Sommaire des motifs de décision portant sur Paxlovid
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Paxlovid est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Paxlovid
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Paxlovid
Mise à jour : 2024-09-20
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Paxlovid, un produit dont les ingrédients médicinaux sont nirmatrelvir et ritonavir. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02524031 - 150 mg nirmatrelvir, comprimé et 100 mg ritonavir, comprimé, emballés ensemble, voie d'administration orale
DIN 02527804 - 150 mg nirmatrelvir, comprimé et 100 mg ritonavir, comprimé, emballés ensemble, voie d'administration orale, plaquettes de 2 comprimés de nirmatrelvir et 2 comprimés de ritonavir
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
SPDN Nº 285210 | 2024-03-22 | Délivrance d’un AC 2024-08-14 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Interactions médicamenteuses. Un AC a été délivré. |
RPPV Nº 260408 | 2024-03-08 | Examen terminé 2024-07-31 | Présentation déposée conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. RPPV nº 4 pour la période allant du 2023-07-01 au 2023-12-30. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. Santé Canada continuera de surveiller toute nouvelle preuve émergente provenant de toutes les sources disponibles dans le cadre de sa surveillance post-autorisation de Paxlovid. |
SPDN Nº 281726 | 2023-12-11 | Délivrance d’un AC 2024-07-24 | Présentation déposée conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues, en tant que Niveau I - Supplément. Étiquettes bilingues propres au Canada ont été déposées. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. À la suite de cette présentation, Santé Canada considère que les conditions assignées à Paxlovid DIN 02524031 sont remplies. |
RPPV Nº 260407 | 2023-09-11 | Examen terminé 2024-01-19 | Présentation déposée conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. RPPV nº 3 pour la période allant du 2023-01-01 au 2023-06-30. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. Santé Canada continuera de surveiller toute nouvelle preuve émergente provenant de toutes les sources disponibles dans le cadre de sa surveillance post-autorisation de Paxlovid. |
SPDN Nº 278009 | 2023-08-09 | Délivrance d’un AC 2024-01-02 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l’efficacité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Microbiologie de la MP. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 274571 | 2023-04-21 | Délivrance d’un AC 2023-10-04 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et l’efficacité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Essais cliniques, et Toxicologie non clinique. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 274571 | 2023-04-21 | Délivrance d’un AC 2023-10-04 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 267963 | 2022-09-16 | Délivrance d’un AC 2023-08-30 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité liés à l'anaphylaxie. Des informations ont également été déposées pour remplir les conditions cliniques n° 5 à 8, 13, et 14 imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Pharmacologie clinique, et Toxicologie non clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
RPPV Nº 260406 | 2023-03-09 | Examen terminé 2023-06-29 | Présentation déposée conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. RPPV nº 2 pour la période allant du 2022-07-01 au 2022-12-31. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. Santé Canada continuera de surveiller toute nouvelle preuve émergente provenant de toutes les sources disponibles dans le cadre de sa surveillance post-autorisation de Paxlovid. |
SPDN Nº 272114 | 2023-02-03 | Délivrance d’un AC 2023-06-27 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Contre-indications, Effets indésirables, et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
Mise à jour du plan de gestion des risques Nº de contrôle 267690 |
2022-12-13 | Examen terminé 2023-01-24 |
Le plan de gestion des risques Union européenne version 2,2 et l’addendum canadien daté de novembre 2022 ont été déposés à la suite de l'examen de la mise à jour du PGR nº 264469 et du rapport mensuel d'innocuité no 266286. L'examen a révélé que le PGR est acceptable pour le moment. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. |
RPPV Nº 260405 | 2022-09-08 | Examen terminé 2023-01-16 |
Présentation déposée conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. RPPV nº 1 pour la période allant du 2021-12-31 au 2022-06-30. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. Santé Canada continuera de surveiller toute nouvelle preuve émergente provenant de toutes les sources disponibles dans le cadre de sa surveillance post-autorisation de Paxlovid. |
SPDN Nº 266236 | 2022-07-21 | Délivrance d'un AC 2022-12-08 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 269592 | 2022-11-10 | Délivrance d'un AC 2022-12-01 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de prolonger la durée de conservation des comprimés de nirmatrelvir de 18 mois à 24 mois. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 266836 | 2022-08-09 | Délivrance d'un AC 2022-09-26 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de prolonger la durée de conservation des comprimés de nirmatrelvir de 12 mois à 18 mois. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Mise à jour du plan de gestion des risques Nº de contrôle 264649 |
2022-08-29 | Examen terminé 2022-09-07 |
L'addenda au plan de gestion des risques (PGR) canadien mis à jour en août 2022 a été déposé à la suite de l'examen de la miser à jour du PGR nº 260404. L'examen a révélé que le PGR est acceptable avec des révisions pour le moment. Les données actuelles sur l’innocuité après la mise en marché correspondent au profil d’innocuité indiqué sur l’étiquette de Paxlovid. |
