Sommaire des motifs de décision portant sur Gavreto

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Gavreto est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Gavreto

Les SMD relatifs aux éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Gavreto, un produit dont l’ingrédient médicinal est pralsétinib. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2025-06-04

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02517590 – 100 mg pralsétinib, gélule, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 284240

2024-02-23

Délivrance d’un AC 2024-11-15

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et l’efficacité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Posologie et administration et Pharmacologie clinique. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 276254

2023-06-14

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2024-05-30

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec les recommandations de dosage. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Interactions médicamenteuses et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C).

SPDN-C Nº 274645

2023-05-04

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2024-05-14

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). La présentation contenait le rapport final de l’étude ARROW, conformément à la lettre d’engagement datée du 15 juin 2021 et publiée sous la PDN 243731. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C).

PDN Nº 252270

2021-04-30

Lettre d’annulation reçue 2022-04-05

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour deux nouvelles indications. La conception des études soumises est jugée inadéquate pour étayer l'extension de l'indication. L’évaluation avantages-effets nocifs-incertitudes n’a pas été jugée favorable. La présentation a été annulée par le promoteur.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02517590)

Sans objet

Date de la première vente 2021-11-12

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 243731

2020-09-10

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2021-06-30

Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Gavreto

SMD émis le : 2021-11-26

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Gavreto.

Pralsétinib

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02517590 - 100 mg pralsétinib, gélule, administration orale

Hoffmann‑La Roche Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 243731

 

Le 30 juin 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Hoffmann‑La Roche Limited un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC‑C) pour le produit médicamenteux Gavreto. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC‑C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d’effectuer un suivi pour confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l’autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Gavreto est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé non résécable ou métastatique et positif pour la fusion du gène RET (rearranged during transfection; réarrangé pendant la transfection).

Avant le traitement, un test validé doit être effectué pour déterminer si une fusion du gène RET est présente. L’efficacité chez les patients atteints d’un CPNPC positif pour la fusion du gène RET a été déterminée en fonction du taux de réponse objective et de la durée de la réponse au cours d’une étude à une seule branche.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Gavreto, un inhibiteur de protéine kinase, a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé non résécable ou métastatique et positif pour la fusion du gène RET (rearranged during transfection; réarrangé pendant la transfection).

Avant le traitement, un test validé doit être effectué pour déterminer si une fusion du gène RET est présente. L’efficacité chez les patients atteints d’un CPNPC positif pour la fusion du gène RET a été déterminée en fonction du taux de réponse objective et de la durée de la réponse au cours d’une étude à une seule branche.

Au moment de l’autorisation, Santé Canada ne disposait d’aucune donnée sur l’utilisation de Gavreto chez les patients pédiatriques (de moins de 18 ans). Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation pédiatrique.

Dans l’étude pivot d’efficacité et d’innocuité (ARROW), 29,9 % des 438 patients qui avaient reçu la dose recommandée de Gavreto (400 mg une fois par jour) avaient 65 ans ou plus. Il n’y a pas eu de différences globales pour ce qui est de la pharmacocinétique ou de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes. Les patients de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de présenter des réactions indésirables, des réactions indésirables graves, des réactions indésirables et des réactions indésirables graves de grade 3, 4 ou 5, ou de devoir interrompre ou abandonner le traitement.

Gavreto est contre‑indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant.

Gavreto a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à l’administration du médicament.

Gavreto (100 mg pralsétinib) se présente sous forme d’une gélule. En plus de l’ingrédient médicinal, la gélule contient l’acide citrique, FD&C bleu n° 1 (bleu brillant FCF), hydroxypropylméthylcellulose (HPMC, hypromellose), le stéarate de magnésium, microcristalline cellulose (MCC), l’encre d’impression de qualité pharmaceutique, l’amidon prégélatinisé, le bicarbonate de soude, et le dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Gavreto approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Gavreto a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Gavreto a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé non résécable ou métastatique et positif pour la fusion du gène RET (rearranged during transfection; réarrangé pendant la transfection).

Gavreto a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC‑C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d’attester les avantages cliniques du produit.

Au Canada, le fardeau de la maladie liée au cancer du poumon, et plus particulièrement au cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), est important. Environ 80 à 85 % des cas de cancer du poumon diagnostiqués en 2020 étaient des cas de CPNPC. On estime qu’entre 1 % et 2 % des patients atteints de CPNPC ont des fusions génétiques impliquant le gène réarrangé pendant la transfection (RET) (fusion du gène RET). Ces fusions du gène RET entraînent une activation anormale de la voie de la tyrosine kinase du récepteur RET et ont été identifiées comme vecteurs oncogènes favorisant le CPNPC. Le CPNPC avancé localement, non résécable ou métastatique, est une maladie incurable, et la plupart des patients ont une maladie métastatique au moment du diagnostic.

