Sommaire des motifs de décision portant sur Trurapi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Trurapi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Trurapi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Trurapi, un produit dont l’ingrédient médicinal est insuline asparte. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-08-02
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02506564 – 100 unité/ml insuline asparte, solution, injection sous‑cutanée
- DIN 02506572 – 100 unité/ml insuline asparte, solution, injection sous‑cutanée (stylo multidose prérempli)
- DIN 02529254 – 100 unité/ml insuline asparte, solution, injection sous‑cutanée, perfusion intraveineux et perfusion sous-cutanée continuelle
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
SPDN No 268368 | 2022-10-03 | Délivrance d’un AC 2023-05-24 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour des changements dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02529254) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-11-03 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
SPDN No 254352 | 2021-07-05 | Délivrance d’un AC 2022-07-20 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour la nouvelle présentation avec deux nouvelles voies d'administration. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02529254) a été émis pour la nouvelle présentation. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
SPDN No 253575 | 2021-06-09 | Délivrance d’un AC 2021-11-26 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP et l’encart d’accompagnement pour corriger une divergence dans la mode d'emploi. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
SPDN No 247795 | 2020-12-21 | Délivrance d’un AC 2021-05-20 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration et Entreposage, stabilité et traitement. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02506564, 02506572) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-03-30 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 226573 | 2019-10-30 | Délivrance d’un AC 2020-10-15 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Trurapi
SMD émis le : 2021-01-27
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Trurapi.
Insuline asparte
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02506572 - 100 unité/ml insuline asparte, solution, sous‑cutanée
- DIN 02506564 - 100 unité/ml insuline asparte, solution sous‑cutanée
sanofi‑aventis Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 226573
Le 15 octobre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de sanofi‑aventis Canada Inc. un avis de conformité (AC) pour Trurapi, un produit biosimilaire à NovoRapid (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Trurapi contient l'ingrédient médicinal insuline asparte, qui s'est avéré très similaire à l'insuline asparte contenu dans NovoRapid, le produit de référence.
Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité, de l'immunogénicité, et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.
Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, NovoRapid est le médicament biologique de référence. La similarité entre Trurapi et NovoRapid a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Trurapi pour l'une des indications qui sont actuellement autorisées pour NovoRapid.
L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Trurapi est jugé similaire au profil avantages‑risques du produit de référence et est donc vu comme favorable pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d'insuline pour le contrôle de l'hyperglycémie. Trurapi devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Trurapi, un médicament antidiabétique, a été autorisé pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d'insuline pour le contrôle de l'hyperglycémie. Trurapi devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée.
Trurapi est un médicament biologique similaire à NovoRapid. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal insuline asparte. L'insuline asparte est produite au moyen de la technologie de recombinaison de l'acide désoxyribonucléique (ADNr).
La similarité entre Trurapi et le médicament de référence NovoRapid a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques et d'études comparatives cliniques menées auprès de patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d'insuline pour le contrôle de l'hyperglycémie, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Trurapi est contre‑indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou l'un des ingrédients de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Trurapi est également contre‑indiqué au cours des épisodes d'hypoglycémie.
