Sommaire des motifs de décision portant sur Trodelvy

 

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Trodelvy a été examinée en tant que présentation de type B du projet Orbis, tel que décrit ci-dessus.

Pharmacologie clinique

L’examen canadien de la pharmacologie clinique était fondé sur une évaluation critique de l’examen de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, en se référant à la trousse de données présentée à Santé Canada au besoin, conformément à la méthode 2 de l’approche d’examen à l’étranger décrite dans L’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada.

Trodelvy (sacituzumab govitecan) est un conjugué médicament-anticorps (CMA), premier de sa catégorie, dirigé contre la protéine antigène-2 de surface cellulaire du trophoblaste (Trop-2). Trodelvy comporte trois composantes :

1. l’anticorps monoclonal humanisé sacituzumab (hRS7 immunoglobuline  G1κ [IgG1κ]), qui se lie au Trop-2;
2. le médicament SN-38, un inhibiteur de la topoisomérase I; et
3. un lieur hydrolysable appelé CL2A, qui lie l’anticorps monoclonal humanisé au médicament SN-38.

L’antigène-2 de surface cellulaire du trophoblaste est un transducteur du signal du calcium transmembranaire qui est surexprimé dans de nombreux cancers épithéliaux, y compris le cancer du sein triple négatif (CSTN). Le composant anticorps monoclonal humanisé de Trodelvy, le sacituzumab, cible les cellules cancéreuses exprimant Trop-2, s’y lie et est internalisée. Le médicament SN-38, un inhibiteur de la topoisomérase I, est relié à l’anticorps monoclonal humanisé à l’aide de CL2A, un lieur hydrolysable. Au moment de la libération, le médicament SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche les fragments de brins uniques induits par la topoisomérase I de se lier de nouveau. Les lésions causées à l’acide désoxyribonucléique (ADN) entraînent l’apoptose et la mort cellulaire des cellules cancéreuses. Le traitement au moyen de Trodelvy libère une chimiothérapie cytotoxique pour les tumeurs, y compris les cellules cancéreuses adjacentes, à des concentrations plus élevées que celles des chimiothérapies standards et peut réduire les effets toxiques dans les tissus normaux qui n’expriment pas la cible.

Les profils pharmacocinétiques du sacituzumab govitecan et de son métabolite actif libéré, le SN-38, ont été caractérisés au cours de deux études cliniques. En raison de l’instabilité apparente du lien entre l’anticorps porteur et le médicament à charge utile (SN-38), l’administration intraveineuse du sacituzumab govitecan a entraîné un niveau plasmatique constamment élevé du médicament cytotoxique libéré, le SN-38. À la dose recommandée pour Trodelvy, les concentrations plasmatiques de SN-38 dépassaient les niveaux maximaux de SN-38 observés chez les patients traités avec de l’irinotecan (le promédicament de SN-38), ce qui a entraîné une neutropénie grave. Par mesure de précaution, la réduction ou l’interruption de la dose a été discutée adéquatement dans la monographie de produit de Trodelvy. La dose recommandée était principalement appuyée par des données pertinentes sur l’efficacité et l’innocuité chez les patients atteints d’un CSTN. Le promoteur a accepté de présenter à une étape ultérieure des rapports à jour sur la pharmacocinétique de la population et des analyses exposition-réponse pour une évaluation confirmatoire de la dose recommandée.

L’effet du sacituzumab govitecan sur le prolongement de l’intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié dans une sous-étude de 29 patients ayant participé à l’étude pivot de phase III ASCENT (IMMU-132-05). Le sacituzumab govitecan a été associé à la prolongation de l’intervalle QT corrigé par la formule Fridericia (QTcF) un jour après l’administration de la dose, avec un changement moyen maximal de 9,7 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 2,7 ms, 16,8 ms). On a observé une relation exposition-réponse positive entre le changement par rapport à la ligne de base de l’intervalle QTcF et l’exposition au SN-38.

On n’a effectué aucune étude d’interaction entre les médicaments au moyen de Trodelvy ou de ses composantes. Les inhibiteurs ou les inducteurs de l’uridine diphosphate-glycuronosyltransférase famille 1 membre A1 (UGT1A1) devraient augmenter ou diminuer l’exposition au SN-38, respectivement. L’administration concomitante de Trodelvy avec des inhibiteurs de l’UGT1A1 peut augmenter l’incidence des réactions indésirables en raison d’une augmentation potentielle de l’exposition systémique au SN-38. L’exposition au SN-38 peut être considérablement réduite chez les patients recevant simultanément des inducteurs d’enzyme de l’UGT1A1. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des inhibiteurs ou des inducteurs de l’UGT1A1 avec Trodelvy.

