Sommaire des motifs de décision portant sur Nexviazyme

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Nexviazyme est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Nexviazyme

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Nexviazyme

SMD émis le : 2022-01-27

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Nexviazyme.

Avalglucosidase alfa

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02522365 - 100 mg/flacon avalglucosidase alfa, poudre pour solution, administration intraveineuse

Sanofi-aventis Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 245680

Le 12 novembre 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Sanofi‑aventis Canada Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Nexviazyme.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques de Nexviazyme est considéré comme étant favorable pour le traitement à long terme des patients atteints de la maladie tardive de Pompe (déficience en α‑glucosidase acide).

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Nexviazyme, une enzymothérapie de substitution, a été autorisé pour le traitement à long terme des patients atteints de la maladie tardive de Pompe (déficience en α‑glucosidase acide).

D’après les données présentées à Santé Canada et examinées par ce ministère, l’innocuité et l’efficacité de Nexviazyme pour la maladie de Pompe tardive chez les patients pédiatriques (> 6 mois) ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé l’indication pour une utilisation pédiatrique chez ces patients. Nexviazyme n’est pas indiqué chez les patients atteints de la maladie de Pompe infantile; une étude est en cours chez 22 patients atteints de cette forme de la maladie.

Les données probantes limitées provenant des études cliniques ne donnent pas à penser que l’utilisation dans la population gériatrique (≥ 65 ans) est associée à des différences d’efficacité ou d’innocuité.

L’utilisation de Nexviazyme est contre-indiquée pour ceux qui ont présenté une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mettant en danger la vie du malade, lorsque la réexposition a échoué.

Nexviazyme (100 mg/flacon avalglucosidase alfa) se présente sous forme d’une poudre lyophilisée. En plus de l’ingrédient médicinal, la poudre contient de la glycine, de la L‑histidine, du chlorhydrate de L‑histidine monohydraté, du mannitol et du polysorbate 80.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques associés à son administration. La monographie de produit de Nexviazyme est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Nexviazyme a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Nexviazyme a un profil avantages‑risques favorable pour le traitement à long terme des patients atteints de la maladie tardive de Pompe (déficience en α‑glucosidase acide).

La maladie de Pompe est une maladie associée à une glycogénose causée par des mutations dans le gène qui code l’acide lysosomal hydrolase α‑glucosidase (le gène GAA). Il y a plus de 500 mutations du gène GAA, ce qui donne une gamme hétérogène de symptômes cliniques et de gravité des symptômes. La maladie se manifeste par un large éventail de signes et de symptômes, allant d’une maladie de Pompe infantile progressant rapidement chez les enfants à une maladie de Pompe tardive plus progressive. Aucune donnée n’est disponible sur la prévalence de la maladie au Canada. Cependant, la prévalence de la maladie de Pompe aux États‑Unis est estimée à 1 personne sur 40 000.

L’avalglucosidase alfa, l’ingrédient médicinal de Nexviazyme, est une α‑glucosidase humaine recombinante (rhGAA) conjuguée à plusieurs copies du glycan bis‑mannose‑6‑phosphate (bisM6P) synthétique. Il s’agit d’un traitement de remplacement d’enzymes produit dans les cellules ovariennes de hamsters chinois (cellules CHO) à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Avant le développement et l’autorisation d’un traitement de remplacement d’enzymes, il n’y avait pas de traitement disponible pour la maladie de Pompe. Le développement et la disponibilité d’un traitement de remplacement des enzymes ont amélioré la survie des patients atteints de la maladie de Pompe infantile et ont également amélioré la qualité de vie et le fonctionnement des patients atteints de la maladie de Pompe tardive. Au Canada, la norme de soins actuelle pour la maladie de Pompe est l’alglucosidase alfa (AGA), commercialisée par le même promoteur sous le nom de marque Myozyme.

