Sommaire des motifs de décision portant sur Nextstellis

Pharmacologie clinique

Nextstellis est un contraceptif oral combiné monophasique qui contient 15 mg d’œstrogène estétrol monohydraté et 3,0 mg de progestatif drospirénone. Les contraceptifs oraux combinés agissent en supprimant la libération de gonadotrophines. Bien que le principal mécanisme d’action soit l’inhibition de l’ovulation, les combinaisons d’œstrogènes et de progestatifs produisent également une modification de la glaire cervicale, de l’endomètre utérin, ainsi que de la motilité et de la sécrétion dans la trompe utérine.

La drospirénone est un analogue de la spironolactone avec une activité antiminéralocorticoïde. Chez l’humain, l’estétrol n’est produit que par le foie fœtal pendant la grossesse et atteint la circulation maternelle à travers le placenta. L’estétrol monohydraté dans Nextstellis est synthétisé à partir d’une source végétale.

L’estétrol présente une sélectivité élevée pour les récepteurs d’œstrogènes (ER) et se lie à la fois à ERα et à ERβ, avec une affinité 4 à 5 fois plus élevée pour ERα par rapport à ERβ. Les propriétés estrogéniques de l’estétrol ont été confirmées dans plusieurs profils pharmacodynamiques in vivo. L’estétrol agit comme agoniste des œstrogènes sur le vagin, l’utérus et l’endomètre, les os et le cerveau, et comme antagoniste dans les tissus mammaires. L’estétrol comme monothérapie supprime l’activité ovarienne et inhibe l’ovulation en fonction de la dose; cependant, la suppression ovarienne complète n’est obtenue que lorsque l’estétrol est combiné à un progestatif.

Pharmacodynamique

Des essais biochimiques ont montré que l’estétrol est un œstrogène faible qui présente une liaison très sélective à l’ER et une puissance inférieure à celle de l’estradiol et de l’éthinylestradiol. L’estétrol a démontré une activité antigonadotrope caractérisée par une diminution en fonction de la dose des taux d’hormones folliculostimulantes et d’hormones lutéinisantes sériques, tandis qu’il stimulait l’endomètre. Les deux principaux métabolites, le estétrol-3-glucuronide et le estétrol-16-glucoronide, ont montré une activité œstrogénique négligeable avec des puissances plusieurs centaines de fois inférieures à celles de l’estétrol. D’après les ouvrages scientifiques, la drospirénone est un analogue de la spironolactone avec une activité antiminéralocorticoïde mais sans propriétés androgéniques, œstrogéniques, glucocorticoïdes ou antiglucocorticoïdes.

Pharmacocinétique

L’estétrol et la drospirénone ont tous deux étés absorbés rapidement après l’ingestion, environ 1 à 3 heures et 0,5 à 2 heures, respectivement. La biodisponibilité a été estimée à environ 70 % pour l’estétrol et à 76 à 85 % pour la drospirénone. L’état stable de l’estétrol et de la drospirénone a été atteint après environ 5 à 6 jours et 8 à 10 jours, respectivement, après l’administration d’une dose de 15/3 mg d’estétrol/de drospirénone. La concentration plasmatique maximale (C_max) et la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) de l’estétrol seul ou en combinaison avec la drospirénone ont augmenté de façon proportionnelle à la dose au-dessus de l’intervalle de 15 mg à 75 mg d’estétrol après une dose multiple de 15/3 mg à 75/15 mg une fois par jour. On a calculé que la demi-vie d’élimination de l’estétrol et de la drospirénone était d’environ 25,0 h ± 6,6 et 35,7 h respectivement dans des conditions stables. Le volume apparent de distribution (V_d) de l’estétrol et de la drospirénone à l’état stable était d’environ 6 000 à 10 000 L et de 3,7 L, respectivement. Le volume de distribution élevé de l’estétrol indique que le composant est largement distribué dans les tissus et qu’une quantité limitée se retrouve dans le plasma.