Au moment de l’autorisation de Gavreto, il y avait peu de thérapies approuvées au Canada qui ciblaient spécifiquement les CPNPC locaux avancés ciblant la fusion du gène RET. Jusqu’à présent, le CPNPC a été traité comme une condition oncogène négative, ce qui donne lieu à une approche thérapeutique non ciblée. Certains inhibiteurs de la multikinase ont une activité inhibitrice du gène RET, mais les essais sur des patients atteints du CPNPC n’ont pas donné des résultats suffisamment vigoureux pour que ces inhibiteurs soient utilisés comme options thérapeutiques précoces dans le traitement du CPNPC positif pour la fusion du gène RET. De plus, certaines études publiées ont rapporté que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire semblent moins efficaces dans les cas de fusion positive du gène RET.

Le pralsétinib, l’ingrédient médicinal de Gavreto, est un inhibiteur de kinase qui cible les fusions du gène RET, y compris les partenaires de fusion connus pour être des vecteurs de la maladie, et les mutations « gatekeeper » associées à la résistance aux inhibiteurs multikinases.

L’efficacité clinique de Gavreto a été démontrée par les résultats intermédiaires de l’étude pivot de phase II, ARROW. Les patients inscrits à cette étude avaient un CPNPC local avancé, non résécable ou métastatique, avec une maladie mesurable évaluée par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides) de la version 1.1 (v1.1) et une fusion du gène RET confirmée par un test validé. Les patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine ont été placés dans la cohorte 1. Les patients n’ayant jamais été traités et qui ont tous été jugés non admissibles à une chimiothérapie à base de platine ont été placés dans la cohorte 2. La dose administrée aux patients des deux cohortes était de 400 mg de Gavreto une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse global (TRG) selon les critères RECIST v1.1 et la durée de la réponse (DDR) évaluée par un examen central indépendant en aveugle (ECIA). Chez les patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine (cohorte 1), le TRG était de 57,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 46,4, 68,0), avec une durée médiane de la DDR de 17,1 mois (IC à 95 % : 15,2, 17,1). Chez les patients atteints d’un CPNPC positif pour la fusion du gène RET n’ayant pas été préalablement traités (cohorte 2; non admissible à une chimiothérapie à base de platine), le TRG était de 70,4 % (IC à 95 % : 49,8, 86,2), avec une DDR médiane de 9,0 mois (IC à 95 % : 6,3, non estimable).

Ces résultats étaient généralement cohérents indépendamment des types de traitement précédents, ce qui soutient une indication agnostique du type de traitement. Une extrapolation du stade métastatique (99 % des patients) au stade localement avancé, non résécable, a été jugée raisonnable sur la base des caractéristiques de base de la population atteinte d’un CPNPC avancé et de la compréhension actuelle de l’oncogène qui permet le développement d’un CPNPC.

L’innocuité clinique de Gavreto a été évaluée sur la base des données d’une population d’évaluation regroupée de 438 patients recrutés dans l’étude pivot de phase II, ARROW. Tous les patients de cette population étaient atteints de tumeurs solides et ont été traités avec 400 mg de Gavreto une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. L’innocuité de Gavreto à une dose initiale de 400 mg une fois par jour a été évaluée chez un sous‑ensemble de 220 patients atteints d’un CPNPC localement avancé, non résécable ou métastatique. Ces patients ont été traités pendant une durée médiane de 4,7 mois (intervalle : 0,1 à 20,3 mois). 

Des événements indésirables apparus en cours de traitements ont été signalés chez 99,1 % des patients et des réactions indésirables graves ont été signalées chez 34,1 % des patients. Des réductions de dose dues aux réactions indésirables ont été nécessaires chez 32,7 % des patients, et les réactions indésirables ont conduit à l’arrêt définitif du traitement par Gavreto chez 10,9 % des patients. Les événements indésirables et les réactions indésirables les plus fréquemment rapportés ayant conduit à ces résultats sont présentés dans la section Innocuité clinique.

Un encadré sur les Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Gavreto souligne les risques de pneumopathie interstitielle/pneumopathie, d’hypertension, d’hépatotoxicité et d’hémorragie. D’après son mécanisme d’action et les résultats des études sur les animaux, Gavreto peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. De plus, le traitement par Gavreto peut altérer ou ralentir la cicatrisation des plaies, car il a la capacité d’inhiber la voie du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) par une activité hors cible.