On a fourni la principale donnée probante de l’efficacité clinique de Nexviazyme au moyen des résultats de l’étude pivot de phase III, COMET (EFC14028). Cette étude a été effectuée auprès de 100 patients n’ayant jamais reçu de traitement et qui sont atteints d’une maladie de Pompe tardive accompagnée d’une déficience enzymatique du GAA confirmée. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit l’AGA (la norme de soins actuelle), soit Nexviazyme. Le paramètre principal d’efficacité était le changement du niveau de référence jusqu’à la 49e semaine au niveau de la capacité vitale forcée (CVF) (pourcentage prédit) en position verticale. Dans la population de l’intention de traiter modifiée, la variation de la moyenne des moindres carrés (erreur‑type) la plus faible dans la CVF allant du niveau de référence jusqu’à la 49e semaine était de 2,89 (0,88) dans le groupe traité au moyen de Nexviazyme et de 0,46 (0,93) dans le groupe traité à l’aide de l’AGA. La différence dans la variation de la moyenne des moindres carrés de 2,43 avec une limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de ‑0,13 entre les deux groupes de traitement a dépassé ‑1.1 (la marge de non‑infériorité prédéfinie de ‑1,1). Cela signifie que Nexviazyme est statistiquement non inférieur à l’AGA (p = 0,0074); la supériorité n'a pas été établie.

On a évalué l’innocuité clinique de Nexviazyme dans le cadre d’une analyse regroupée comprenant 138 patients, y compris des patients de l’étude pivot. Il y a 126 patients sur 138 (91,3 %) qui ont signalé au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT) et 35 patients (25,4 %) qui ont signalé des événements indésirables graves. Les EIT les plus fréquemment signalées comprenaient la nasopharyngite, les maux de tête, la diarrhée, la dorsalgie, les chutes et les nausées.

Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » a été inclus dans la monographie de produit de Nexviazyme afin de mettre en évidence les risques de réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, et les réactions associées à la perfusion (RAP). Des mesures de soutien médical appropriées devraient être facilement disponibles pendant l’administration de Nexviazyme. Si une réaction d’hypersensibilité grave (p. ex., une anaphylaxie) ou une RAP survient, Nexviazyme devrait être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié devrait être entrepris. Des directives supplémentaires sont incluses dans la monographie de produit de Nexviazyme.

Le profil d’innocuité de Nexviazyme semble être conforme au profil d’innocuité établi pour la norme de soins actuelle, l’AGA, et est considéré comme acceptable pour la population cible. Les données examinées par Santé Canada appuyaient une indication pour la maladie de Pompe tardive, mais il n’y avait pas suffisamment de données probantes à l’appui d’une indication pour la maladie de Pompe infantile.

Sanofi‑aventis Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Nexviazyme. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Nexviazyme qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Nexviazyme a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Nexviazyme présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Nexviazyme comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Nexviazyme?

La Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Nexviazyme a été examinée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA), une initiative de partage du travail entre le Canada, l’Australie, Singapour, la Suisse et le Royaume‑Uni (le Consortium Access). Ce partenariat vise à promouvoir la collaboration entre organismes de réglementation, optimiser l’utilisation des ressources, éliminer les tâches en double et renforcer la capacité de chaque organisme afin d’assurer aux consommateurs un accès en temps opportun à des produits thérapeutiques sûrs, efficaces et de qualité supérieure.

Pour cette présentation, Santé Canada a complété l’examen des éléments qualitatifs de Nexviazyme, alors que la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie a complété l’examen des éléments cliniques et Swissmedic a complété l’examen des éléments non cliniques. L’examen de la présentation s’est fait en collaboration, chaque organisme de réglementation partageant les résultats de son examen avec les autres. Toutefois, chaque organisme a pris sa décision réglementaire de manière indépendante.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation: Nexviazyme

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation2020-07-29
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle2020-10-23
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire2020-11-30
Examen
Évaluation biostatistique terminée2021-11-12
Évaluation de la qualité terminée2021-08-30
Évaluation non clinique terminée2021-10-13
Évaluation du plan de gestion des risques terminée2021-11-04
Évaluation clinique/médicale terminée2021-11-09
Examen de l'étiquetage terminé2021-11-10
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques2021-11-12

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

L’examen clinique de Nexviazyme a été effectué par la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie dans le cadre d’une initiative de partage du travail avec Santé Canada et Swissmedic. Cet examen de la présentation était une collaboration, chaque organisme de réglementation devant faire connaître aux autres organismes les résultats de son examen. Toutefois, chaque organisme de réglementation a pris sa décision en matière d’autorisation indépendamment.