Le niveau de globuline spécifique (SHBG) était un indicateur prédictif du risque de thromboembolie veineuse. L’étude d’affinité de liaison in vitro a montré que l’estétrol ne se liait pas à la SHBG. L’estétrol présentait une liaison modérée aux protéines plasmatiques humaines (45,5 %-50,4 %) et l’albumine sérique humaine (58,6 %), alors que la drospirénone était connue pour être liée à 97 % aux protéines plasmatiques. La distribution de l’estétrol dans les globules rouges était limitée.

Après l’administration orale chez les humains, il a été démontré que l’estétrol subit un métabolisme de phase II important afin de former des conjugués de glucuronide et de sulfate. L’isoforme UGT2B7 de l’uridine 5'‑diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) est l’isoforme UGT dominant impliqué dans la biotransformation de l’estétrol en glucuronide direct. L’estétrol subit une sulfatation, principalement par l’œstrogène sulfotransférase (SULT1E1). Environ 69 % de la dose d’estétrol administrée a été éliminée dans l’urine en tant que métabolites inactifs. Par conséquent, une grande partie de l’estétrol a été excrétée sous forme de métabolites avec une activité œstrogénique négligeable. D’après les ouvrages scientifiques, il est bien établi que la drospirénone est abondamment métabolisée, car seules des traces de celle-ci demeurent inchangées dans l’urine et les fèces. La drospirénone est également soumise à un métabolisme oxydatif catalysé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4).

Interactions médicamenteuses

Les résultats d’études in vitro ont montré que l’estétrol présentait de faibles propriétés inhibitrices envers les UGT1A9 et UGT2B7 humains. Une étude sur les interactions entre médicaments a été présentée. L’objectif de l’étude était de déterminer si un inhibiteur UGT2B7 puissant affectait les paramètres pharmacocinétiques de l’estétrol/la drospirénone. Les résultats de cette étude ont montré que l’acide valproïque inhibiteur augmentait la concentration maximale moyenne (C_max) de l’estétrol de 35,5 %, la SSC du temps 0 jusqu’à la dernière concentration mesurable (SSC_0-tlast) de 25,5 % et la SSC du temps infini (AUC_0-inf) de 13,1 %, tandis qu’aucun effet n’a été observé pour la drospirénone. L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l’estétrol n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

Les résultats d’études de métabolisme in vitro ont indiqué que l’estétrol n’inhibait pas les principaux isoformes du CYP450. Ainsi, l’effet de l’estétrol sur les médicaments métabolisés principalement par le CYP450 devrait être limité, mais le risque ne peut être exclu.

Des études de perméabilité et d’absorption/de transporteurs d’efflux in vitro ont montré qu’un signal inhibiteur a été détecté pour le transporteur d’anion organique 3 (OAT3) avec l’estétrol. Bien qu’il ne puisse être entièrement exclu que l’estétrol agisse à titre de substrat pour l’OAT3, le risque d’une interaction médicamenteuse avec d’autres médicaments affectant le transporteur d’OAT3 ne peut être ignoré. De plus, l’effet de l’estétrol comme substrat potentiel pour les transporteurs ABC d’efflux a été évalué et les résultats laissent croire que l’estétrol agit comme substrat de la glycoprotéine P et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Comme l’estétrol est hautement perméable et hautement soluble, il ne devrait pas être affecté de façon significative par l’efflux induit par la BCRP, mais le risque ne peut être exclu.

Il existe un étiquetage par classe pour tous les contraceptifs oraux combinés afin d’indiquer les interactions possibles entre les médicaments, y compris celles qui ne sont pas bien établies. Cet étiquetage par classe s’applique également à Nextstellis, car le promoteur n’a pas effectué d’études pertinentes sur l’interaction entre médicaments.

Populations spéciales

Aucune étude spécialisée n’a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de l’estétrol chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Nextstellis est contre-indiqué chez les sujets atteints d’insuffisance rénale et de maladie du foie. Selon une analyse pharmacocinétique, aucun ajustement de dose de Nextstellis n’est recommandé en fonction de l’âge, de l’ethnicité, du poids corporel ou du sexe.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage de Nextstellis pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Nextstellis approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’autorisation de mise sur le marché pour Nextstellis a principalement été fondée sur les résultats de deux études pivots de phase III (étude C302 et étude C301) et sur des données à l’appui provenant des études de phase II ES‑C02, C202 et C201.

Études pivots

L’efficacité contraceptive de Nextstellis (15 mg d’estétrol [E4] monohydraté/3 mg de drospirénone [DRSP]) a été évaluée lors de deux études cliniques de phase III, multicentriques, ouvertes et à un seul volet (étude C302 et étude C301) menées chez des femmes préménopausées en bonne santé et hétérosexuelles actives. Certains sujets ont été exclus des études s’ils étaient des fumeurs ≥ 35 ans; avaient un indice de masse corporelle > 35 kg/m²; souffraient d’hypertension ou avaient des antécédents de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire, d’angine de poitrine, de cardiopathie ischémique ou d’accident vasculaire cérébral; présentaient des facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV) ou de thromboembolie artérielle (TEA); ou avaient des antécédents de malignité liée aux hormones.

Les participants des deux études ont reçu Nextstellis (E4/DRSP 15/3 mg) sous forme de plaquettes alvéolaires contenant 24 comprimés roses actifs (contenant des hormones) et 4 comprimés inertes blancs (sans hormones). Nextstellis a été administré par voie orale une fois par jour pendant 13 cycles consécutifs de 28 jours. Le traitement a été pris à peu près au même moment de la journée selon un schéma posologique de 24/4 jours (un comprimé rose actif pris chaque jour pendant 24 jours consécutifs, suivi d’un comprimé blanc inerte pris pendant 4 jours).

Le paramètre principal d’efficacité pour les deux études était le nombre de grossesses en cours de traitement évalué par l’indice Pearl (IP) dans la population ITT de femmes de 16 à 35 ans pour l’étude C302 et de 18 à 35 ans pour l’étude C301. L’analyse primaire a été effectuée chez des sujets ayant au moins un cycle à risque (cycles lors desquels aucune autre méthode de contraception n’a été utilisée et pour lesquels les sujets ont confirmé que des rapports sexuels avaient eu lieu). L’IP est une mesure validée et fiable du taux de grossesse et comprend les femmes qui n’ont pas pris le médicament correctement. L’analyse de la table de survie a indiqué un taux cumulatif de grossesse en cours de traitement sur une période d’un an. Le paramètre secondaire d’efficacité clé pour les deux études était l’IP dans l’ensemble de la population ITT.

L’étude C302 comprenait des femmes de 16 à 50 ans et se déroulait aux États-Unis et au Canada. Au total, 1 864 sujets ont reçu le traitement, dont 1 674 femmes âgées de 16 et 35 ans. L’analyse primaire a été effectuée sur 12 763 cycles à risque auprès de 1 524 femmes âgées de 16 à 35 ans. Dans ce groupe, vingt-six grossesses ont eu lieu en cours de traitement, ce qui a donné lieu à un IP de 2,65 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,73‑3,88). L’analyse des tables de survie correspondait à l’IP, ce qui a entraîné un taux cumulatif de grossesse en cours de traitement de 2,06 % (IC à 95 % : 1,40‑3,04 %), correspondant à environ 97,9 % de protection contraceptive sur une période d’un an. Parmi les femmes âgées de 36 et 50 ans, deux grossesses ont eu lieu en cours de traitement, ce qui a donné un IP global de 2,52 (IC à 95 % : 1,68‑3,64) pour les femmes de 16 à 50 ans (ensemble de la population ITT), sur un total de 14 437 cycles à risque. Selon les tables de survie, le taux de grossesse des femmes de 16 à 50 ans était de 2,00 % (IC à 95 % : 1,38‑2,91 %).