Des réactions indésirables mortelles (grade 5) sont survenues chez 4,1 % des patients de l’étude pivot, dont un cas mortel de pneumonite dans la population d’évaluation regroupée (438 patients) et un cas mortel d’hémorragie. Bien que la maladie métastatique puisse augmenter le risque d’hémorragie, il peut y avoir un risque accru d’hémorragie pendant le traitement par Gavreto.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de la population d’évaluation regroupée (438 patients) était conforme et favorable à celui de la population spécifique au CPNPC (220 patients), à l’exception des patients âgés de 65 ans et plus. Les patients de ce groupe d’âge étaient plus susceptibles de vivre des événements indésirables, des événements indésirables graves, des événements indésirables ou des événements indésirables graves de grade 3, 4 ou 5, des interruptions de traitement ou des abandons de traitement. Sur la base de la revue des données sur l’innocuité et l’efficacité du produit, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Gavreto a été jugé acceptable.

Hoffmann‑La Roche Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Gavreto. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Au moment de l’autorisation, aucun problème lié au PGR ne faisait obstacle à l'autorisation de Gavreto.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Gavreto qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Un examen de l’évaluation de la marque nominative présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Gavreto a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Gavreto présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Gavreto comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées. Tel qu’il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC‑C, l’innocuité de l’utilisation de Gavreto sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Gavreto?

 

Le promoteur a déposé une demande de statut d’évaluation prioritaire en vertu de la Politique sur l’évaluation prioritaire pour l’examen de la présentation de drogue nouvelle (PDN) de Gavreto. Une évaluation a été menée, qui a déterminé que des preuves substantielles d’efficacité clinique n’avaient pas été fournies pour l’utilisation de Gavreto pour l’indication prévue. Par conséquent, la PDN ne répondait pas aux critères du statut d’évaluation prioritaire.

Le promoteur a ensuite soumis une demande pour prise en considération anticipée de la PDN pour Gavreto dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions, pour laquelle une évaluation a été réalisée. Les conclusions ont indiqué qu’il y avait des preuves prometteuses d’efficacité clinique pour l’utilisation de Gavreto pour l’indication prévue, et que la PDN répondait aux critères d’acceptation de l’examen dans le cadre de ce processus de demande.

L’examen subséquent de la PDN a mené à la décision de délivrer au promoteur une autorisation de mise en marché dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC‑C, en reconnaissance des preuves prometteuses, mais non confirmées, de l’efficacité clinique contenues dans la présentation. Conformément aux dispositions définies dans la Ligne directrice sur les AC‑C, le promoteur a accepté de fournir des renseignements supplémentaires afin de confirmer les avantages cliniques du produit.

La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Gavreto a été examinée dans le cadre du Projet Orbis, un partenariat international conçu pour permettre aux patientes atteintes de cancer d’accéder plus rapidement à des traitements anticancéreux prometteurs. La présentation de Gavreto a été classée comme une présentation de type C dans le cadre du Projet Orbis, la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis ayant déjà rendu une décision positive et ayant ensuite partagé ses documents d’examen avec Santé Canada. La décision réglementaire canadienne concernant l’examen de Gavreto a été prise de manière indépendante et s’est fondée sur une évaluation critique de l’ensemble des données soumises à Santé Canada. L’examen multidisciplinaire étranger effectué par la FDA des États‑Unis a été utilisé comme référence supplémentaire.

 

Étapes importantes de la présentation: Gavreto

Étape importante de la présentation Date
Demande de traitement prioritaire déposée 2020-06-18
Demande de traitement prioritaire rejetée par le directeur, Bureau des sciences médicales 2020-07-24
Réunion préalable à la présentation 2020-08-05
Demande d'étude anticipée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) acceptée 2020-09-04
Dépôt de la présentation de drogue nouvelle 2020-09-08
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire 2020-09-30
Réponse déposée à l'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire 2020-10-08
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2020-11-03
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée  2021-03-04
Évaluation non clinique terminée 2021-04-22
Évaluation de la qualité terminée 2021-05-18
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-05-20
Examen de l'étiquetage terminé 2021-05-20
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C)  2021-06-11
Examen de la réponse de l'AA-AC-C :  
Réponse déposée (Lettre d'engagement) 2021-06-15
Évaluation clinique/médicale terminée 2021-06-29
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) 2021-06-30

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement, et dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC‑C). En outre, le promoteur a accepté de fournir les éléments suivants :

Études de confirmation

Le promoteur s’est engagé à soumettre les rapports finaux et les ensembles de données de l’étude pivot de phase II, ARROW, afin de confirmer et de caractériser davantage l’avantage clinique du pralsétinib pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec fusion du gène réarrangé pendant la transfection (RET), avec un CPNPC avec fusion gène RET n’ayant pas été préalablement traités et avec un CPNPC avec fusion du gène RET ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de platine. Ces rapports devraient permettre d’obtenir une estimation plus précise du taux de réponse global et de la durée de la réponse évaluée par un examen central indépendant en aveugle (ECIA). À ce stade, tous les répondeurs de la population de patients atteints de CPNPC n’ayant pas été préalablement traités (environ 120 patients) auront été suivis pendant au moins 12 mois à compter de la date de la réponse initiale (ou jusqu’à la progression de la maladie, selon la première éventualité), et tous les répondeurs de la population de patients atteints de CPNPC ayant déjà reçu une chimiothérapie à base de platine (87 patients) auront été suivis pendant au moins 6 mois. Cette étude devrait se terminer en avril 2022, le rapport final devant être soumis en octobre 2022.