Pharmacologie clinique

La maladie de Pompe (également connue sous les noms de maladie associée à une glycogénose de type II, de carence en maltase acide, et de glycogénose de type II) est une maladie musculaire métabolique rare héritée d’une manière autosomique récessive. Elle est définie par une déficience en α‑glucosidase acide (GAA), nécessaire à la dégradation du glycogène lysosomal. La maladie de Pompe entraîne l’accumulation intra‑lysosomique de glycogène dans divers tissus, en particulier dans les muscles cardiaques et squelettiques, ce qui entraîne le développement de la cardiomyopathie, de la faiblesse musculaire progressive et de l’insuffisance respiratoire.

L’avalglucosidase alfa est une α‑glucosidase acide humaine recombinante (rhGAA) qui fournit une source exogène de GAA. L’avalglucosidase alfa est modifiée de l’alglucosidase alfa (AGA) par la conjugaison d’environ sept structures d’hexamannose, chacune contenant deux fractions terminales de 6‑bisphosphate de mannose (M6P). L’avalglucosidase alfa augmente de 15 fois les fractions de M6P par rapport à l’AGA, ce qui entraîne l’absorption dans le diaphragme et dans d’autres muscles squelettiques via le récepteur de M6P indépendant du cation.

On a fourni les données pharmacologiques cliniques examinées à l’appui de Nexviazyme pour les trois études cliniques incluses dans la présentation : l’étude pivot de phase III (COMET [EFC14028]), une étude à doses multiples ascendantes de phase II (TDR12857) et une étude de prolongation en cours (LTS13769). Les trois études ont été effectuées chez des patients atteints de la maladie de Pompe tardive. On a évalué 75 patients âgés de 16 à 78 ans et tous ont reçu une dose allant de 5 mg/kg à 20 mg/kg d’avalglucosidase alfa toutes les deux semaines pendant une période maximale de cinq ans. Les données pharmacologiques cliniques des trois études ont été utilisées pour produire un modèle pharmacocinétique de population initiale d’avalglucosidase alfa chez les patients atteints de la maladie de Pompe tardive. Ce modèle de pharmacocinétique de population a ensuite été étendu à la population de patients atteints de la maladie de Pompe infantile à partir d’une étude à doses multiples ascendantes en cours (ACT14132).

Chez les patients atteints de la maladie de Pompe tardive, l’exposition à l’avalglucosidase alfa a augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de dose allant de 5 mg/kg à 20 mg/kg. On n’a observé aucune accumulation d’avalglucosidase alfa à la suite d’une dose toutes les deux semaines. La demi‑vie (t½) d’avalglucosidase alfa était d’environ 1,55 heures. La clairance était de 1,22 L/h à 1,37 L/h, et le volume de distribution dans le compartiment central dérivé de la pharmacocinétique de population était de 3,4 L. Le profil pharmacocinétique de l’avalglucosidase alfa était cohérent entre les patients n’ayant jamais été traités et les patients traités auparavant au moyen de l’alglucosidase alfa.

On a observé une forte diminution dans les niveaux urinaires de glucose tétrasaccharide (Hex4; le marqueur pharmacodynamique principal) chez les patients atteints de la maladie de Pompe tardive qui ont reçu une dose de 20 mg/kg toutes les deux semaines. Cette diminution a été maintenue tout au long de la durée du traitement et a augmenté après l’arrêt du traitement. Cependant, en raison de l’hétérogénéité des niveaux de référence de Hex4 et du petit nombre de patients à chaque niveau de dose, la relation de dose à effet entre l’avalglucosidase alfa et l’Hex4 n’a pas pu être évaluée de façon définitive.

On a évalué l’incidence de l’immunogénicité sur le profil pharmacocinétique de l’avalglucosidase alfa. Dans l’étude pivot (EFC14028), 45 des 47 patients exposés tous les deux jours à 20 mg/kg d’avalglucosidase alfa présentaient des anticorps anti‑médicaments (AAM). On n’a observé aucune corrélation entre l’ADA ou les anticorps neutralisants et l’exposition à l’avalglucosidase alfa. Toutefois, comme cette observation est fondée sur un échantillon de petite taille, on ne peut déterminer les effets des AAM ou des anticorps neutralisants sur l’exposition à l’avalglucosidase alfa.