Rapport mensuel d'innocuité Nº de contrôle 266286 |
2022-08-02 | Examen terminé 2022-09-01 |
Renseignements déposés conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. Rapport mensuel d'innocuité no 6 pour la période allant du 2022-06-01 au 2022-06-30. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02527804) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-08-01 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Rapport mensuel d'innocuité Nº de contrôle 265412 |
2022-06-30 | Examen terminé 2022-07-22 |
Renseignements déposés conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. Rapport mensuel d'innocuité no 5 pour la période allant du 2022-05-01 au 2022-05-31. Il a été demandé au promoteur de fournir des informations dans le prochain rapport mensuel d'innocuité, suite aux cas de rebondissement du COVID-19. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. |
Rapport mensuel d'innocuité Nº de contrôle 264473 |
2022-05-31 | Examen terminé 2022-06-21 |
Renseignements déposés conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. Rapport mensuel d'innocuité no 4 pour la période allant du 2022-04-01 au 2022-04-30. Il a été demandé au promoteur de fournir des informations dans le prochain rapport mensuel d'innocuité, suite aux cas de rebondissement du COVID-19. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. |
SPDN Nº 263843 | 2022-04-29 | Délivrance d'un AC 2022-06-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour un nouveau conditionnement spécifique aux patients souffrant d'insuffisance rénale modérée et nécessitant une réduction de la dose de nirmatrelvir. Le nouveau conditionnement devrait atténuer le risque potentiel d'erreurs de médication dans cette population de patients. Les sections Mises en garde et précautions importantes, Posologie et administration, et Renseignements sur le médicament à l'intention des patients de la monographie de produit (MP) ont été mises à jour pour refléter cette information. Les sections Effets indésirables et Renseignements pour les patients sur les médicaments de la MP ont été mises à jour pour refléter les nouvelles informations sur l'hypersensibilité. La présentation a été examinée et considérée comme acceptable. Un AC a été délivrée. Un nouveau DIN (02527804) a été émis pour le nouveau conditionnement. |
SPDN Nº 261884 | 2022-02-28 | Délivrance d'un AC 2022-05-25 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la monographie de produit (MP). Les sections Mises en garde et précautions, Effets indésirables, et Renseignements sur le médicament à l'intention des patients de la MP ont été mises à jour pour refléter les nouvelles informations sur l'hypersensibilité. Des informations ont également été déposées pour remplir les conditions cliniques n° 4, 9, 10 et 12. La présentation a été examinée et considérée comme acceptable. Un AC a été délivrée. |
Rapport mensuel d'innocuité Nº de contrôle 263579 |
2022-04-29 | Examen terminé 2022-05-20 |
Renseignements déposés conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. Rapport mensuel d'innocuité no 3 pour la période allant du 2022-03-01 au 2022-03-31. Il a été demandé au promoteur de fournir des informations dans le prochain rapport mensuel d'innocuité, suite aux cas de rebondissement du COVID-19. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. |
Mise à jour du plan de gestion des risques Nº de contrôle 260404 |
2022-02-04 | Examen terminé 2022-05-18 |
Le plan de gestion des risques Union européenne version 1.2 et les addenda canadiens datés de février at avril 2022 ont été déposés conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. L'examen a révélé que ces documents étaient acceptables, avec des révisions que le promoteur devait apporter dans les 90 jours. |
Rapport mensuel d’innocuité |
2022-03-31 | Examen terminé 2022-04-21 |
Renseignements déposés conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. Rapport mensuel d'innocuité no 2 pour la période allant du 2022-02-01 au 2022-02-28. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. |
SPDN Nº 261288 | 2022-02-11 | Délivrance d'un AC 2022-04-14 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un nouveau site de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et considérée comme acceptable. Un AC a été délivrée. Les conditions qui accompagnaient l'AC pour la PDN # 259186 restent applicables. |
Rapport mensuel d'innocuité Nº de contrôle 262056 |
2022-03-04 | Examen terminé 2022-03-21 |
Renseignements déposés conformément aux conditions imposées à l'autorisation délivrée en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. Rapport mensuel d'innocuité no 1 pour la période allant du 2021-12-15 au 2022-01-31. Les données actuelles sur l'innocuité après la mise en marché correspondent au profil d'innocuité indiqué sur l'étiquette de Paxlovid. |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02524031) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-01-18 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Communication des risques liés aux produits de santé | Sans objet | Publiée 2022-01-17 |
Communication des risques liés aux produits de santé publiée (Paxlovid [nirmatrelvir et ritonavir]) – Posologie et administration en présence d’insuffisance rénale, risque d’effets indésirables graves attribuables aux interactions médicamenteuses et étiquettes unilingues anglaises), présentant des renseignements en matière de conditionnement (emballage), de la nouvelle information concernant d’innocuité et d’approvisionnement à l’intention des professionnels de la santé. |
PDN Nº 259186 | 2021-12-01 | Délivrance d'un AC (avec conditions) 2022-01-17 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. Des conditions ont été imposées au moment de l’autorisation. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Paxlovid
SMD émis le : 2022-02-28
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Paxlovid.