Le promoteur s’est également engagé à soumettre le rapport final et les ensembles de données de l’étude AcceleRET‑Lung. Cette étude compare le pralsétinib au choix du médecin de suivre des protocoles de chimiothérapie à base de platine fondés sur le traitement standard de soins pour le traitement de première intention du CPNPC métastatique et positif pour la fusion du gène RET. Les résultats de cette étude peuvent contribuer à l’étiquetage du produit. L’étude devrait se terminer en décembre 2025, le rapport final devant être soumis en juin 2026.

Le promoteur s’est également engagé à soumettre des rapports annuels sur l’avancement des études de confirmation.

Études complémentaires

Le promoteur s’est engagé à réaliser une analyse complète évaluant et caractérisant l’incidence, la présentation clinique, la prise en charge et l’issue du risque grave de perforations et de fistules gastro‑intestinales associées au pralsétinib. Il est prévu que le promoteur soumette un rapport final intégré contenant des données provenant d’analyses de patients et d’analyses groupées d’essais cliniques en cours et terminés, de rapports après la commercialisation ou de rapports de la littérature, ainsi qu’une évaluation complète de la pharmacovigilance pour ce risque grave. Le rapport final doit être soumis en août 2026, et les résultats de ce rapport peuvent influencer l’étiquetage du produit.

Études de surveillance de l’innocuité après la mise sur le marché

Des rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques ‑ confirmatoire (RPEAR‑C) ou des rapports périodiques de pharmacovigilance ‑ confirmatoire (RPPV‑C) doivent être présentés chaque année à Santé Canada jusqu’à ce que toutes les conditions d’autorisation de mise en marché en vertu de la directive sur les AC‑C aient été supprimées. Le RPEAR‑C ou le RPPV‑C doit se conformer aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH) et inclure les données cumulatives sur les effets indésirables pertinents non répertoriés depuis la date de commercialisation jusqu’au moment du rapport.

On s’attend également à ce que le promoteur se conforme aux exigences relatives à la déclaration de sujets de préoccupation particuliers, à la déclaration de toutes les réactions indésirables graves à un médicament survenues au Canada, à toutes les réactions indésirables graves et inattendues à un médicament survenues à l’extérieur du Canada et aux mesures de gestion des risques, conformément au Règlement sur les aliments et drogues (C.01.017) et aux documents d’orientation actuels. Le promoteur s’est également engagé à fournir à Santé Canada des copies de plusieurs rapports d’études après la commercialisation demandées par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis, lorsqu’ils seront disponibles.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deGavreto?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Gavreto est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Le pralsétinib, l’ingrédient médicinal de Gavreto, est un inhibiteur de tyrosine kinase qui cible les fusions et les mutations oncogènes impliquant le gène réarrangé pendant la transfection (RET), notamment les mutations « gatekeeper » V804 associées à la résistance à d’autres thérapies. Les fusions de gènes impliquant le gène RET (fusions du gène RET), qui entraînent une activation anormale de la voie de la tyrosine kinase du récepteur RET, se sont révélées être des oncogènes favorisant la maladie pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). L’activation des mutations ponctuelles et des protéines de fusion du gène RET peut stimuler le potentiel tumorigène par l’hyperactivation des voies de signalisation en aval, conduisant à une prolifération cellulaire incontrôlée.

La pharmacocinétique du pralsétinib a été évaluée par une analyse non compartimentée des données obtenues dans l’étude pivot ARROW (décrite dans la section Efficacité clinique). Après l’administration d’une dose orale unique, le pralsétinib a été rapidement absorbé dans la circulation systémique (temps médian pour atteindre la concentration maximale [Tmax] de 2 à 4 heures), suivi d’une élimination monophasique. À l’état stable, la concentration plasmatique maximale (Cmax) variait de 1 610 à 2 830 ng/ml et la surface sous la courbe plasmatique-temps (SSC) du temps 0 extrapolé à l’infini (SSC0‑inf) variait de 33 800 à 43 900 ng•h/ml. Après l’administration d’une dose unique de 400 mg, la demi‑vie du pralsétinib était de 14,7 heures. Après l’administration de plusieurs doses de 400 mg par jour, la demi‑vie du pralsétinib était de 22,2 heures à l’état d’équilibre, ce qui justifie l’utilisation de 400 mg par jour comme schéma posologique recommandé. Des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition systémique au pralsétinib ont été observées dans l’intervalle de doses de 60 mg à 600 mg par jour (0,15 à 1,5 fois la dose recommandée). Cependant, la proportionnalité de la dose n’a pas pu être conclue en raison du faible nombre de patients recevant des doses autres que la dose de 400 mg par jour.