On n’a observé aucune covariable significative pour l’exposition à l’avalglucosidase alfa chez les patients atteints de la maladie de Pompe tardive. En se fondant sur le manque d’âge comme covariable pour l’exposition, le schéma posologique fondé sur le poids et la pathogenèse de la maladie de Pompe, le modèle de la pharmacocinétique de population a été jugé approprié pour extrapoler les données provenant des patients adultes pour les appliquer aux patients pédiatriques.

Les données pharmacologiques cliniques ont été jugées suffisantes pour appuyer une indication pour les patients atteints de la maladie de Pompe tardive, avec un schéma posologique de 20 mg/kg d’avalglucosidase alfa toutes les deux semaines, peu importe l’âge. L’examen des données de pharmacologie clinique n’a pas appuyé l’indication et la dose proposées pour les patients atteints de la maladie de Pompe infantile.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Nexviazyme approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a établi l’efficacité clinique de Nexviazyme à l’aide des résultats de l’étude pivot de phase III, COMET (EFC14028), qui a été effectuée chez 100 patients n’ayant jamais été traités (99 patients adultes et un patient pédiatrique [16 ans]) atteints de la maladie de Pompe tardive. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit l’alglucosidase alfa (AGA; 49 patients), soit Nexviazyme (51 patients), et ils ont reçu le traitement d’étude assigné sous forme d’injection intraveineuse à une dose de 20 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines. Tous les patients de l’étude avaient une déficience enzymatique confirmée pour l’enzyme GAA. Les patients exclus de l’étude comprenaient ceux qui avaient besoin d’une ventilation invasive, ceux qui n’étaient pas en mesure de se déplacer sur 40 m sans s’arrêter et sans appareil d’assistance, ou ceux qui n’ont pas été en mesure d’effectuer des mesures répétées de la capacité vitale forcée (CVF) à la position verticale de ≥ 30 % prévue et de ≤ 85 % prévue. L’étude comprenait une phase de suivi à long terme ouverte pouvant aller jusqu’à cinq ans pour tous les patients, au cours de laquelle les patients du groupe traité à l’aide de l’AGA ont été transférés au groupe traité au moyen de Nexviazyme.

Le paramètre principal d’efficacité était le changement du niveau de référence jusqu’à la 49e semaine dans la CVF (pourcentage prédit) en position verticale. Dans la population de l’intention de traiter modifiée (ITm; 100 patients), la variation de la moyenne des moindres carrés (erreur‑type [ET]) de la CVF allant du niveau de référence jusqu’à la 49e semaine était de 2,89 (0,88) dans le groupe traité au moyen de Nexviazyme et de 0,46 (0,93) dans le groupe traité à l’aide de l’AGA. La différence dans la variation de la moyenne des moindres carrés de 2,43 avec une limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de ‑0,13 entre les deux groupes de traitement a dépassé ‑1.1 (la marge de non‑infériorité prédéfinie de ‑1,1). Cela signifie que Nexviazyme est statistiquement non inférieur à l’AGA (p = 0,0074); la supériorité n'a pas été établie.

Les paramètres principaux d’efficacité secondaires, y compris le test de marche de six minutes, la dynamométrie portative et le test de la fonction motrice rapide, appuient les résultats d’efficacité primaires. Toutefois, on n’a pas évalué ces résultats pour la signification statistique en raison de la stratégie d’essai hiérarchique.

Indication

Lindication proposée par le promoteur

Lindication approuvée par Santé Canada

Nexviazyme (avalglucosidase alfa pour injection) est une enzymothérapie de substitution indiquée pour le traitement à long terme des patients atteints de la maladie de Pompe (déficience en α‑glucosidase acide).

Nexviazyme (avalglucosidase alfa pour injection) est une enzymothérapie de substitution indiquée pour le traitement à long terme des patients atteints de la maladie tardive de Pompe (déficience en α‑glucosidase acide).