L’étude C301 comprenait des femmes de 18 à 50 ans et se déroulait en Europe et en Russie. Au total, 1 553 femmes ont reçu le traitement, dont 1 353 femmes âgées de 18 à 35 ans. L’analyse primaire pour l’étude C301 a été effectuée sur 13 692 cycles à risque auprès de 1 313 femmes de 18 à 35 ans. Dans ce groupe, cinq grossesses ont eu lieu en cours de traitement, ce qui a donné un IP de 0,47 (IC à 95 % : 0,15‑1,11). L’analyse des tables de survie correspondait à l’IP, ce qui a donné lieu à un taux cumulatif de grossesse en cours de traitement de 0,45 % (IC à 95 % : 0,19‑1,09%) pour les sujets âgés de 18 et 35 ans, correspondant à environ 99,6 % de protection contraceptive sur une période d’un an. Il n’y a pas eu de grossesses en cours de traitement chez les femmes âgées de 36 et 50 ans, ce qui a donné lieu à un IP global de 0,41 (IC à 95 % : 0,13‑0,96) pour les femmes de 18 à 50 ans (ensemble de la population ITT) sur un total de 15 849 cycles à risque. Selon les tables de survie, le taux de grossesse des femmes de 18 à 50 ans était de 0,39 % (IC à 95 % : 0,16‑0,94%).

L’indice de Pearl mis en commun des deux études pivots pour les femmes de 16 à 35 ans était de 1,52 (IC à 95 % : 1,04, 2,16) sur un total de 2 837 sujets avec 26 455 cycles à risque et 31 grossesses en cours de traitement. Le taux cumulatif mis en commun de grossesse en cours de traitement pour les femmes de 16 à 35 ans était de 1,28 % (IC à 95 % 0,83, 1,73%), ce qui correspond à environ 98,8 % de protection contraceptive sur une période de 1 an.

Les profils de contrôle du cycle et des saignements ont été évalués à titre d’objectifs secondaires des études pivots. Dans les données regroupées des études C301 et C302, après une incidence initiale de 27,1 % au cycle 1, l’incidence globale de métrorragies et/ou microrragies imprévues variait entre 15 % et 20 % par cycle. La majorité des épisodes de métrorragies et/ou microrragies n’étaient que des saignements légers, c’est-à-dire qu’à chaque cycle, environ 90 % des sujets n’ont connu aucun saignement imprévu nécessitant l’utilisation d’une protection hygiénique. La prévisibilité des saignements vaginaux peut s’exprimer par l’apparition de saignements prévus, ou par l’absence complémentaire non désirée de saignements prévus. L’absence de saignements prévus est survenue chez 9,7 % à 11,3 % des sujets par cycle, ce qui signifie que, pour 88,7 % à 90,3 % des femmes, l’hémorragie par privation est survenue comme prévu. En moyenne, il y a eu entre 4,9 et 5,6 jours de métrorragies et/ou microrragies prévus dans un cycle, soit un nombre égal de jours de métrorragie et de microrragie. Le nombre médian de jours de métrorragies et de microrragies dans les épisodes prévus était de 4,0 à 5,0 jours.

Études à l’appui

L’étude ES-C02 multicentrique, à répartition aléatoire, ouverte et destinée à l’établissement de la dose visait à trouver la combinaison optimale de E4 et de DRSP ou de lévonorgestrel pour le programme clinique de phase III, mené chez un groupe utilisant l’estradiol Qlaira (valérate/diénogest) comme traitement de référence. Au total, 389 jeunes femmes volontaires en bonne santé (âge médian de 24,1 ans, tranche d’âges : 18 à 35 ans) ont reçu l’un des cinq traitements pendant six cycles de traitement de 28 jours chacun. Les paramètres principaux de l’étude étaient d’évaluer les profils de saignement vaginaux (contrôle du cycle) en mesurant l’incidence de métrorragies et/ou microrragies imprévus et l’absence d’hémorragie par privation. Les résultats de cette étude ont montré que l’incidence des métrorragies et/ou microrragies imprévues était généralement plus faible chez les groupes E4/DRSP dans l’ensemble des cycles primaires que dans les autres groupes de traitement. Au cycle 6, le groupe qui prenait 15 mg/3 mg de E4/DRSP présentait l’incidence la plus faible (33,8 %) de métrorragies et/ou microrragies imprévues parmi tous les groupes. Une absence d’hémorragie par privation s’est produite chez < 20 % des sujets de tous les groupes de traitement E4. Au cycle 6, le groupe qui prenait 15 mg/3 mg de E4/DRSP présentait l’incidence la plus faible (3,5 %) d’absence d’hémorragie par privation de tous les groupes.