Une analyse exposition‑réponse a été menée pour le pralsétinib, qui a évalué les paramètres d’exposition primaires prédits par le modèle pour l’exposition‑efficacité et l’exposition‑innocuité. Dans l’ensemble, les analyses de l’exposition‑réponse chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) n’ont révélé aucune relation pertinente ou cohérente entre l’augmentation de l’exposition au pralsétinib et les paramètres d’efficacité ou d’innocuité.

L’innocuité cardiovasculaire a été évaluée et les données de l’étude pivot ont indiqué que le pralsétinib n’avait aucun effet cliniquement pertinent ou statistiquement significatif sur l’allongement de l’intervalle QT.

Des études ont également été menées pour évaluer les effets de l’administration simultanée de certains médicaments sur la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérance du pralsétinib chez des sujets adultes sains. L’administration simultanée du pralsétinib avec l’ésoméprazole (qui modifie le pH gastrique) a semblé être généralement sûre et bien tolérée par les sujets adultes sains. L’administration simultanée du pralsétinib avec l’itraconazole (un inhibiteur de la glycoprotéine‑P [P‑gp] et un inhibiteur puissant du cytochrome P450 [CYP] 3A) ou la rifampicine (un inducteur de la P‑gp et un inducteur puissant du CYP3A) ont également été évaluées. Sur la base des résultats de ces études, il est recommandé d’éviter l’administration simultanée de pralsétinib avec les inhibiteurs puissants du CYP3A ou avec la combinaison des inhibiteurs de la P‑gp et des inhibiteurs puissants du CYP3A, et si ce n’est pas possible, de réduire la dose de pralsétinib à la moitié de la dose recommandée. De plus, il est recommandé d’éviter l’administration simultanée du pralsétinib avec des inducteurs puissants du CYP3A et, si cela n’est pas possible, d’augmenter la dose initiale de pralsétinib.

Une analyse pharmacocinétique de population groupée a été réalisée à partir des données de quatre études de phase I chez des volontaires sains (193 sujets au total) et d’une étude de phase I/II chez des patients atteints de CPNPC (161 patients). L’analyse des covariables du modèle pharmacocinétique de population a prédit des augmentations statistiquement significatives de l’exposition au pralsétinib chez les patients atteints de CPNPC (exposition 43 % plus élevée que chez les sujets sains), chez les personnes âgées (augmentation ≤ 15 % de l’exposition chez les patients ≥ 80 ans par rapport aux patients ≥ 60 ans) et chez les personnes d’origine asiatique (augmentation de 7 % de Cmax par rapport aux personnes d’origine non asiatique).

Aucun effet statistiquement significatif n’a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques en ce qui concerne les marqueurs de la fonction hépatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les marqueurs de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Par conséquent, aucune individualisation thérapeutique n’est nécessaire pour les patients présentant ces conditions. Les effets du pralsétinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ou chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne sont pas connus.

L’effet de la nourriture sur la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérance du pralsétinib a été évalué chez 20 sujets adultes sains. Une augmentation cliniquement significative de la biodisponibilité orale a été observée chez les sujets ayant reçu du pralsétinib dans des conditions d’alimentation, par rapport aux niveaux observés chez les sujets ayant reçu du pralsétinib à jeun. Le Tmax médian du pralsétinib était de 4,0 heures à jeun et de 8,5 heures après un repas, ce qui indique que la nourriture retarde l’absorption du pralsétinib. Les instructions posologiques précisent que le pralsétinib doit être pris à jeun (pas d’apport alimentaire pendant au moins deux heures avant et au moins une heure après la prise du pralsétinib).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Gavreto approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Gavreto a été démontrée par les résultats intermédiaires de l’étude pivot de phase II, ARROW. Pour répondre aux critères d’inscription, les patients devaient avoir un CPNPC localement avancé, non résécable ou métastatique, avec une maladie mesurable évaluée à l’aide des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides) de la version 1.1 (v1.1) et une fusion du gène RET confirmée par un test validé. Les patients présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC), y compris les patients dont l’utilisation de stéroïdes est stable ou en diminution dans les deux semaines précédant l’entrée dans l’étude, ont été inscrits.