L’indication a été révisée pour tenir compte plus précisément de la population de patients dans l’étude pivot. L’indication proposée à l’origine était pour le traitement des patients atteints de la maladie de Pompe. L’innocuité et l’efficacité de Nexviazyme ont été établies spécifiquement pour les patients atteints de la maladie de Pompe tardive. Santé Canada a donc autorisé une indication pour l’utilisation pédiatrique chez les patients âgés de plus de six mois atteints de la maladie de Pompe tardive. Cependant, Nexviazyme n’est pas indiqué chez les patients atteints de la maladie de Pompe infantile.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nexviazyme approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Nexviazyme dans le cadre d’une analyse regroupée comprenant 138 patients (118 patients adultes et 20 patients pédiatriques), y compris des patients de l’étude pivot COMET (décrite dans la section Efficacité clinique). Il y a 126 patients sur 138 (91,3 %) qui ont signalé au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT). Les EIT les plus fréquemment signalées comprenaient la nasopharyngite, les maux de tête, la diarrhée, la dorsalgie, les chutes et les nausées. Il y a 35 patients (25,4 %) qui ont signalé des événements indésirables graves. La fréquence des événements indésirables graves était constante entre les patients adultes ayant déjà été traités et les patients n’ayant jamais été traités, et on a observé une incidence plus élevée d’événements indésirables graves chez les patients pédiatriques. Un décès a été signalé chez un patient recevant Nexviazyme, on a jugé qu’il était peu probable qu’il soit lié au médicament à l’étude.

Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » est inclus dans la monographie de produit de Nexviazyme afin de mettre en évidence les risques de réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, et les réactions associées à la perfusion (RAP). Des mesures de soutien médical appropriées devraient être facilement disponibles pendant l’administration de Nexviazyme. Si une réaction d’hypersensibilité grave (p. ex., une anaphylaxie) ou une RAP survient, Nexviazyme devrait être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié devrait être entrepris. Des directives supplémentaires sont incluses dans la monographie de produit de Nexviazyme.

Le profil d’innocuité de Nexviazyme semble être conforme au profil d’innocuité établi pour la norme de soins actuelle, l’alglucosidase alfa, et est considéré comme acceptable pour la population cible. Les données examinées appuyaient une indication pour la maladie de Pompe tardive, mais il n’y avait pas suffisamment de données probantes à l’appui d’une indication pour la maladie de Pompe infantile. Les mesures de gestion des risques appropriées sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité soulevées pour Nexviazyme et pour promouvoir son utilisation sécuritaire et efficace. Santé Canada est d’accord avec l’évaluation du dossier de données cliniques par la Therapeutic Goods Administration. Dans l’ensemble, le profil avantages‑risques de Nexviazyme est favorable pour l’indication approuvée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nexviazyme approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

L’examen non clinique de Nexviazyme a été effectué par Swissmedic, l’agence de la Suisse, dans le cadre d’une initiative de partage du travail avec Santé Canada et la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie. Cet examen de la présentation était une collaboration, chaque organisme de réglementation devant faire connaître aux autres organismes les résultats de son examen. Toutefois, chaque organisme de réglementation a pris sa décision en matière d’autorisation indépendamment.

Les principales études non cliniques comprenaient des études de pharmacodynamique primaires, des études de toxicité à doses répétées et des études de toxicité reproductive et développementale. Dans l’ensemble, on n’a relevé aucun problème important dans le dossier de données non cliniques au cours de l’examen de Swissmedic.

Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques in vivo effectuées avec l’avalglucosidase alfa (l’ingrédient médicinal de Nexviazyme) ont démontré la biodistribution dans les muscles squelettiques et la réduction du glycogène dans ces tissus.

Une étude de toxicité à dose répétée de 26 semaines a été effectuée dans le cadre de laquelle un contrôle ou l’avalglucosidase alfa (à des doses de 50 mg/kg ou de 200 mg/kg de poids corporel) était administré par voie intraveineuse aux singes une fois toutes les deux semaines. On n’a attribué aucun effet indésirable à l’article d’essai. Un singe du groupe recevant la dose intermédiaire et un singe du groupe recevant la dose élevée sont morts en raison d’une infection à la suite d’une contamination au site d’injection causée par une erreur technique. La dose sans effet nocif observé (DSENO) est considérée comme étant la dose la plus élevée administrée, soit 200 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines. La DSENO est 23 fois plus élevée que le niveau d’exposition humaine à la dose humaine maximale recommandée (DHMR), selon l’exposition mesurée par la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (SSC).