L’étude C202 était une étude à deux volets, unicentrique, à répartition aléatoire et ouverte visant à évaluer les effets de la combinaison de 15 mg/3 mg de E4/DRSP et 20 µg d’éthinylestradiol/3 mg de DRSP comme référence sur l’inhibition de la fonction ovarienne au cycle de traitement 1 et au cycle de traitement 3. Au total, 82 femmes de 19 à 35 ans et dont l’indice de masse corporelle se situait entre 18,6 et 34,9 kg/m² ont participé à l’étude. La paramètre principal était le score d’Hoogland (une mesure de l’activité ovarienne) au cycle de traitement 1 et au cycle de traitement 3 en fonction de la taille folliculaire évaluée par échographie transvaginale et selon les taux d’hormones endogènes : l’estradiol et la progestérone sériques. Les résultats de l’étude C202 ont montré que l’inhibition de la fonction ovarienne était adéquate dans les deux groupes de traitement. Au cycle de traitement 1, les scores d’Hoogland globaux des deux traitements étaient semblables. Au 3^e cycle de traitement, un pourcentage supérieur (20 %) des sujets traités avec 15 mg de E4/3 mg de DRSP ont obtenu un score d’Hoogland de 4, comparativement à ceux traités avec 20 µg d’éthinylestradiol/3 mg de DRSP (4,9 %).

L’étude C201 était une étude à trois volets, unicentrique, à répartition aléatoire et ouverte visant à évaluer l’effet de 15 mg de E4/3 mg de DRSP et de deux contraceptifs oraux combinés de référence contenant soit de l’éthinylestradiol (30 µg) et du lévonorgestrel (150 µg) ou de l’éthinylestradiol (20 µg) et du DRSP (3 mg) sur la fonction endocrinienne, le contrôle métabolique et l’hémostase pendant 6 cycles de traitement. Au total, 101 femmes en bonne santé ont été réparties aléatoirement. Aucune variation claire n’a été observée entre le niveau de référence et le cycle 6 pour les paramètres endocriniens tels que le sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS), la dihydrotestostérone (DHT), la testostérone, la prolactine, la triiodothyronine libre, la thyroxine et la thyréostimuline libres, et le cortisol. Le traitement avec 15 mg de E4/3 mg de DRSP n’a pas entraîné de diminution apparente des taux d’hormones folliculostimulantes et d’hormones lutéinisantes. Il y a eu de légères augmentations du niveau de référence au cycle 6 en ce qui concerne les protéines hépatiques comme l’angiotensinogène. Il n’y a pas eu de variation apparente concernant la protéine C réactive. De plus, les paramètres du profil lipidique tels que le cholestérol, le cholestérol à lipoprotéines de haute densité, le cholestérol à lipoprotéines de faible densité, la lipoprotéine-a et les triglycérides ont peu changé du niveau de base au cycle 6. Il n’y a pas non plus eu de variation évidente du niveau de référence au cycle 6 en ce qui concerne les paramètres de métabolisation du glucose comme l’insuline et le taux de glycémie. Chez les sujets traités avec 15 mg de E4/3 mg de DRSP, aucune variation évidente n’a été observée du niveau de base au cycle 6 pour les paramètres d’hémostase tels que le fibrinogène, l’activité du facteur VIII, le facteur Willebrand, l’activateur du plasminogène‑1 (PAI‑1), la sélectine E soluble, les fragments de prothrombine 1+2, l’activité de la prothrombine (facteur II), l’antithrombine, l’activité de la protéine C (factor XIV), l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), la résistance à la protéine C activée, le temps de thromboplastine partielle activée et le D‑dimère.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Nextstellis a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

• Nextstellis (estétrol monohydraté et drospirénone) est indiqué pour la prévention de la grossesse.
   
• Pédiatrie (< 16 ans) : Santé Canada ne dispose d'aucune donnée à ce sujet. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour usage pédiatrique.
   
• Gériatrie (> 65 ans) : Nextstellis n'est pas indiqué chez les femmes post-ménopausées.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Nextstellis (estétrol monohydraté et drospirénone) est indiqué pour la prévention de la grossesse.
   
• Pédiatrie (< 16 ans) : L'innocuité et l'efficacité ont été étudiées chez des femmes de 16 à 50 ans. Santé Canada ne dispose d'aucune donnée sur les femmes de moins de 16 ans. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour usage pédiatrique. L'utilisation de ce produit avant la ménarche n'est pas indiquée.
   
• Gériatrie : Santé Canada ne dispose d'aucune donnée à ce sujet; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour les femmes de plus de 50 ans. Nextstellis n'est pas indiqué chez les femmes post-ménopausées.

Analyse globale de l’efficacité

Au cours de l’examen de la présentation, une divergence a été relevée dans les résultats des études pivots. Dans l’étude C302, qui a été menée aux États-Unis et au Canada, l’IP pour les femmes de 16 à 35 ans était de 2,65 (IC à 95 % : 1,73‑3,88). Dans l’étude C301, menée en Europe et en Russie, l’IP pour les femmes de 18 à 35 ans était de 0,47 (IC à 95 % : 0,15‑1,11). Des tendances semblables existaient pour l’IP global et les taux cumulatifs de grossesse en cours de traitement (analyse de la table de survie). Il est possible que la conformité plus faible parmi les sujets de l’étude aux États-Unis et au Canada par rapport à celles des participants à l’étude en Europe et en Russie ait contribué de façon significative à ces écarts. Il est également possible que les différences de nature démographique entre les deux études pivots aient eu une incidence importante. Dans la population primaire, la proportion de sujets afro-américains/noirs était de 19,5 % et de 0,6 % pour les études C302 et C301, respectivement; et la proportion de sujets hispaniques/latinos était de 26 % et 0,8 %, respectivement. Les ouvrages publiés ont fait état d’une plus faible conformité relativement aux contraceptifs oraux chez les sujets hispaniques et latinos. De plus, les sujets de l’étude menée aux États-Unis et au Canada étaient plus susceptibles d’être des débutants (58 % par rapport à 38 %) et avaient un indice de masse corporelle plus élevé (médiane de 25,3 par rapport à 22,3) que les sujets de l’étude menée en Europe et en Russie. Ces deux facteurs pourraient avoir eu une incidence sur les résultats de l’IP.

La totalité des éléments de preuve présentés appuie l’efficacité de Nextstellis pour l’indication de la prévention de la grossesse chez les femmes de 16 à 50 ans. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nextstellis approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Nextstellis pour l’indication proposée a été évaluée au cours des études cliniques décrites dans la section « Efficacité clinique ». Les données des deux études de phase III (étude C301 et C302) et des trois études de phase II (études C201, C202 et ES-C02) ont été regroupées. Ces études ont été menées auprès de la population ciblée (c.-à-d. les femmes préménopausées en bonne santé âgées de 16 à 50 ans) sur au moins trois cycles de 28 jours et comportaient le schéma posologique de Nextstellis (15 mg de E4/3 mg de DRSP). L’analyse de l’innocuité comprenait des données provenant de 3 790 sujets. Au total, 2 212 sujets ont terminé 13 cycles de traitement lors des deux études de phase III. Les sujets traités représentaient un total de 2 735 années-femmes, ou 35 677 cycles d’exposition. Au sein de la population traitée, 3 181 femmes âgées de 16 et 35 ans ont participé à 31 412 cycles, tandis que 394 femmes âgées de 36 et 50 ans ont participé à 4 266 cycles. La population soumise à l’évaluation de l’innocuité (nombre [n] = 3 790) comprenait également 215 sujets qui ont reçu le médicament d’étude, mais pour lesquels la prise réelle du médicament d’étude n’a pas été confirmée.

Environ 50 % des sujets ont déclaré un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT), dont environ la moitié étaient liés à Nextstellis. Moins de 10 % des EIT ont entraîné une interruption prématurée du traitement. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (≥1 %) étaient la métrorragie (4,3 %), la céphalée (3,2 %), l’acné (3,2 %), l’hémorragie vaginale (2,7 %), la dysménorrhée (2,4 %), des douleurs aux seins (2,1 %), un gain de poids (2,0 %), la douleur/sensibilité des seins (1,8 %), une diminution de la libido (1,5 %), les nausées (1,4 %), la ménorragie (1,3 %) et les sautes d’humeur (1,3 %). Chez les sujets de 16 à 35 ans, les taux de EIT déclarés étaient semblables à ceux observés chez tous les sujets. Quarante-cinq EIT graves (sans égard à la relation de cause à effet) ont été signalées par 41 sujets (1,1 %) de la population soumise à l’évaluation de l’innocuité. Il s’agissait notamment de neuf cas d’avortement spontané, de deux cas de grossesse ectopique, de sept cas de troubles psychiatriques, de deux cas de dépression, d’un cas de trouble vasculaire et d’un cas de thrombose veineuse. Trois des EIT graves (grossesse ectopique, dépression et thrombose veineuse) ont été associées au traitement avec Nextstellis.

L’innocuité de Nextstellis n’a pas été évaluée chez les femmes souffrant d’hypertension ou ayant des antécédents ou des facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV) ou de thromboembolie artérielle (TEA). De plus, l’innocuité n’a pas été évaluée au-delà de 13 cycles. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a demandé qu’une étude de sécurité post-autorisation (PASS) non interventionnelle soit réalisée après la mise en marché afin de mieux caractériser le risque de TEV et de TEA associé à Nextstellis comparativement à un contraceptif oral combiné commercialisé. À cet égard, Santé Canada a recommandé que les constatations relatives à l’innocuité découlant des engagements post-commercialisation en matière de pharmacovigilance, y compris l’étude de sécurité post-autorisation (PASS) suivant l’autorisation requise par l’EMA, lui soient présentées.

Le potentiel d’interactions entre les médicaments n’a pas été évalué (sauf lors d’une étude qui a évalué l’effet d’un inhibiteur puissant de UGT2B7). Toutes les interactions potentielles entre médicaments sont adéquatement identifiées. Les risques d’événements indésirables graves, comme la grossesse ectopique, la dépression/les troubles psychiatriques et la TEV/TEA, devraient être caractérisés davantage lors des activités de surveillance suivant la mise en marché.

Les préoccupations soulevées en matière d’innocuité comprennent un risque accru d’événements cardiovasculaires graves associés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux et au tabagisme. Ce risque augmente avec l’âge, en particulier chez les femmes de plus de 35 ans, et avec le nombre de cigarettes fumées. Pour cette raison, les fumeuses de plus de 35 ans ne devraient pas utiliser Nextstellis. En outre, les sujets devraient être informés que les contraceptifs oraux ne protègent pas contre les infections sexuellement transmissibles, y compris le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)/syndrome d’immunodéficience acquise (sida). Ces deux préoccupations préoccupations figurent dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Nextstellis. 

La totalité des éléments de preuve présentés appuie l’innocuité de Nextstellis pour l’indication de la prévention de la grossesse chez les femmes de 16 à 50 ans. Le profil avantages-risques de Nextstellis pour l’indication et la posologie recommandées est favorable. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nextstellis approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.