Les patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine ont été placés dans la cohorte 1. Les patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie à base de platine, y compris les patients n’ayant reçu aucun traitement systémique (n’ayant pas été préalablement traités) ont été placés dans la cohorte 2. Les patients des deux cohortes ont reçu 400 mg de Gavreto une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

L’analyse de l’efficacité a porté sur 125 patients dont le CPNPC positif pour la fusion du gène RET et qui ont reçu une dose initiale de 400 mg Gavreto. Soixante‑dix‑huit (78,4 %) de ces patients avaient déjà reçu un traitement systémique, 87 patients (69,6 %) avaient déjà reçu un traitement à base de platine et 27 patients (21,6 %) n’avaient reçu aucun traitement systémique préalable (n’ayant pas été préalablement traités). Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse global (TRG) selon les critères RECIST v1.1 et la durée de la réponse (DDR) évaluée par un examen central indépendant en aveugle (ECIA).

Chez les patients précédemment traités par chimiothérapie à base de platine (cohorte 1), l’évaluation de l’efficacité a porté sur 87 patients dont l’âge médian était de 60 ans (intervalle : 28 à 85 ans), 37 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus. Au départ, la majorité des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) de 0 (36 %) ou 1 (59 %). Dans cette population, 99 % des patients avaient une maladie métastatique et 1 % des patients avaient une maladie localement avancée non résécable. L’histologie prédominante était l’adénocarcinome (chez 95 % des patients). Quarante‑trois pour cent (43 %) des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Le TRG de la cohorte 1 était de 57,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 46,4, 68,0), avec un DDR médian de 17,1 mois (IC 95 % : 15,2, 17,1).

Chez les patients atteints d’un CPNPC positif pour la fusion du gène RET n’ayant reçu aucun traitement systémique et qui n’étaient pas admissibles pour une chimiothérapie à base de platine (cohorte 2), l’évaluation de l’efficacité était basée sur 27 patients dont l’âge médian était de 65 ans (intervalle : 30 à 87 ans), 52 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus. Au départ, la majorité des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (41 %) ou 1 (56 %). Tous les patients avaient une maladie métastatique et une histologie d’adénocarcinome. Trente‑sept pour cent (37 %) des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales ou avaient des métastases cérébrales. Le TRG de la cohorte 2 était de 70,4 % (IC à 95 % : 49,8, 86,2), avec un DDR médian de 9,0 mois (IC à 95 % : 6,3, non estimable).

L’activité antitumorale sur le système nerveux central a été évaluée comme critère secondaire préspécifié, car Gavreto traverse la barrière hématoencéphalique. Huit patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine (cohorte 1) présentaient des métastases du SNC au départ. Quatre de ces patients ont eu une réponse confirmée (deux réponses complètes et deux réponses partielles). Dans un sous‑ensemble de 77 patients qui ne présentaient pas de métastases du SNC au départ et qui ont reçu 400 mg de Gavreto par jour, aucune nouvelle apparition de métastases cérébrales n’a été observée pendant la période d’étude spécifiée.

Des résultats cohérents ont été obtenus indépendamment des lignes de traitement précédentes, ce qui soutient une indication agnostique. Une extrapolation du stade métastatique (99 % des patients) au stade localement avancé, non résécable, a été jugée raisonnable sur la base des caractéristiques de base de la population atteinte d’un CPNPC avancé et de la compréhension actuelle de l’oncogène qui favorise le CPNPC.

Indication

L'indication proposée par le promoteur L'indication approuvée par Santé Canada
Gavreto est un inhibiteur de kinase indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique et positif pour le gène RET (rearranged during transfection; réarrangé pendant la transfection) Gavreto (pralsétinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé non résécable ou métastatique et positif pour la fusion du gène RET (rearranged during transfection; réarrangé pendant la transfection).

Avant le traitement, un test validé doit être effectué pour déterminer si une fusion du gène RET est présente.

L'efficacité chez les patients atteints d'un CPNPC positif pour la fusion du gène RET a été déterminée en fonction du taux de réponse objective et de la durée de la réponse au cours d'une étude à une seule branche.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Gavreto approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La preuve de l’innocuité clinique de Gavreto est basée sur les données de la population d’évaluation regroupée de 438 patients recrutés dans l’étude pivot de phase II, ARROW (décrite dans la section Efficacité clinique). Tous les patients de cette population étaient atteints de tumeurs solides et ont été traités avec 400 mg de Gavreto une fois par jour. L’innocuité de Gavreto à une dose initiale de 400 mg une fois par jour a été évaluée chez un sous‑ensemble de 220 patients atteints d’un CPNPC localement avancé, non résécable ou métastatique. Ces patients ont été traités pendant une durée médiane de 4,7 mois (intervalle : 0,1 à 20,3 mois). 

