanées et l'urticaire.

Les risques importants associés à Zeposia ont été déterminés en fonction d'analyses de l'innocuité intégrées et propres aux essais, de propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques connues et du mécanisme d'action de l'ozanimod. Ces risques comprennent la réduction de la fréquence cardiaque, l'augmentation des enzymes hépatiques, les infections, le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur, l'œdème maculaire, la toxicité embryofœtale et la toxicité de la sérotonine en raison de l'interaction potentielle entre l'activité d'inhibition de la MAO sur les métabolites importants de l'ozanimod et les médicaments séronergiques ou opioïdes.

On a signalé une bradycardie chez 0,5 % des patients traités au moyen de Zeposia par rapport à 0 % des patients traités au moyen de l'interféron bêta-1a le jour de l'amorce du traitement. On n'a pas observé de taux de fréquences cardiaques inférieures à 40 battements par minute. Un horaire d'augmentation de la dose atténue l'ampleur des réductions de la fréquence cardiaque. Néanmoins, chez les patients atteints de certains problèmes cardiaques préexistants, c'est-à-dire la bradycardie sinusale (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute), le bloc atrio-ventriculaire de premier ou de deuxième degré (type Mobitz) ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, la surveillance de la première dose pour détecter les signes et les symptômes de bradycardie est recommandée pour une période d'au moins six heures après l'administration de la première dose de Zeposia. De plus, des contre-indications pour l'utilisation de Zeposia chez des patients atteints de maladies cardiaques préexistantes particulières sont incluses dans la monographie de produit de ce médicament.

Zeposia est associé à des élévations de l'alanine aminotransférase et de la gamma-glutamyltransférase. La plupart des manifestations hépatiques étaient d'intensité légère à modérée et résolues tout en continuant le traitement. On doit effectuer des analyses des fonctions hépatiques avant le début du traitement au moyen de Zeposia. Les patients qui présentent des symptômes suggérant un dysfonctionnement hépatique devraient faire vérifier leurs enzymes hépatiques et le traitement au moyen de Zeposia devrait être interrompu si l'on confirme la présence d'une lésion hépatique importante. L'utilisation de Zeposia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car on n'a pas établi l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique des principaux métabolites actifs de l'ozanimod.

À la dose de 0,92 mg, Zeposia entraîne une réduction moyenne du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique d'environ 43 % à 47 % des valeurs de référence et peut donc accroître la sensibilité aux infections, y compris les infections graves et mortelles (p. ex., encéphalite à herpès simplex, méningite causée par le virus herpès zoster, méningite cryptococcale, infections cryptococciques disséminées, leucoencéphalopathie multifocale progressive). Par conséquent, l'utilisation de Zeposia est contre-indiquée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes et les patients atteints d'infections bactériennes, fongiques ou virales actives graves jusqu'à la résolution de l'infection. Il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité des vaccins chez les patients qui prennent Zeposia. Il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués pendant le traitement et dans les trois mois suivants le traitement au moyen de Zeposia. La vaccination contre le virus herpès zoster chez les patients sans immunité documentée au virus est recommandée avant le début du traitement au moyen de Zeposia.

On a signalé de cas rares de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible chez les patients recevant un modulateur de récepteurs de la S1P. Au cours d'essais cliniques contrôlés au moyen de Zeposia, on a signalé un cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible chez un patient atteint du syndrome de Guillain-Barré.

L'œdème maculaire s'est rarement produit dans les études de phase III contrôlées activement, comme l'a confirmé un comité externe d'examen de l'œdème maculaire (un cas [0,1 %] avec une dose de 0,92 mg de Zeposia et trois cas [0,3 %] avec une dose de 0,46 mg de Zeposia). On n'a observé aucun cas d'œdème maculaire chez les patients traités au moyen de l'interféron bêta-1a. Les patients qui présentent des facteurs de risque pour l'œdème maculaire, comme des antécédents d'uvéite ou de diabète sucré, devraient avoir une évaluation ophtalmologique avant de commencer le traitement au moyen de Zeposia.

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées sur les effets de Zeposia chez les femmes enceintes. Dans les études sur les animaux, les résultats comprenaient la mort embryofœtale, l'ossification anormale ou retardée et les anomalies des viscères et des grands vaisseaux sanguins de la progéniture. Selon ces données, les femmes qui ont un potentiel de procréation devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement au moyen de Zeposia et dans les trois mois qui en suivent l'arrêt. De plus, Zeposia est contre-indiqué chez les femmes (y compris les adolescentes) qui sont enceintes ou qui ont un potentiel de procréation et qui n'utilisent pas de contraception efficace.

On n'a pas étudié le potentiel d'interaction clinique avec les inhibiteurs de la MAO. Cependant, l'administration concomitante de Zeposia avec les inhibiteurs de la MAO-B peut diminuer l'exposition des principaux métabolites actifs (CC112273 et CC1084037). De plus, CC112273 et CC1084037 ont inhibé la MAO-B in vitro avec une sélectivité de plus de 1 000 fois supérieure à la MAO-A. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Zeposia avec des médicaments de la classe des inhibiteurs de la MAO (p. ex., la sélégiline, la phénelzine, la rasagiline, le safinamide) ou d'autres médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la MAO (y compris l'antibiotique linézolide et le colorant bleu méthylène) est contre-indiquée en raison de la réduction probable de la concentration active du métabolite active, ce qui entraîne une réduction de l'effet thérapeutique et un risque de l'inhibition non sélective de la MAO, qui peut conduire à une crise hypertensive. De plus, l'utilisation concomitante de Zeposia avec des médicaments sérotonergiques ou opioïdes n'est pas recommandée.

Le traitement au moyen de médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulants, y compris des modulateurs de récepteurs de la S1P, peut augmenter le risque de tumeurs malignes. Dans les essais cliniques, on a signalé des cas de tumeurs malignes, comme le mélanome, le carcinome basocellulaire, le cancer du sein et le séminome au cours du traitement au moyen de Zeposia. Les cas de tumeurs malignes signalées dans les groupes recevant Zeposia (cinq patients par groupe de dose, 0,6 %) sont plus nombreux que ceux signalés dans le groupe recevant l'interféron bêta-1a (deux patients, 0,2 %) dans les essais de phase III contrôlés activement. On a signalé un cas de carcinome basocellulaire avec une incidence similaire chez les patients traités au moyen de Zeposia (trois patients, 0,2 %) et chez les patients qui ont reçu l'interféron bêta-1a (un patient, 0,1 %). On a signalé d'autres tumeurs malignes cutanées, y compris le mélanome malin in situ (un patient, < 0,1 %) et le kératoacanthome (un patient, < 0,1 %) seulement chez les patients traités au moyen de Zeposia.

Les contre-indications, les mises en garde, les directives, les considérations relatives à la posologie, les recommandations de dépistage et de surveillance appropriées ont été incluses dans la monographie de produit de Zeposia en tant que mesures d'atténuation pour la gestion des risques indiqués. Des incertitudes subsistent quant aux risques à long terme de tumeurs malignes, de morbidité cardiovasculaire et d'effets après le retrait de Zeposia (compte tenu de la longue demi-vie des métabolites actifs).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zeposia approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.