On a effectué une étude de fertilité chez des souris mâles et femelles afin d’évaluer les effets de l’avalglucosidase alfa sur le rendement de l’accouplement, la fertilité et le développement embryonnaire précoce. Des doses de 0 (groupe témoin par véhicule), de 10, de 20 ou de 50 mg/kg de poids corporel (égales respectivement à 3,5 fois, 7 fois et 17,5 fois plus élevées que le DHMR en mg/kg) ont été administrées une fois tous les deux jours. Les souris mâles ont reçu une dose pendant une période de 10 semaines avant et pendant la cohabitation, et les souris femelles ont reçu une dose pendant une période de deux semaines jusqu’au septième jour de gestation. On n’a observé aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles ou des femelles. Un décès lié à une réponse immunologique, y compris une réponse anaphylactoïde, est survenu à toutes les doses. On n’a pu déterminer de DSENO, car des décès sont survenus en raison de réactions d’hypersensibilité à la dose la plus faible.

On a effectué une étude sur le développement embryofœtal chez des souris gestantes, l’avalglucosidase alfa administrée par voie intraveineuse à des doses de 0 (groupe témoin par véhicule), de 10, de 20 ou de 50 mg/kg de poids corporel une fois par jour pendant la période d’organogénèse (du sixième au quinzième jour gestationnel). Les césariennes ont été effectuées le 18e jour de gestation. Les résultats des études de transfert placentaire indiquent que l’avalglucosidase alfa ne passe pas de la circulation maternelle à la circulation fœtale. Les décès de deux souris femelles du groupe recevant une dose élevée (50 mg/kg de poids corporel par jour) ont été attribués à une réponse immunologique, y compris une réponse anaphylactoïde. Les souris femelles du groupe à dose élevée ont également eu une incidence accrue de perte post‑implantation (16 %) comparativement aux souris femelles du groupe témoin (6 %). L’augmentation de la perte post‑implantation peut être liée à la réaction immunologique chez les mères. La DSENO pour la toxicité maternelle et embryofœtal a été établie à 20 mg/kg de poids corporel par jour, ce qui est 4,8 fois plus élevé que l’exposition humaine à la DHMR, selon l’exposition mesurée par la SSC.

On a également effectué une étude sur le développement embryofœtal chez des lapines gestantes, l’avalglucosidase alfa administrée par voie intraveineuse à des doses de 0 (groupe témoin par véhicule), de 30, de 60 ou de 100 mg/kg de poids corporel une fois par jour pendant la période d’organogénèse (du sixième au dix‑neuvième jour gestationnel). Les césariennes ont été effectuées le 29e jour de gestation. On a observé des effets sur le poids corporel maternel et la consommation de nourriture. On n’a observé aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal. La DSENO pour la toxicité maternelle était de 30 mg/kg de poids corporel par jour et la DSENO pour la toxicité embryofœtale était de 100 mg/kg de poids corporel par jour. Respectivement, ces valeurs sont 14,5 fois et 91 fois plus élevées que l’exposition humaine à la DHMR, selon l’exposition mesurée par la SSC.

Au cours d’une étude sur le développement prénatal et postnatal, l’avalglucosidase alfa a été administrée par voie intraveineuse à des souris gestantes à des doses de 0 (groupe témoin par véhicule), de 10, de 20 ou de 50 mg/kg tous les deux jours, de l’implantation au sevrage (du sixième jour gestationnel au vingtième jour postnatal). On n’a observé aucun effet sur le développement de la première génération filiale (F1), la maturation sexuelle ou les paramètres neurocomportementaux. Les DSENO maternelles et développementales étaient de 50 mg/kg/dose tous les deux jours, ce qui est 17,5 fois plus élevé que la DHMR en mg/kg. On n’a pas évalué l’exposition à l’avalglucosidase alfa par le lait maternel.

Dans une étude sur la toxicité juvénile, l’avalglucosidase alfa a été administrée par voie intraveineuse à des doses de 0 (groupe témoin par véhicule), de 20, de 50 ou de 100 mg/kg une fois toutes les deux semaines à des souris femelles et à des doses de 0 (groupe témoin par véhicule), de 25, de 50 ou de 100 mg/kg une fois toutes les deux semaines à des souris mâles. Respectivement, les doses correspondent à des expositions inférieures à 1, 1, 2 et de 4 fois à 7 fois plus élevées que l’exposition humaine à la DHMR, selon l’exposition mesurée par la SSC. Les doses ont été administrées pendant environ neuf semaines à partir du 21e jour suivant la mise bas. On a observé un décès lié à une réponse immunologique, y compris à une réponse anaphylactoïde, à toutes les doses sans dose‑réponse. On a observé des augmentations chez les souris mâles survivantes en ce qui concerne les paramètres des globules blancs, en accord avec une réponse immunologique (anaphylactoïde). On n’a signalé aucun effet sur les paramètres fonctionnels du développement neurocomportemental, la maturation sexuelle ou la fertilité. On n’a pu déterminer de DSENO, car des décès sont survenus en raison de réactions d’hypersensibilité aux doses les plus faibles administrées.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Nexviazyme. Santé Canada est d’accord avec l’évaluation de Swissmedic concernant les données non cliniques. Compte tenu de l’utilisation prévue de Nexviazyme, il n’existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nexviazyme approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’examen non clinique de Nexviazyme a été effectué par Santé Canada dans le cadre d’une initiative de partage du travail avec la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie et Swissmedic, l’agence de la Suisse. Cet examen de la présentation était une collaboration, chaque organisme de réglementation devant faire connaître aux autres organismes les résultats de son examen. Toutefois, chaque organisme de réglementation a pris sa décision en matière d’autorisation indépendamment.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’avalglucosidase alfa (la substance médicamenteuse) est une α‑glucosidase acide humaine recombinante (rhGAA) conjuguée à plusieurs copies de glycan E13, un glycan synthétique contenant du bis‑mannose‑6‑phosphate (bisM6P). La liaison de l’avalglucosidase alfa au récepteur du phosphate‑6‑mannose indépendant du cation (RPMIC) sur la surface cellulaire se fait par l’intermédiaire des groupes de glucides. Après la liaison au RPMIC, l’enzyme est internalisé et transporté dans l’environnement à faible pH des lysosomes où il catalyse l’hydrolyse du glycogène en glucose.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées sur plusieurs lots de la substance médicamenteuse afin de fournir l’assurance que l’avalglucosidase alfa présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées. On a examiné la structure primaire, la structure de l’ordre supérieur, les modifications après la transposition, le profil de glycosylation, la pureté et la puissance.

Les résultats des études de validation du processus indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux de produits et les impuretés liées au processus. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ont été jugées conformes aux limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le procédé de fabrication de l’avalglucosidase alfa (la substance médicamenteuse) comprend la fabrication de l’alglucosidase alfa (AGA), qui est oxydée et subit ensuite la conjugaison avec le glycan synthétique E13 pour générer l’avalglucosidase alfa.

L’alglucosidase alfa est exprimée à partir de cellules qui ont été conçues pour l’exprimer à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Une culture cellulaire est lancée dans un seul flacon provenant d’une banque de cellules de travail. À mesure que la culture cellulaire se développe, l’intermédiaire préoxydation (alglucosidase alfa) est exprimé et sécrété dans le milieu de culture. Lorsque les cellules ont été cultivées pendant la durée ciblée, le milieu de culture est récolté, clarifié par filtration profonde, suivie par des étapes de concentration et de filtration. La purification est réalisée par une série d’étapes de chromatographie et de filtration. Une étape de filtration finale concentre l’enzyme et l’échange dans un tampon, pour former l’intermédiaire de préoxydation.

L’intermédiaire de préoxydation est dilué et un réactif est ajouté pour la réaction d’oxydation, qui est par la suite désactivée. Le liquide à traiter est concentré et filtré, et le glycan E13 est ajouté pour la réaction de conjugaison. Le mélange est purifié par chromatographie, filtré et formulé pour former la substance médicamenteuse, l’avalglucosidase alfa. La substance médicamenteuse subit une filtration de réduction de la charge biologique et est entreposée à une température allant de 2 °C à 8 °C.

Le processus de fabrication de Nexviazyme, le produit médicamenteux, comprend la mise en commun et le mélange de lots de substances médicamenteuses, la filtration stérile, le remplissage des flacons, la lyophilisation, la pose du bouchon et l’inspection.

Après examen, on considère que les changements apportés aux procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux tout au long de l’élaboration pharmaceutique n’ont pas eu d’incidence sur leur qualité et sont acceptables. On a démontré la comparabilité dans chaque processus en fonction des essais de libération, de la caractérisation étendue et des études de stabilité.