Des événements indésirables apparus en cours de traitements ont été signalés chez 99,1 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquentes (chez 25 % des patients ou plus) signalées dans l’ensemble d’analyse de l’innocuité de 220 patients étaient l’anémie, la leucopénie, la neutropénie, la constipation, l’œdème, la fatigue, l’augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), les douleurs musculosquelettiques, et l’hypertension.

Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez 34,1 % des patients ayant reçu Gavreto. Les réactions indésirables graves les plus fréquentes (chez 2 % des patients ou plus) rapportées chez les patients traités par Gavreto étaient les suivantes : pneumonie (11,4 %), pneumonite (5,0 %), hémorragie (4,1 %), dyspnée (2,3 %), septicémie (3,2 %), neutropénie (2,3 %), infection des voies urinaires (2,3 %) et pyrexie (2,3 %). Des réactions indésirables fatales (grade 5) sont survenues chez neuf (4,1 %) patients, dont quatre cas de pneumonie (la seule réaction indésirable fatale survenue chez plus d’un patient).

Des réductions de dose dues à des réactions indésirables sont survenues chez 32,7 % des patients traités par Gavreto. Les réactions indésirables les plus fréquentes ayant entraîné des réductions de dose (rapportés chez 2 % des patients ou plus) ont été la neutropénie (10,5 %), l’anémie (6,8 %), la pneumonie (4,5 %), la fatigue (3,6 %), la leucopénie (3,2 %), la thrombocytopénie (2,7 %), l’hypertension (2,7 %) et la pneumonie (2,7 %).

Les réactions indésirables ont conduit à l’arrêt définitif de Gavreto chez 10,9 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquentes (rapportés chez plus d’un patient) ayant conduit à l’arrêt définitif du traitement étaient la pneumonie (2,3 %), la pneumonite (1,8 %) et la septicémie (0,9 %).

Les mesures de certains résultats de laboratoire anormaux se sont aggravées entre le début et la fin de l’étude, notamment l’augmentation de l’AST, de l’ALT, de la phosphatase alcaline (ALP), la diminution de l’albumine, la diminution du calcium corrigé, la diminution du phosphate, l’augmentation de la créatinine, la diminution du sodium, la diminution des neutrophiles, de l’hémoglobine, des lymphocytes et des plaquettes.

Un encadré sur les Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Gavreto souligne les risques de pneumopathie interstitielle/pneumopathie, d’hypertension, d’hépatotoxicité et d’hémorragie. D’après son mécanisme d’action et les résultats des études sur les animaux, Gavreto pourrait causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. De plus, le traitement par Gavreto pourrait altérer ou ralentir la cicatrisation des plaies, car il a la capacité d’inhiber la voie du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) par une activité hors cible.

Des réactions indésirables fatales (grade 5) sont survenues chez 4,1 % des patients de l’étude pivot. Les décès dus à une pneumonie ou à d’autres infections sont fréquents chez les patients atteints de CPNPC en cours de traitement. La pneumonie est une réaction indésirable fréquente du traitement par les inhibiteurs de la protéine kinase, et un cas mortel de pneumonie (0,2 %) a été signalé dans l’étude pivot dans la population d’évaluation groupée (438 patients). Un cas fatal d’hémorragie (0,5 %) est également survenu dans l’étude pivot dans la population d’évaluation du CPNPC (sous‑ensemble de 220 patients). Bien que la maladie métastatique puisse augmenter le risque d’hémorragie, il peut y avoir un risque accru d’hémorragie pendant le traitement par Gavreto.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de la population d’évaluation regroupée (438 patients) était conforme et favorable à celui de la population spécifique au CPNPC (220 patients), à l’exception des patients âgés de 65 ans et plus. Les patients de ce groupe d’âge étaient plus susceptibles de présenter des événements indésirables, des événements indésirables graves, des événements indésirables de grade 3, 4, 5, des événements indésirables graves de grade 3, 4, 5, des interruptions de traitement ou des abandons de traitement. Sur la base de la revue des données sur l’innocuité et l’efficacité du produit, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Gavreto a été jugé acceptable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Gavreto approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Le pralsétinib, l’ingrédient médicinal de Gavreto, a présenté une activité antitumorale in vivo chez des souris avec des xénogreffes tumorales implantées par voie sous‑cutanée et portant des mutations RET. De plus, le pralsétinib a amélioré la survie chez les souris ayant subi une greffe par voie intracrânienne avec des modèles tumoraux exprimant les fusions du gène RET KIF5B ou CCDC6. Ces deux résultats suggèrent une activité potentielle contre les métastases du SNC dépendantes du gène RET. Une large distribution a été observée chez le rat après une administration unique de (14C) de pralsétinib, et détectée en particulier dans les parois de l’intestin grêle, le foie, la glande surrénale, le tractus uvéal et la peau pigmentée. Le pralsétinib n’a pas inhibé in vitro les courants potassiques du gène éthérogénique humain (hERG) à des concentrations pertinentes ni induit un allongement de l’intervalle QT corrigé (QTc) dans une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez le singe.