Les données de pharmacologie clinique comprennent des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques humaines et appuient l’utilisation de Trodelvy pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Trodelvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’examen canadien portant sur l’efficacité clinique est fondée sur une évaluation critique de l’ensemble des données présenté à Santé Canada. L’examen à l’étranger effectué par la FDA des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire, conformément à la méthode 3 de l’approche des examens étrangers décrite dans L’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada.

L’efficacité de Trodelvy a été évaluée dans le cadre de l’étude ASCENT (IMMU-132-05), une étude pivot de phase III multicentrique, randomisée, ouverte, mondiale et contrôlée activement. Au total, 529 patients ont participé à l’étude, ils avaient tous un cancer du sein triple négatif localement avancé ou métastatique (CSTN-m) et qui avaient eu une rechute après au moins deux chimiothérapies antérieures pour le cancer du sein. Une des chimiothérapies antérieures aurait pu se faire au moyen d’un agent adjuvant ou néoadjuvant, à condition que la progression ait eu lieu au cours d’une période de 12 mois. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par taxane en traitement adjuvant, néoadjuvant ou au stade avancé, sauf en cas de contre-indication ou d’intolérance aux taxanes, pendant ou à la fin du premier cycle de taxanes. Les inhibiteurs de la poly-adénosinediphosphate-ribose (poly-ADP ribose) polymérase (PARP) étaient autorisés comme l’une des deux chimiothérapies antérieures pour les patients porteurs d’une mutation documentée BRCA1/BRCA2 de la lignée germinative.

L’âge médian des patients dans l’ensemble de la population (n = 529) était de 54 ans (intervalle : de 27 à 82 ans); 99,6 % étaient des femmes; 79 % étaient blancs, 12 % étaient noirs/africains-américains et 81 % des patients étaient âgés de moins de 65 ans. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) de 0 (43 %) ou 1 (57 %). Un indice de performance ECOG de 0 indique qu’un patient pleinement actif est en mesure d’effectuer toutes les performances avant la maladie sans restriction. Un indice de performance ECOG de 1 représente un patient qui est limité dans son activité physique intense, mais qui est ambulatoire et capable d’effectuer un travail de nature légère et sédentaire. Quarante-deux pour cent (42 %) des patients avaient des métastases hépatiques, 8 % avaient un statut positif pour la mutation BRCA1/BRCA2 et 70 % étaient atteints d’un cancer du sein triple négatif (CSTN) au moment du diagnostic.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) était requise avant l’inscription des patients atteints de métastases du cerveau connues ou soupçonnées. Les patients atteints de métastases du cerveau stables ont été autorisés à participer jusqu’à une proportion maximale prédéfinie de 15 %. Au total, 468 patients ont participé sans avoir de métastases cérébrales et 61 patients ont participé en ayant des métastases cérébrales. Douze pour cent (12 %) avaient, au départ, des métastases cérébrales traitées et stables.

Dans l’ensemble, 29 % des patients avaient reçu un traitement de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou des ligands de mort cellulaire programmée-1 (PD-1/PD-L1) antérieur. Treize pour cent (13 %) des patients du groupe traité au moyen de Trodelvy qui faisait partie de la population de l’intention de traiter (IT) (tous les patients présentant ou non de métastases cérébrales) n’ont reçu qu’un seul traitement systémique dans un contexte métastatique.

Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir Trodelvy administré par perfusion à raison de 10 mg/kg les jours 1 et 8 d’un cycle de traitement de 21 jours (n = 267) ou une chimiothérapie à agent unique au choix du médecin selon l’étiquette autorisée (n = 262). La chimiothérapie à agent unique a été déterminée par l’enquêteur avant la répartition aléatoire et a été choisie parmi l’un des choix suivants : éribuline (n = 139), capécitabine (n = 33), gemcitabine (n = 38) ou vinorelbine (sauf dans le cas de patients ayant une neuropathie de grade ≥ 2; n = 52). Les patients ont été traités jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.

Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) mesurée par un groupe central, indépendant d’experts en radiologie, maintenus dans l’insu, utilisant les critères d’évaluation de la réponse dans les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pour tumeurs solides (v1.1). La survie sans progression a été définie comme étant le temps entre la date de la répartition aléatoire et la date de la première progression radiologique de la maladie ou du décès toutes causes confondues, la première date étant retenue. La date de progression était la date de la dernière observation ou évaluation radiologique des lésions cibles qui a montré une augmentation prédéfinie (+20 %) de la somme des lésions cibles ou l’apparition de nouvelles lésions non ciblées.

Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité de l’étude a été atteint. Dans la population de l’IT (tous les patients présentant ou non de métastases cérébrales), on a observé une amélioration de la SSP chez les patients traités au moyen de Trodelvy comparativement à ceux traités avec un traitement au choix du médecin. La SSP médiane était de 4,8 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 4,1, 5,8) pour le groupe traité au moyen de Trodelvy par rapport à 1,7 mois (IC à 95 % : 1,5, 2,5) pour le groupe avec traitement au choix du médecin. Le ratio de risque était de 0,43 (IC à 95 % : 0,35, 0,54; p < 0,0001), ce qui indique que Trodelvy a nettement amélioré la SSP par rapport au traitement au choix du médecin. Pour les patients ne présentant pas de métastases cérébrales (MC-) au niveau de référence (n = 468), la SSP médiane dans le groupe traité au moyen de Trodelvy était de 5,6 mois (IC à 95 % : 4,3, 6,3) avec un rapport de risque (RR) estimé à 0,41 (IC à 95 % : 0,32, 0,52). Dans la population présentant des métastases du cerveau positives (MC+) (n = 61), la SSP médiane dans le groupe traité au moyen de Trodelvy était de 2,8 mois (IC à 95 % : 1,5, 3,9) avec un RR estimé à 0,65 (IC à 95 % : 0,35, 1,22).

Les principaux paramètres d’évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse (DR) et la survie globale (SG). Ces résultats appuyaient le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité.

Pour la population d’IT, il y avait 83 répondants (31 %) dans le groupe traité au moyen de Trodelvy et 11 répondants (4 %) dans le groupe ayant reçu un traitement au choix du médecin. La durée médiane de la réponse était de 6,3 mois dans le groupe traité au moyen de Trodelvy et de 3,6 mois dans le groupe ayant reçu un traitement au choix du médecin. La survie globale médiane de la population d’IT était de 11,8 mois (IC à 95 % : 10,5, 13,8) pour le groupe traité au moyen de Trodelvy comparativement à 6,9 mois (IC à 95 % : 5,9, 7,7) pour le groupe ayant reçu un traitement au choix du médecin, avec un RR de 0,51 (IC à 95 % : 0,41, 0,62, p < 0,0001). Au sein de la population MC-, la survie globale médiane dans le groupe traité au moyen de Trodelvy était de 12,1 mois (IC à 95 % : 10,7, 14,0) avec des RR estimés à 0,48 (IC à 95 % : 0,38, 0,59). Dans la population de MC+, la survie globale médiane dans le groupe traité au moyen de Trodelvy était de 6,8 mois (IC à 95 % : 4,7, 14,1) avec des RR estimés à 0,87 (IC à 95 % : 0,47, 1,63).

Dans le contexte de l’indication recommandée et des options de traitement disponibles, ces résultats d’efficacité sont considérés comme une importante donnée probante de l’efficacité clinique.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Trodelvy a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Trodelvy (sacituzumab govitecan) est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de cancer du sein triple négatif non résécable, localement avancé ou métastatique (CSTN-m), qui ont reçu deux traitements antérieurs ou plus.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Trodelvy (sacituzumab govitecan) est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de cancer du sein triple négatif non résécable, localement avancé ou métastatique (CSTN-m), qui ont reçu deux traitements antérieurs ou plus, dont au moins un doit avoir été administré dans un contexte métastatique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trodelvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’examen canadien portant sur l’innocuité clinique est fondée sur une évaluation critique de l’ensemble des données présenté à Santé Canada. L’examen multidisciplinaire effectué par la FDA des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire, conformément à la méthode 3 de l’approche des examens étrangers décrite dans L’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation des examens étrangers par Santé Canada.

L’innocuité clinique de Trodelvy a été évaluée à partir des données de l’étude pivot ASCENT (IMMU-132-05) décrite dans la section Efficacité clinique et l’étude panier de phase I/II IMMU-132-01. L’ensemble de données comprenait 660 patients qui ont reçu au moins une dose de 10 mg/kg de Trodelvy, dont 366 avaient un CSTN, et 224 patients qui ont reçu un traitement au choix du médecin. Les deux études excluaient les patients ayant des antécédents connus de maladie de Gilbert ou de maladie osseuse seulement, les patients atteints du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de l’hépatite B ou C, de maladies cardiovasculaires, de maladies inflammatoires de l’intestin chroniques actives, d’hémorragies cliniquement importantes et de maladies pulmonaires obstructives chroniques cliniquement importantes.

Les données décrites ci-dessous tiennent compte de l’exposition à Trodelvy en tant qu’agent unique chez 258 patients atteints de CSTN-m qui avaient déjà reçu une chimiothérapie systémique pour une maladie avancée au cours de l’étude pivot ASCENT (IMMU-132-05). La durée médiane du traitement était de 4,4 mois (intervalle : de 0 à 23 mois).

Les réactions indésirables les plus fréquentes ayant une incidence supérieure à 25 % signalés chez les patients recevant Trodelvy étaient : la neutropénie (64,0 %), la diarrhée (65,1 %), les nausées (62,4 %), de la fatigue (51,6 %), l’alopécie (46,9 %), l’anémie (39,5 %), la constipation (37,2 %), les vomissements (33,3 %) et une diminution de l’appétit (27,5 %).

Des réactions indésirables graves sont survenues chez 26,9 % des patients qui ont reçu Trodelvy. Les réactions indésirables graves qui se sont produites chez plus de 1 % des patients recevant Trodelvy étaient la neutropénie fébrile (5,0 %), la diarrhée (3,5 %), la neutropénie (2,7 %), la pneumonie (2,7 %), l’anémie (1,2 %) et les douleurs abdominales (1,2 %). Des réactions indésirables mortelles se sont produites chez 0,8 % des patients ayant reçu Trodelvy, dont une insuffisance respiratoire (0,4 %).

Le traitement par Trodelvy a été cessé définitivement en raison de réactions indésirables chez 4,7 % des patients, les plus fréquentes étant la pneumonie (0,8 %) et la fatigue (0,8 %).

Des réactions indésirables menant à une réduction de la dose de Trodelvy se sont produites chez 21,7 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquentes chez au moins 1 % de patients qui ont entraîné une réduction de la dose sont la neutropénie (8,9 %), la diarrhée (4,7 %), la neutropénie fébrile (2,7 %), les nausées (1,9 %), la fatigue (1,9 %) et l’anémie (1,2 %). Des réactions indésirables ayant entraîné l’interruption du traitement avec Trodelvy ont été signalées chez 63 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquentes qui ont entraîné une interruption du traitement chez au moins 4 % des patients étaient la neutropénie (46,1 %), la leucopénie (5,0 %) et la diarrhée (5,4 %). Un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) a été utilisé chez 47 % (122 patients sur 258) des patients ayant reçu Trodelvy.

Les mises en garde suivantes ont été incluses dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Trodelvy : neutropénie grave ou mortelle et diarrhée grave. D’autres problèmes d’innocuité importants cernés dans l’analyse d’innocuité associés à l’utilisation de Trodelvy chez les patients atteints d’un CSTN-m étaient les réactions d’hypersensibilité et les nausées et vomissements. Chez les patients traités au moyen de Trodelvy, 62 % ont vécu une neutropénie et une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 47 % des patients. On a également observé une neutropénie fébrile chez 6 % des patients. La diarrhée s’est produite chez 63 % des patients traités au moyen de Trodelvy et la diarrhée de grade 3 s’est produite chez 10 % des patients. Des réactions d’hypersensibilité dans les 24 heures suivant l’administration de la dose se sont produites chez 37 % des patients traités au moyen de Trodelvy. Les nausées se produites chez 67 % des patients traités au moyen de Trodelvy, avec des nausées de grade 3 ou 4 chez 4 % des patients.

Selon son mécanisme d’action, Trodelvy peut causer la tératogenèse et la létalité embryofœtale lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Trodelvy contient un composant génotoxique, le SN-38, et ce composant est toxique pour les cellules qui se divisent rapidement. Les femmes enceintes et les femmes ayant un potentiel de reproduction doivent être informées du risque pour le fœtus. L’état de grossesse des femmes présentant un potentiel de reproduction devrait être vérifié avant le début du traitement au moyen de Trodelvy et une contraception efficace devrait être utilisée pendant le traitement au moyen de Trodelvy pendant une période allant jusqu’à six mois après l’administration de la dernière dose. En raison du potentiel de génotoxicité, les patients masculins ayant des partenaires féminins avec un potentiel de reproduction devraient être avisés d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement au moyen de Trodelvy pour une période allant jusqu’à trois mois après l’administration de la dernière dose.

On ne sait pas si Trodelvy est excrété dans le lait humain. En raison du risque de réactions indésirables graves chez un enfant allaité, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant un mois après l’administration de la dernière dose de Trodelvy.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de Trodelvy chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave ou d’une maladie rénale en phase terminale (clairance de la créatinine ≤ 15 ml/min). Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. On n’a pas établi l’innocuité de Trodelvy chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.

La monographie de produit approuvée de Trodelvy présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trodelvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.