Le promoteur a tiré parti du processus validé pour l’AGA (commercialisé par le même promoteur sous le nom de marque Myozyme) depuis la décongélation du flacon de la banque de cellules de travail jusqu’à la production de l’intermédiaire de préoxydation de l’AGA. On a fourni des données de vérification continue du processus pour démontrer le contrôle continu de ces étapes de ce dernier. La validation du processus a été effectuée pour les étapes de la production de l’intermédiaire de préoxydation à la substance médicamenteuse finale d’avalglucosidase alfa ainsi que pour le processus de fabrication du produit médicamenteux. Les données sur la qualification du rendement du processus examinées tiennent compte de la cohérence du processus de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d’avalglucosidase alfa avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Nexviazyme est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

La stratégie de contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux comprend des contrôles et des paramètres en cours de fabrication, le contrôle des matières utilisées, ainsi que des essais de libération et de stabilité. Dans l’ensemble, la stratégie de contrôle proposée est jugée appropriée pour assurer le contrôle des attributs essentiels de qualité (AEQ) déterminés. On a demandé une évaluation des risques liés à la nitrosamine pendant le cycle d’examen. Les résultats ont confirmé qu’il n’y a pas de risque important de contamination ou de formation de la nitrosamine à partir des matières premières pendant le processus de fabrication et pendant l’entreposage de la substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux.

Les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique comprennent les essais sur l’identité, la quantité, l’activité biologique, la pureté et les impuretés et l’innocuité. Les critères d’acceptation ont été établis en fonction des attentes réglementaires en ce qui concerne les attributs liés à l’innocuité, l’expérience clinique pour Nexviazyme, la capacité du processus et les données sur la stabilité. On a évalué les données sur la stabilité des attributs indicateurs de stabilité afin d’assurer des critères d’acceptation appropriés au moment de la libération et tout au long de la durée de conservation. Pour les attributs de qualité qui n’indiquaient aucune tendance importante dans des conditions de stabilité à long terme ou accélérée, les limites ont été calculées dans la mesure du possible à l’aide d’une approche statistique à partir de données historiques. Les spécifications proposées ont été jugées acceptables pour appuyer la qualité et l’innocuité.

Toutes les méthodes internes ont été validées de manière appropriée conformément aux lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation (ICH). On n’a relevé aucun problème important avec les méthodes et ces dernières appuyaient toutes les spécifications proposées. Les résultats de l’analyse de cohérence des lots effectuée par Santé Canada ont indiqué que les lots de produits pharmaceutiques analysés respectaient les spécifications, étaient cohérents d’un lot à l’autre et étaient semblables aux résultats déclarés sur le certificat d’analyse.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour Nexviazyme, de 24 mois à 2 °C à 8 °C, est jugée acceptable. Le produit reconstitué peut être entreposé pour une période pouvant aller jusqu’à 24 heures lorsqu’il est réfrigéré à une température de 2 °C à 8 °C. Le produit dilué (dans du dextrose à 5 %) peut être entreposé pour une période pouvant aller jusqu’à 24 heures lorsqu’il est réfrigéré à une température de 2 °C à 8 °C et pendant une période pouvant aller jusqu’à neuf heures, y compris le temps de perfusion, lorsqu’il est entreposé à la température ambiante à une température pouvant atteindre jusqu’à 27 °C.

Installations et équipement

En raison des cotes d’évaluation des risques établies par Santé Canada, aucune évaluation sur place n’a été recommandée pour les sites de fabrication de la substances médicamenteuse et du produit médicamenteux.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les études de clairance virale précédemment effectuées pour la fabrication de l’AGA ont été mises à profit pour cette présentation. Les étapes initiales du processus de fabrication de l’avalglucosidase alfa sont les mêmes et les deux produits sont commercialisés par le même promoteur. On a effectué d’autres études de clairance virale pour des étapes différentes du processus de fabrication de l’avalglucosidase alfa. Des études à grande échelle ont démontré la clairance uniforme de plusieurs types de virus modèles à des niveaux inférieurs au seuil acceptable.

Les matières premières d’origine biologique utilisées dans le système de banques de cellules de Nexviazyme et dans le processus de fabrication de substances médicamenteuses en amont ont déjà été examinées dans le contexte de Myozyme et ont été jugées appropriées pour l’utilisation. L’endotoxine et la réduction de la charge microbiologique sont contrôlées tout au long du processus.