Trurapi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Trurapi (100 unités/ml d'insuline asparte) se présente sous forme de solution pour injection dans des cartouches de 3 ml et dans un stylo injecteur jetable prérempli (Trurapi SoloSTAR). En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide chlorhydrique, du métacrésol, du phénol, du polysorbate 20, du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium, de l'eau pour injection et du chlorure de zinc.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique et clinique.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Trurapi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Trurapi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Trurapi est jugé similaire au profil avantages‑risques du produit de référence NovoRapid, et est donc vu comme étant favorable pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d'insuline pour le contrôle de l'hyperglycémie. Trurapi devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée. La similarité entre Trurapi et NovoRapid a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Le diabète sucré est un trouble métabolique du métabolisme des glucides caractérisé par des niveaux élevés de glucose (hyperglycémie) sur une période prolongée. Le diabète de type 1 (DT1) commence habituellement à un jeune âge et est principalement attribuable à la destruction auto‑immune des cellules ß du pancréas qui produisent de l'insuline. Par conséquent, les patients atteints de DT1 ont besoin d'un supplément d'insuline à vie pour survivre. Dans le cas du diabète de type 2 (DT2), la forme la plus courante de diabète représentant plus de 90 % de tous les cas, l'incidence combinée de l'affaiblissement de la sécrétion d'insuline et de la résistance à l'insuline entraîne une hyperglycémie. En raison de cette résistance, l'hyperglycémie peut prévaloir malgré des niveaux d'insuline plasmatique supérieurs à ceux des personnes non diabétiques. Les complications à long terme de l'hyperglycémie comprennent les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, la rétinopathie et la néphropathie. La gestion thérapeutique du diabète sucré comprend les médicaments oraux antidiabétiques comme la metformine et les produits biologiques comme l'insuline et les agonistes des récepteurs du peptide‑1 de type glucagon.
Trurapi et NovoRapid contiennent l'ingrédient médicinal insuline asparte, une insuline humaine unique analogue provenant de la technologie recombinaison de l'acide désoxyribonucléique (ADNr) qui réduit rapidement la glycémie. La présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée pour Trurapi vise à demander l'autorisation pour l'une des indications et les utilisations cliniques actuellement autorisées pour le produit de référence canadien NovoRapid. Cette demande était fondée sur une évaluation approfondie de la similitude analytique et biologique entre Trurapi et NovoRapid, combinée à des données comparatives non cliniques et cliniques.
Le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence ont été jugés très semblables en termes d'attributs de qualité (selon des études comparatives structurelles et fonctionnelles).
Les résultats d'une étude pivot de biodisponibilité de phase I (l'étude PDY12695) effectuée chez des patients atteints de diabète de type I (DT1) ont établi une pharmacocinétique et une pharmacodynamique comparables entre Trurapi et NovoRapid.
L'étude clinique comparative de phase III (EFC15081) a écarté des différences cliniquement importantes au niveau de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité entre Trurapi et NovoRapid chez les patients atteints de diabète sucré qui utilisent également de l'insuline glargine. La démonstration de la similitude permet à la biosimilarité de s'appuyer sur les renseignements sur l'innocuité et l'efficacité du médicament biologique de référence pour l'indication autorisée.
Les résultats de cette étude de 26 semaines et de l'étude de prolongation subséquente de six mois ont fourni des données sur 597 patients atteints de diabète de type II (DT2) ou de DT1. Le paramètre principal d'efficacité était le changement au niveau de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) du niveau de référence à la 26e semaine en utilisant une marge de non‑infériorité de 0,3 %. L'évaluation de l'innocuité comprenait une analyse de l'immunogénicité de Trurapi et de NovoRapid.
À la 26e semaine, le traitement au moyen de Trurapi a permis de réduire de façon moyenne la HbA1c d'une façon qui était non inférieure à celle obtenue avec le produit de référence. Le glucose plasmatique à jeun au niveau de base a diminué à la 26e semaine dans les deux groupes de traitement et on n'a observé aucune différence pertinente dans le pourcentage de patients atteignant une cible de HbA1c < 7 %.
Trurapi a démontré avoir un profil d'innocuité comparable à celui de son produit de référence, NovoRapid. Les types, la fréquence et la gravité des événements indésirables étaient comparables entre Trurapi et le médicament biologique de référence. L'incidence de l'hypoglycémie symptomatique documentée était similaire dans les deux groupes de traitement, tout comme l'incidence de l'hypoglycémie grave. Dans le groupe traité à l'aide du produit de référence, on n'a signalé aucun épisode d'acidocétose diabétique comme événement indésirable grave (EIG) et on a signalé deux épisodes dans le groupe traité au moyen de Trurapi. Les résultats ont également démontré une similitude dans le développement d'anticorps contre l'insuline asparte dans les groupes de traitement. Par conséquent, la section sur les effets indésirables de la monographie de produit biosimilaire est fondée sur l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie de produit de Trurapi, comme dans la monographie de produit de NovoRapid.