Des études in vitro du métabolisme du pralsétinib ont été menées sur des hépatocytes primaires humains et des microsomes hépatiques. Le métabolisme utilisant principalement le média par le CYP3A4 (phase I) et l’uridine 5’ diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A4 (phase II). Le principal métabolite observé dans les hépatocytes primaires humains, M709, a été généré à partir de la N‑glucuronidation directe du pralsétinib. Le pralsétinib était un inhibiteur direct de CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4/5, un inhibiteur dépendant du temps de CYP3A4/5 et un inducteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4/5. In vitro, le pralsétinib était un double substrat de la P‑gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), et un inhibiteur de la P‑gp, de la BCRP, du polypeptide de transport d’anions organiques (OATP) 1B1, de l’OATP1B3, du transporteur d’anions organiques (OAT) 1, de l’extrusion de toxines et de médicaments multiples (MATE) 1 et de MATE2‑K.

Aucune mortalité n’a été observée dans des études à doses répétées de 13 semaines au cours desquelles des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour et jusqu’à 10 mg/kg/jour ont été administrées à des rats et des singes, respectivement. Chez le rat, on a constaté des toxicités au niveau de la moelle osseuse, des reins et des poumons. L’hyperphosphatémie et la minéralisation des tissus étaient également des observations courantes chez les animaux, et étaient liées à l’inhibition du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR). Dans les études de toxicologie de 28 jours chez le rat et le singe, des effets indésirables sur le coeur (nécrose et hémorragie) ont été observés à des expositions ≥ 2,6 fois supérieures et ≥ 1,1 fois supérieures, respectivement, à l'exposition humaine basée sur l'ASC à la dose clinique de 400 mg. Chez les singes, la nécrose et l'hémorragie ont été attribuées à une septicémie. Des signes de toxicité hépatique ont été observés chez les rats. Chez les singes, des effets indésirables ont été observés dans le tractus gastro‑intestinal, y compris l’intussusception dans l’étude de 13 semaines et dans une étude de 28 jours. Une importante inflammation gastro‑intestinale et/ou ulcération entraînant une septicémie bactérienne et la mort ont également été observées dans l’étude de 28 jours à des doses de 15 mg/kg et plus.

Des effets indésirables ont été observés dans les os et les dents des rats après une exposition d’environ 0,9 fois l’exposition clinique (telle que mesurée par la SSC), qui devraient être liés à l’inhibition du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR)/FGFR. Une dysplasie physaire dans le fémur a également été notée dans les études de toxicité à doses répétées de 28 jours.

Le pralsétinib ne s’est pas révélé génotoxique dans les études de génotoxicité in vitro et in vivo. Les résultats de plusieurs essais de mutagénicité in vitro ont indiqué que le pralsétinib avait une activité mutagène négative. Des études de carcinogénicité n’ont pas été réalisées, car elles ne sont pas nécessaires pour étayer l’enregistrement d’un médicament destiné au traitement des patients atteints de cancer avancé. Après l’administration orale de pralsétinib dans des études de toxicologie générale, des effets liés à la dose ont été observés dans les organes reproducteurs, pouvant altérer la fertilité masculine et féminine. Ces effets comprennent une dégénérescence du corps jaune dans l’ovaire, des débris cellulaires et une réduction du nombre de spermatozoïdes dans l’épididyme, une dégénérescence tubulaire dans le testicule en corrélation avec un testicule petit/mou, et une réduction du poids de l’épididyme et du testicule.

La toxicité développementale du pralsétinib a été évaluée dans une étude embryofœtale chez le rat, dans laquelle le pralsétinib a été administré pendant la période d’organogenèse. À des doses de ≥ 20 mg/kg (environ 1,5 fois la dose d’exposition fondée sur la valeur SSC à la dose humaine de 400 mg), la mortalité des embryons et des fœtus due à la perte post‑implantation (résorptions précoces) s’est produite dans 100 % des cas et s’est accompagnée d’une réduction du poids de l’utérus gravide. À des doses de ≥ 5 mg/kg (environ 0,2 fois l’exposition fondée sur la valeur SSC à la dose humaine de 400 mg), des augmentations ont été observées dans un large éventail de malformations/variations viscérales et squelettiques chez le fœtus. Les malformations et variations rénales observées étaient cohérentes avec le rôle de RET dans l’organogenèse rénale.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Gavreto. Compte tenu de l’utilisation prévue de Gavreto, il n’y a aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Gavreto approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Gavreto montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est‑à‑dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication de Gavreto.

 

Date modifiée: