Sommaire des motifs de décision portant sur Dojolvi

Pharmacologie clinique

La triheptanoïne, l'ingrédient médicinal de Dojolvi, est un triglycéride à chaîne moyenne composé d'acides gras à trois chaînes impaires de 7 carbones (C7) (heptanoates), qui fournissent une source d'acides gras à chaîne impaire permettant de pallier le manque d'enzyme lors de TOAG-LC et de favoriser la production et le remplacement d'énergie.

Après l'administration orale, la triheptanoïne est fortement hydrolysée en heptanoate et en glycérol dans les intestins par les lipases pancréatiques. Par conséquent, la présence de la triheptanoïne dans le plasma humain est minime. L'heptanoate peut être métabolisé en bêta-hydroxypentanoate (BHP) et en bêta-hydroxybutyrate (BHB) dans le foie. Ces corps cétoniques peuvent être libérés dans le sang et absorbés par d'autres tissus pour ensuite être transformés en acétylcoenzyme A (acétyl-CoA) et en propionyle-CoA, qui entrent dans le cycle de l'acide citrique pour la production d'énergie.

Les paramètres pharmacocinétiques de la triheptanoïne ont été estimés à partir d'une étude de phase I chez des sujets adultes en bonne santé à l'aide d'une méthode non compartimentale.

Les valeurs du délai médian avant d'atteindre la concentration maximale (T_max) observées variaient de 0,67 heure à 1,4 heure pour l'heptanoate après l'administration d'une dose unique ou de doses multiples de triheptanoïne, avec des valeurs T_max semblables pour le BHB et le BHP.

À la suite de l'administration orale de la triheptanoïne, plusieurs pics de concentrations ont été observés pour l'heptanoate, le BHB et le BHP dans le plasma de la plupart des sujets, ce qui a rendu impossible la détermination de la demi-vie des métabolites de la triheptanoïne. Ces résultats suggèrent une nature cinétique complexe de l'hydrolyse de la triheptanoïne et l'absorption subséquente de l'heptanoate dans le tractus gastro-intestinal, qui peut être simulée par une sécrétion stimulée par la nourriture de lipases pancréatiques dans les intestins.

Après l'administration d'une dose unique de triheptanoïne, l'augmentation de l'exposition à l'heptanoate (mesurée par la concentration plasmatique maximale observée [C_max] et la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) était plus que proportionnelle à la dose dans la gamme de doses de triheptanoïne entre 0,3 g/kg et 0,4 g/kg. Des accumulations apparentes ont été constatées pour l'heptanoate et d'autres métabolites de la triheptanoïde après l'administration de doses multiples, lesquelles pourraient être liées à des variations possibles de l'élimination des métabolites en fonction du temps et/ou à une variation diurne causée par les différences temporelles de l'échantillonnage pharmacocinétique entre les administrations à dose unique et à dose multiple.

La liaison de protéines plasmatiques de l'heptanoate s'est avérée être d'environ 80 % et serait indépendante de la concentration totale. La triheptanoïne et ses métabolites ont été très peu excrétés dans l'urine. En raison de la gamme de doses restreinte de l'étude, la proportionnalité de la dose pour l'exposition aux métabolites de la triheptanoïne n'a pas pu être évaluée de façon appropriée.

L'analyse des données pharmacocinétiques provenant d'essais cliniques chez des patients atteints de troubles d'oxydation des acides gras à longue chaîne a été jugée non concluante en raison de la collecte limitée d'échantillons et d'autres facteurs de confusion, comme la gestion nutritionnelle et la modification ou le titrage de la dose, qui ont eu une incidence sur l'exposition globale au médicament tout au long du programme clinique et ont faussé les résultats pharmacocinétiques.

L'utilisation concomitante de la triheptanoïne avec des inhibiteurs de la lipase pancréatique (p. ex., l'orlistat) peut réduire l'exposition systémique de l'heptanoate et réduire l'efficacité de la triheptanoïne. Par conséquent, il faut éviter la coadministration de la triheptanoïne et des inhibiteurs de la lipase pancréatique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Dojolvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'étude de Gillingham et de ses coauteurs (Gillingham et al., 2017; ci-après appelée l'étude de Gillingham) a fourni des données appuyant l'utilisation de Dojolvi (triheptanoïne) en tant que source de calories et d'acides gras pour le traitement des adultes et des enfants atteints de troubles d'oxydation des acides gras à longue chaîne (TOAG-LC). Elle a été conçue comme une étude de validation de principe et, par conséquent, était de nature exploratoire.

L'étude de Gillingham était un essai de phase II, contrôlé, à double insu et à répartition aléatoire qui comparait les effets de la triheptanoïne de qualité alimentaire (un triglycéride à chaîne moyenne de sept carbones [C7]) à ceux de la trioctanoïne purifiée de qualité alimentaire (un triglycéride à chaîne moyenne de huit carbones [C8]) chez les patients atteints d'un TOAG-LC léger et stable après 4 mois de traitement. L'étude comportait 32 patients âgés de 7 ans et plus (médiane de 22,5 ans; étendue de 7 à 64 ans). Le diagnostic a été confirmé par un examen des dossiers médicaux documentant au moins un épisode important de rhabdomyolyse et indiquant au moins deux des critères de diagnostic suivants : hausses particulières à la maladie du taux d'acylcarnitines mesuré à partir d'une goutte de sang provenant de nouveau-nés ou dans le plasma, faible activité enzymatique dans les fibroblastes en culture, ou une ou plusieurs mutations pathogènes connues des gènes CPT2, ACADVL, HADHA ou HADHB.

Les principaux résultats de l'étude comprenaient les variations de la dépense énergétique totale, de la fonction cardiaque par échocardiogramme, de la tolérance à l'exercice et de la récupération de la phosphocréatine musculaire (une mesure indirecte de la synthèse de l'adénosine triphosphate [ATP] dans le muscle) après un exercice intense.

Tous les patients ont terminé le protocole de traitement de 4 mois. Aucun renseignement propre au régime alimentaire n'a été recueilli dans les dossiers médicaux. Environ la moitié des patients randomisés ont rempli des journaux diététiques de 3 jours selon le protocole (au début, à la semaine 8 et à la fin de l'essai). Selon les données nutritionnelles, les patients ont consommé environ 16 % de l'apport calorique quotidien de la triheptanoïne et 14 % de la trioctanoïne au cours de la période de 4 mois (une quantité inférieure à la posologie cible de l'étude qui était de 20 % de l'apport calorique quotidien).

Dans les deux groupes de traitement, il n'y avait pas d'effet mesurable sur la dépense énergétique totale après 4 mois par rapport au niveau de référence.

Le taux de récupération de la phosphocréatine après un exercice intense ne différait pas entre les groupes.

Après 4 mois, les patients des deux groupes présentaient des variations moyennes semblables par rapport aux valeurs initiales relatives à la fraction d'éjection et à la masse du ventricule gauche sur l'échocardiogramme au repos et des rythmes cardiaques maximaux semblables sur l'ergométrie du tapis roulant. On ignore la pertinence clinique des variations non importantes de la fraction d'éjection du ventricule gauche qui se situaient dans l'intervalle normal au niveau de référence chez une population ayant une fonction cardiaque normale.

Les résultats secondaires, y compris ceux liés à la composition corporelle, à la dépense énergétique au repos, à l'oxydation in vivo des acides gras et à l'incidence de la rhabdomyolyse, étaient semblables dans les deux groupes après 4 mois de traitement.

Aucune différence n'a été observée entre les groupes en ce qui a trait aux marqueurs sanguins du métabolisme, notamment le glucose, l'insuline, le lactate, le sérum total, les cétones, les acylcarnitines et les concentrations sériques d'acide gras libres.

Parmi les limites de l'étude de Gillingham, mentionnons sa courte durée, le petit nombre de patients inscrits (tous cliniquement stables sans maladie grave), une dose inférieure de triheptanoïne que celle proposée et l'absence de données nutritionnelles préalables pouvant être utilisées pour effectuer une comparaison avec les données nutritionnelles post-randomisation. Néanmoins, il s'agit du seul essai adéquat et bien contrôlé présenté. Les données de l'étude ne démontrent pas la supériorité de la triheptanoïne par rapport aux autres sources de triglycérides à chaîne moyenne. Cependant, les données ont démontré que la triheptanoïne est une source de calories et d'acides gras qui peut être utilisée au lieu d'autres sources de triglycérides à chaîne moyenne chez les patients atteints de TOAG-LC sans provoquer de catabolisme.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Dojolvi a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• La triheptanoïne est indiquée pour le traitement des adultes et des enfants atteints de troubles d'oxydation des acides gras à longue chaîne (TOAG-LC).

À la suite de l'examen des données présentées, Santé Canada a révisé l'indication proposée afin de définir l'utilisation de Dojolvi comme source de calories et d'acides gras pour la population de patients visée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Dojolvi est indiqué comme source de calories et d'acides gras pour le traitement des adultes et des enfants atteints de troubles d'oxydation des acides gras à longue chaîne (TOAG-LC).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Dojolvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation du profil d'innocuité de la triheptanoïne a été effectuée principalement en fonction des données d'innocuité provenant d'un bassin de 79 patients atteints d'un TOAG-LC participant aux études CL201 et CL202.

L'étude CL201 était une étude de phase II, ouverte et à un seul volet, menée chez 29 patients atteints d'un TOAG-LC grave. Au moment de l'inscription, l'âge médian des patients était de 5,3 ans (intervalle de 10 mois à 59 ans). La durée moyenne de l'exposition à la triheptanoïne était de 483 jours, avec une dose moyenne de 31 % de l'apport calorique quotidien (intervalle de 17 % à 68 %). Dans l'ensemble, 25 patients (86 %) ont terminé 24 semaines de traitement et 24 patients (83 %) ont terminé 78 semaines.

L'étude CL202 est une étude de prolongation de phase II, ouverte et à un seul volet sur l'innocuité et l'efficacité de la triheptanoïne (de qualité commerciale) chez 75 patients atteints de TOAG-LC. L'étude comportait trois cohortes de patients atteints de TOAG-LC : des patients transférés (nombre de patients [n] = 24) de l'étude CL201, des patients naïfs de la triheptanoïne, pour qui le traitement conventionnel n'a pas fonctionné et qui n'ont jamais été exposés à la triheptanoïne (n = 20), et des patients traités à la triheptanoïne lors d'autres études cliniques ou programmes de traitement antérieurs (n = 31). Au moment de l'inscription, l'âge médian des patients était de 9,8 ans (intervalle de 0,3 à 63 ans). La durée moyenne du traitement à la date limite de collecte de données était de 26 mois (intervalle de 0,1 à 41 mois).

Au cours d'une période moyenne de 2,5 ans, les 79 patients du bassin des études CL201 et CL202 ont reçu une dose moyenne quotidienne de triheptanoïne de 27 % (étendue de 8 % à 50 %) de l'apport calorique quotidien.

Dans la population de patients regroupés, les événements indésirables apparus en cours de traitement comprenaient la rhabdomyolyse (signalée par 66 % des patients), des douleurs abdominales (60 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (54 %), des vomissements (44 %), de la diarrhée (44 %), l'infection virale des voies respiratoires supérieures (44 %) et des nausées (14 %). Les cas de rhabdomyolyse pourraient être liés aux TOAG-LC, alors que les infections des voies respiratoires supérieures sont courantes chez les enfants et peuvent agir comme déclencheur de catabolisme, menant à la rhabdomyolyse. Par conséquent, le lien entre ces événements et la triheptanoïne n'est pas clair.

Dans l'ensemble de la population de patients regroupés, les événements indésirables les plus courants liés au traitement et apparus en cours de traitement ont été la diarrhée (signalée par 34 % des patients), les douleurs abdominales (32 %), les vomissements (9 %) et les nausées (4 %). Ces réactions indésirables gastro-intestinales ont été signalées comme graves dans 1 % des cas, modérées dans 22 % des cas et légères chez 77 % des patients.

Quatre cas d'événements indésirables graves (rhabdomyolyse, gastro-entérite, diverticulite et iléus, chacun signalé pour un patient [4 patients en général; 5,1 %]), ont été considérées comme possiblement liées à la triheptanoïne par le chercheur. En outre, l'évaluation de la causalité dans ces cas peut être affectée par d'autres causes ou par la maladie sous-jacente.

L'interruption du traitement en raison d'événements indésirables apparus en cours de traitement (myalgie, maladie du reflux gastro-œsophagien, douleur, diarrhée, vomissements et rhabdomyolyse) a été signalée chez 5 patients (6 %). Les cas de diarrhée, de vomissements et de rhabdomyolyse ont été considérés comme liés au traitement.

Des réductions de dose attribuables à des événements indésirables apparus en cours de traitement ont eu lieu chez 20 sujets (25 %). Les réactions indésirables gastro-intestinales, principalement les douleurs abdominales et la diarrhée, ont mené à des réductions de dose chez 10 patients (35 %) de l'étude CL201 et 9 patients (12 %) de l'étude CL202.

L'administration de la dose a été interrompue en raison d'événements indésirables apparus en cours de traitement (principalement des réactions gastro-intestinales au médicament) chez 16 patients (20 %).

Parmi les autres risques possibles, mentionnons le dysfonctionnement des tubes d'alimentation lors de l'administration par voie entérale de la triheptanoïne (la triheptanoïne peut dégrader le polychlorure de vinyle et dissoudre le plastique polystyrène au contact, en particulier si elle est administrée sans dilution) et la malabsorption intestinale chez les patients atteints d'insuffisance pancréatique.

Il n'existe aucune donnée disponible sur l'utilisation de la triheptanoïne chez les femmes enceintes permettant d'évaluer le risque de résultats défavorables pour la mère ou le fœtus.

Les études ne comprenaient pas de groupe de contrôle et n'ont pas non plus recueilli systématiquement de données sur les événements indésirables au cours de la période rétrospective avant l'administration de la triheptanoïne. Par conséquent, les taux d'événements indésirables observés dans la population de patients regroupés sont difficiles à comparer avec ceux observés chez les patients recevant la norme actuelle de prestation de soins associée aux TOAG-LC.

La monographie de produit approuvée de Dojolvi présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Dojolvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.