Sanofi‑aventis a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Trurapi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
On a effectué une évaluation d'une marque de commerce à présentation et à consonance semblables et le nom proposé Truvelog n'a pas été accepté. On a soulevé une préoccupation concernant le risque de confusion de nom avec d'autres médicaments actuellement commercialisés et le promoteur a été prié de présenter un nouveau nom de marque. Après examen, la nouvelle marque Trurapi a été acceptée.
Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Trurapi est jugé similaire au profil avantages‑risques du produit de référence et est donc vu comme favorable pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d'insuline pour le contrôle de l'hyperglycémie. Trurapi devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée. Les questions en matière d'innocuité soulevées peuvent être gérées au moyen de l'étiquetage et de la surveillance adéquate. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Trurapi pour résoudre les préoccupations sur l'innocuité soulevées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Trurapi?
Étapes importantes de la présentation: Trurapi
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Dépôt de la présentation | 2019-10-30 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2019-12-20 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-07-03 |
Évaluation de la qualité terminée | 2020-10-07 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2020-10-13 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables | 2020-10-13 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2020-10-15 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Trurapi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Gestion des présentations et des demandes de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Il incombe au promoteur de Trurapi de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Trurapi afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Trurapi, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post‑commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :
- Étant donné que l'hypoglycémie, les réactions allergiques systémiques, les erreurs de médication et les conséquences de la formation ou du manque d'efficacité d'un anticorps anti‑insuline sont des risques reconnus pour les produits d'insuline, le promoteur est invité à surveiller de près ces événements dans le Rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR). Dans le RPEAR, le promoteur devrait inclure un aperçu et une analyse des cas d'erreur de médication, en mettant l'accent sur les cas signalés présentant un événement indésirable. Selon l'examen de ces données, le promoteur devrait également examiner s'il convient de proposer d'autres mesures de réduction des risques.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
On a élaboré Trurapi comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, NovoRapid. Pour les produits biosimilaires, le poids des données probantes est fourni par les études structurelles et fonctionnelles. Les produits biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble de données typiques sur la chimie et la fabrication qui est présenté pour un nouveau médicament biologique standard, les présentations de produits biosimilaires comprennent de vastes données démontrant la similitude avec le médicament biologique de référence.
L'activité biologique de Trurapi est considérée comme étant représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmacologique de NovoRapid.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
Les essais comparatifs visant à démontrer la biosimilarité entre le médicament biosimilaire proposé, Trurapi, et le produit de référence NovoRapid, provenant de l'Union européenne (UE), comprenaient des études de caractérisation structurelle et fonctionnelle côte à côte, une évaluation statistique des attributs de qualité critiques entre lots, une stabilité comparative (à long terme, accélérée, dégradation forcée), ainsi que des études de stabilité pendant l'utilisation. Ces études comprenaient également des lots de NovoLog provenant des États‑Unis (É.‑U.), dans lesquels l'insuline asparte est également l'ingrédient médicinal.
De plus, des études de stabilité à long terme, d'accélération, de stress, de stabilité en cours d'utilisation et de dégradation forcée ont démontré des profils de stabilité, des voies de dégradation et des taux de dégradation similaires entre Trurapi, NovoRapid (le produit de référence), d'origine européenne, et NovoLog, d'origine américaine.
Les études effectuées ont établi un niveau élevé de similarités dans la structure primaire, secondaire et tertiaire, ainsi qu'au niveau de la pureté, de l'activité biologique, des profils de stabilité et de dégradation forcée des ingrédients médicinaux du produit biosimilaire et de son médicament biologique de référence. Ensemble, ces études suggèrent un niveau élevé de comparabilité entre Trurapi et NovoRapid, provenant de l'UE.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse Trurapi (insuline asparte) est un analogue de l'insuline humaine. Structuralement, il s'agit d'un peptide à deux chaînes composé de 51 acides aminés, avec 21 acides aminés dans la chaîne A et 30 acides aminés dans la chaîne B, avec une seule substitution de l'acide aminé proline par l'acide aspartique à la position B28.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'insuline asparte présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérées comme acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse Trurapi (insuline asparte) est produite à l'aide de la technologie de recombinaison de l'acide désoxyribonucléique (ADNr) dans une souche non pathogène d'Escherichia coli.
Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse consiste en une série d'étapes qui comprennent la fermentation, la récupération et la purification. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu.
Le produit pharmaceutique Trurapi est une solution stérile, claire et incolore pour injection sous‑cutanée contenant 3,50 mg/ml d'insuline asparte (équivalant à 100 unités [U] d'insuline asparte par ml). Il est disponible sous forme de cartouches de verre de 3 ml destinées à être utilisées avec des stylos réutilisables appropriés, ou comme stylo injecteur jetable Trurapi SoloSTAR dans lequel la cartouche est irréversiblement intégrée.
Le processus de fabrication du produit pharmaceutique, Trurapi, comprend la préparation de solutions d'excipient et d'une solution d'insuline asparte qui sont ensuite combinées. La solution en vrac formulée qui en résulte subit ensuite une pré‑filtration, une filtration stérile au point de remplissage et un remplissage aseptique dans des cartouches de 3 ml. Après le remplissage et l'inspection des contenants remplis, les cartouches de 3 ml sont assemblées dans les stylos injecteurs jetables ou emballées sous forme de cartouches de 3 ml dans des boîtes de carton pour utilisation avec un stylo commercialisé et réutilisable.
On a utilisé la formulation commerciale finale au cours les essais cliniques de phase I et de phase III, y compris l'essai pivot PDY12695.
La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. La compatibilité de l'insuline asparte avec les excipients est soutenue par les données fournies sur la stabilité.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Les résultats des études de validation du processus ont démontré que les critères d'acceptation prédéfinis pour les paramètres liés à la qualité, à l'efficacité et à l'innocuité sont respectés de façon uniforme.
Trurapi est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est, par conséquent, assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues de Santé Canada avant la vente conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques) du Ministère. En raison de la pandémie de COVID‑19, il n'a pas été possible d'effectuer les essais en laboratoire prévus à l'interne. Au lieu de cela, on a effectué une évaluation sur papier qui comprenait l'examen de certaines procédures opérationnelles normalisées (PON) et des données brutes connexes pour plusieurs lots de Trurapi. L'évaluation a permis de confirmer que les méthodes convenaient à l'utilisation prévue.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d'entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 24 mois à 2 °C à 8 °C proposée pour Trurapi est jugée acceptable. De plus, les données sur la stabilité du produit pharmaceutique utilisé appuient la durée de conservation proposée de 28 jours à la température ambiante jusqu'à 30 °C, à l'abri de la lumière.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Une évaluation en personne de l'établissement concerné dans la fabrication et l'essai de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n'était pas justifiée étant donné que l'établissement a été évalué récemment et a obtenu une note satisfaisante.
Tous les sites impliqués dans la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
La substance médicamenteuse d'insuline asparte a été fabriquée dans une souche recombinante non pathogène d'Escherichia coli, qui n'est pas sensible aux virus des mammifères. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.
Pour fabriquer l'insuline asparte, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventice et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
Les études non cliniques ont comparé l'insuline asparte Trurapi à l'insuline asparte de référence (NovoRapid, provenant de l'Union européenne) et l'insuline asparte de Novolog, provenant des États‑Unis, et incluaient des études de comparabilité pharmacodynamique et toxicologique.
La base de données non cliniques soumise pour Trurapi satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les produits biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Dans des études pharmacodynamiques in vitro, l'insuline asparte Trurapi et l'insuline asparte de référence ont démontré des affinités de liaison et des cinétiques de liaison comparables avec le récepteur de l'insuline (RI) A et le RI‑B, et le récepteur du facteur de croissance 1 analogue à l'insuline (IGF‑1). L'activité biologique (p. ex., l'activation des récepteurs du RI‑A, du RI‑B et de l'IGF‑1), l'activité métabolique (p. ex., l'inhibition de la lipolyse, la stimulation de l'absorption du glucose et la régulation génétique du glucose‑6‑phosphatase) et la puissance mitogène de l'insuline asparte Trurapi et de l'insuline asparte de référence étaient également comparables. On n'a effectué aucune étude pharmacodynamique in vivo.
Dans deux études pivots comparatives de toxicité à doses répétées, les rats ont reçu de l'insuline asparte Trurapi ou de l'insuline asparte de référence à des doses de 5, 25 ou 100 U/kg de poids corporel, ou comme groupe témoin pour ce véhicule, par injection sous‑cutanée deux fois par jour (égale à 10, 50 ou 200 U/kg de poids corporel/jour, respectivement) pendant un mois. Les rats qui ont reçu de l'insuline asparte Trurapi n'ont pas développé d'effets indésirables particuliers. Dans une étude, un rat de chacun des groupes de traitement est mort, potentiellement d'hypoglycémie, ce qui est conforme à l'activité pharmacologique de l'insuline asparte. Les données pharmacocinétiques de l'insuline asparte (exposition totale aux médicaments en fonction du temps [surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps; SSC] et la concentration maximale sérique [Cmax]) étaient différentes entre l'insuline asparte Trurapi et l'insuline asparte de référence. Il y a eu apparition d'anticorps anti‑médicaments chez un pourcentage plus élevé d'animaux auxquels on a administré de l'insuline asparte Trurapi que chez ceux qui ont reçu la dose correspondante d'insuline asparte de référence. Dans l'ensemble, on n'a signalé aucune préoccupation en matière de toxicité ou de tolérabilité pour l'insuline asparte Trurapi qui diffère de celles concernant l'insuline asparte de référence.
La monographie de produit de Trurapi présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Trurapi, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trurapi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
On a élaboré Trurapi comme étant un produit biosimilaire au médicament de référence NovoRapid à 100 unités (U)/ml commercialisé au Canada depuis 2001 et dans l'Union européenne depuis 1999. Ce médicament est proposé pour le traitement du diabète sucré chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de deux ans et il doit être utilisé conjointement avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée. Cette indication est la même que l'une des indications thérapeutiques actuellement approuvées pour NovoRapid.
Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
L'activité principale de Trurapi est la régulation de la métabolisation du glucose. Les insulines, y compris Trurapi, se lient aux récepteurs d'insuline présents sur les cellules musculaires et adipeuses et réduisent la glycémie en facilitant l'absorption cellulaire du glucose et en inhibant simultanément la production de glucose par le foie.
Dans le cadre du programme de développement clinique, on a effectué une étude de phase I (étude PDY12695) pour démontrer la similarité de l'exposition pharmacocinétique (PC) et de l'activité pharmacodynamique (PD) entre Trurapi et le médicament biologique de référence NovoRapid. Le médicament biologique NovoLog, qui contient également de l'insuline asparte comme ingrédient médicinal, a également été inclus dans cette comparaison. L'étude PDY12695 était une étude croisée, randomisée, à double insu, à dose unique, à trois traitements, à trois périodes et à six étapes qui utilisait la technique du clamp euglycémique chez les participants atteints de diabète de type 1 (DT1). Les principaux objectifs de cette étude étaient de comparer l'exposition et l'activité de Trurapi à celles de NovoRapid et NovoLog. Chaque participant, dans des conditions de jeûne, a reçu une dose sous‑cutanée unique de 0,3 U/kg des trois versions d'insuline asparte : Trurapi, NovoRapid et NovoLog. Comme il s'agissait de l'étude pivot PC et PD comparative pour le programme de mise au point de Trurapi, l'évaluation des résultats a porté sur la comparaison entre Trurapi et le produit de référence canadien déclaré, NovoRapid.
On a prélevé des échantillons de sérum jusqu'à 12 heures après l'administration de la dose et on a utilisé un modèle d'effets mixtes linéaire pour estimer les paramètres de PC et de PD. L'étude a démontré la comparabilité de la PC entre Trurapi et NovoRapid; l'estimation ponctuelle du rapport de la moyenne géométrique pour la concentration maximale (Cmax) et les intervalles de confiance (IC) à 90 % du rapport de la moyenne géométrique pour la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps au moment de la dernière concentration quantifiable (aire sous la courbe terminale [ASCt]) se situaient dans les marges de comparabilité allant de 80,0 % à 125,0 %. De plus, l'étude a démontré la comparabilité de la PD entre Trurapi et NovoRapid; l'IC à 95 % du rapport de la moyenne géométrique pour la surface sous le débit de perfusion du glucose normalisé en fonction du poids corporel par rapport à la courbe temporelle de 0 à 12 heures (DPG‑SSC0‑12 h) et le débit maximal de perfusion du glucose normalisé en fonction du poids corporel pondéré (DPGmax) se situaient dans les marges de comparabilité allant de 80,0 % à 125 %.
Dans l'ensemble, l'étude pivot comparative de la biodisponibilité effectuée chez des patients atteints de DT1 a établi une PC et une PD comparables entre Trurapi et NovoRapid.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trurapi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité
L'étude EFC15081 était une étude de phase III effectuée pour comparer l'efficacité clinique, l'innocuité et l'immunogénicité de Trurapi à celles de NovoRapid (le médicament biologique de référence) et à celles de NovoLog chez des patients adultes atteints de diabète sucré qui utilisent également de l'insuline glargine. L'étude EFC15081 était une étude ouverte de 26 semaines multinationale, multicentrique, randomisée, contrôlée activement, à deux groupes parallèles et comportant une période de prolongation de six mois. Le NovoLog provenant des États‑Unis a été utilisé aux États‑Unis et le NovoRapid provenant de l'Union européenne (UE) a été utilisé dans les autres pays.
L'objectif principal était de démontrer la non‑infériorité de Trurapi par rapport à NovoRapid/NovoLog au niveau des changements de l'hémoglobine A1c (HbA1c) du niveau de référence à la 26e semaine chez les patients atteints de diabète de type 1 (DT1) ou de diabète de type 2 (DT2) qui utilisent également de l'insuline glargine.
L'étude EFC15081 comprenait 597 patients atteints de DT1 ou de DT2 qui ont été diagnostiqués il y a au moins 12 mois. Tous les patients avaient des mesures de HbA1c allant de 7 % à 10 %. Parmi les 597 patients répartis aléatoirement (301 dans le groupe traité au moyen de Trurapi et 296 dans le groupe traité à l'aide de NovoLog/NovoRapid), 83,2 % avaient un DT1 et 16,8 % avaient un DT2. Les participants à l'étude avaient un âge moyen de 48 ans et une durée moyenne de diabète de 19,5 ans. Voici les caractéristiques démographiques des patients : 59,6 % des patients étaient des hommes, 82,6 % étaient caucasiens, 3,2 % étaient noirs ou afro‑américains et 12,5 % étaient asiatiques. L'indice de masse corporelle moyenne était de 27,45 kg/m2 et 45,9 % des patients avaient un taux de filtration glomérulaire (TFG) ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
Le paramètre principal d'efficacité était le changement au niveau de HbA1c du niveau de référence à la 26e semaine en utilisant une marge de non‑infériorité de 0,3 %. L'évaluation de l'innocuité comprenait une analyse de l'immunogénicité de Trurapi et de NovoRapid.
À la 26e semaine, le traitement au moyen de Trurapi a permis de réduire de façon moyenne la HbA1c d'une façon qui était non inférieure à celle obtenue avec le médicament biologique de référence. Le glucose plasmatique à jeun au niveau de base a diminué à la 26e semaine dans les deux groupes de traitement et on n'a observé aucune différence pertinente dans le pourcentage de patients atteignant une cible de HbA1c < 7 %. Les doses quotidiennes totales de Trurapi et du médicament biologique de référence ainsi que l'incidence de l'hypoglycémie grave étaient semblables dans les deux groupes de traitement.
L'étude clinique a indiqué qu'en ce qui concerne l'efficacité, il n'y a pas de différences cliniques importantes entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence.
On a évalué l'innocuité clinique de Trurapi par rapport à son médicament biologique de référence, NovoRapid, comme un objectif secondaire dans l'étude EFC15081.
Les profils d'innocuité étaient semblables entre les groupes traités au moyen de Trurapi et ceux traités à l'aide de NovoRapid/NovoLog en ce qui concerne les types d'effets indésirables survenus durant le traitement (EIT) déclarés et la fréquence de leur occurrence. Au total, 156 patients sur 301 (51,8 %) du groupe traité au moyen de Trurapi et 146 patients sur 296 (49,3 %) du groupe traité à l'aide de NovoLog/NovoRapid ont déclaré des EIT pendant la principale période de traitement de six mois. On a signalé des EIT graves chez 25 patients (8,3 %) du groupe traité au moyen de Trurapi et chez 18 patients (6,1 %) du groupe traité à l'aide de NovoRapid/NovoLog. Les EIT graves ont été répartis dans une variété de classes par système et organe (SOC) sans regroupement par terme privilégié (TP).
Deux décès se sont produits au cours de la principale période d'étude de six mois, tous deux dans le groupe traité à l'aide de NovoRapid/NovoLog. On a signalé deux décès supplémentaires après la période d'étude principale de six mois, un dans chaque groupe de traitement. Aucun de ces événements n'a été considéré comme étant lié au médicament à l'étude.
L'incidence des EIT menant à l'interruption permanente du traitement était faible et semblable dans les deux groupes de traitement (Trurapi : 1,7 % [cinq patients]; NovoRapid/NovoLog : 1,0 % [trois patients]). On a signalé des incidences semblables de réactions d'hypersensibilité (3,7 % des patients) dans les deux groupes de traitement. Aucun n'a été jugé grave, mais ils ont été considérés comme étant liés au traitement chez deux patients (0,7 %) du groupe traité au moyen de Trurapi et chez un patient (0,3 %) du groupe traité à l'aide de NovoRapid/NovoLog. Les réactions d'hypersensibilité ont entraîné l'interruption permanente du traitement chez deux patients du groupe traité au moyen de Trurapi et chez un patient du groupe traité à l'aide de NovoRapid/NovoLog.
On a signalé un faible pourcentage d'EIT liés à des réactions au site d'injection et un pourcentage similaire de patients du groupe traité au moyen de Trurapi (0,7 % [deux patients]) et du groupe traité à l'aide de NovoRapid/NovoLog (1,4 % [quatre patients]). Aucun des événements n'a été considéré comme étant lié à Trurapi, alors que l'enquêteur a signalé des événements comme étant liés à NovoRapid/NovoLog chez trois patients sur quatre.
Chez les patients atteints de DT1, comme dans l'ensemble de la population, on n'a observé aucune différence importante en ce qui concerne l'innocuité et la tolérabilité entre les deux groupes de traitement. La taille du groupe de personnes atteintes de DT2 a été jugée trop petite pour tirer des conclusions cliniquement significatives sur l'innocuité au sein de cette population.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Trurapi est considéré comme étant comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence NovoRapid. Les préoccupations en matière de sécurité soulevées sont convenablement traitées dans l'encadré « Mises en garde et précautions » et dans la section « Mise en garde et précautions » de la monographie de produit de Trurapi, comme ils le sont dans la monographie de produit pour NovoRapid.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trurapi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives de l'immunogénicité
Le traitement à l'aide d'une protéine thérapeutique est accompagné du risque d'immunogénicité (le développement d'anticorps anti‑médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). On a évalué l'immunogénicité de Trurapi par rapport à son médicament biologique de référence, NovoRapid, comme un objectif secondaire dans l'étude EFC15081 (décrite dans la section Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité).
Au cours de la période de traitement de six mois, l'analyse des anticorps anti‑insuline asparte (AAI) a démontré une réponse globalement similaire entre Trurapi et NovoRapid/NovoLog pour les titrages médians, les AAI stimulés par le traitement et les AAI induits par le traitement. Des pourcentages semblables de patients dans les deux groupes de traitement présentaient des niveaux positifs d'AAI au niveau de référence (groupe traité au moyen de Trurapi : 35,3 %; groupe traité à l'aide de NovoRapid/NovoLog : 36,7 %). Les pourcentages de patients atteints d'AAI liés au traitement (c'est‑à‑dire, les AAI stimulés ou induits par le traitement) au cours de la principale période de traitement de six mois étaient également semblables dans les deux groupes (groupe traité au moyen de Trurapi : 16,9 % [50 patients sur 296]; groupe traité à l'aide de NovoLog/NovoRapid : 20,5 % [60 patients sur 292]).
Une évaluation des effets potentiels des AAI liés au traitement sur l'efficacité et l'innocuité n'a pas suggéré d'incidence des AAI liés au traitement sur les résultats cliniques. Dans la présente évaluation, on a pris en compte le changement moyen au niveau de HbA1c du niveau de référence à la 26e semaine, de la dose d'insuline, de l'hypoglycémie, des réactions d'hypersensibilité, des réactions au site d'injection ou des EIT courants et graves. De plus, il n'y avait aucune relation entre les titrages maximaux des AAI et les doses d'insuline ou les paramètres d'efficacité et d'innocuité, peu importe le statut d'AAI liés au traitement. Il n'y avait pas non plus de relation entre les titrages maximaux des AAI et les doses d'insuline ou les paramètres d'efficacité et d'innocuité pour les patients atteints d'AAI liés au traitement.
Les résultats des analyses des AAI dans les sous‑groupes définis par les facteurs de référence et de dépistage (particulièrement pour le type de diabète, le type de comparateur et l'utilisation antérieure de NovoRapid/NovoLog) ont montré des réactions similaires pour Trurapi et NovoRapid/NovoLog et ils étaient donc conformes aux résultats observés dans l'ensemble de la population étudiée.
Dans l'ensemble, les études comparatives d'immunogénicité ont écarté des différences cliniquement importantes au niveau de l'immunogénicité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence chez les patients atteints de diabète sucré.
Indications
Trurapi est considéré comme étant un agent biologique similaire à NovoRapid, le médicament biologique de référence. NovoRapid est autorisé et commercialisé au Canada pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d'insuline pour le contrôle de l'hyperglycémie. NovoRapid devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée. Novorapid (flacons de 10 ml) peut également être utilisé pour la perfusion sous‑cutanée continuelle d'insuline (PSCCI) dans les systèmes de pompe qui sont autorisés au Canada pour la perfusion d'insuline.
Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Trurapi pour l'une des indications qui sont actuellement autorisées pour NovoRapid.
Trurapi (injection d'insuline asparte) est indiqué pour :
- le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d'insuline pour le contrôle de l'hyperglycémie.
- Trurapi devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée.
La similarité entre Trurapi et NovoRapid a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.
L'indication a été autorisée sur la base de la démonstration de la similarité entre Trurapi et le médicament biologique de référence, d'après les données d'études structurelles et fonctionnelles, du mécanisme d'action, de l'effet pharmacologique, du mécanisme physiopathologique de la maladie concernée, du profil d'innocuité, du régime posologique et de l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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TRURAPI | 02506572 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Insuline asparte 100 Unité / ML |
TRURAPI | 02506564 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Insuline asparte 100 Unité / ML |
TRURAPI | 02529254 | SANOFI-AVENTIS CANADA INC | Insuline asparte 100 Unité / ML |