Nirmatrelvir et ritonavir
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02524031 -150 mg nirmatrelvir, comprimé et 100 mg ritonavir, comprimé, emballés ensemble, voie d'administration orale
Pfizer Canada ULC
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 259186
Le 17 janvier 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Pfizer Canada ULC un Avis de conformité (AC), avec conditions, pour le produit médicamenteux Paxlovid.
Le Règlement sur les aliments et drogues a été modifié le 18 mars 2021 afin d’intégrer une certaine souplesse à la voie réglementaire actuelle des présentations de drogues nouvelles (PDN), facilitant ainsi le processus réglementaire d’autorisation de nouvelles drogues qui traitent ou préviennent la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Les exigences modifiées permettent qu’une PDN pour une drogue contre la COVID-19 désignée soit déposée au moyen d’un processus continu de présentation, c’est-à-dire au fur et à mesure que l’information devient disponible. Il incombe aux promoteurs de remplir les documents requis et de fournir les données probantes nécessaires à Santé Canada. Santé Canada délivrera un AC pour un médicament COVID-19 s’il est déterminé que les avantages et les risques du produit sont étayés par des preuves de l’innocuité, de l’efficacité et la qualité constante du médicament.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Paxlovid est considéré comme étant favorable pour le traitement de la COVID-19 légère ou modérée chez les adultes qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès.
L’utilisation de Paxlovid n’est pas autorisée pour :
- l’instauration d’un traitement contre la COVID-19 chez les patients atteints d’une forme sévère ou critique de cette maladie qui nécessite une hospitalisation;
- la prophylaxie préexposition ou post-exposition à la COVID-19;
- un traitement de plus de 5 jours consécutifs.
Paxlovid est autorisé conformément au Règlement sur les aliments et drogues, soumis à des conditions qui doivent être respectées par le promoteur. Les conditions peuvent être imposées ou modifiées à tout moment. De plus, le non-respect des modalités peut entraîner des mesures de conformité et d’application de la loi prises par Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur la voie réglementaire modifiée, consulter la Ligne directrice sur les modifications apportées au Règlement sur les aliments et drogues pour les médicaments contre la COVID-19.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) est un médicament antiviral administré par voie orale. Il a été autorisé pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère ou modérée chez les adultes qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès.
L’utilisation de Paxlovid n’est pas autorisée pour :
- l’instauration d’un traitement contre la COVID-19 chez les patients atteints d’une forme sévère ou critique de cette maladie qui nécessite une hospitalisation;
- la prophylaxie préexposition ou post-exposition à la COVID-19;
- un traitement de plus de 5 jours consécutifs.
L’innocuité et l’efficacité de Paxlovid n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, Paxlovid n’est pas autorisé à être utilisé chez les patients pédiatriques.
Les études cliniques de Paxlovid comprenaient des participants âgés de 65 ans et plus et leurs données ont contribué à l’évaluation globale de l’innocuité et de l’efficacité.
Paxlovid se compose de comprimés de 150 mg de nirmatrelvir et de comprimés de 100 mg de ritonavir emballés ensemble. Les ingrédients non médicinaux dans les comprimés de nirmatrelvir comprennent le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline et le stéarylfumarate de sodium. L’enrobage contient de l’hydroxypropylméthylcellulose, de l’oxyde de fer rouge, du polyéthylèneglycol et du dioxyde de titane.
Pour les comprimés de ritonavir emballés dans la même boîte, les ingrédients non médicinaux du comprimé comprennent le phosphate dibasique de calcium anhydre, le dioxyde de silice colloïdale, la copovidone, le stéarylfumarate de sodium et le monolaurate de sorbitane. L’enrobage contient du dioxyde de silice colloïdale, de l’hydroxypropylcellulose, de l’hypromellose, du polyéthylèneglycol 400, du polyéthylèneglycol 3350, du polysorbate 80, du talc et du dioxyde de titane.
La posologie de Paxlovid est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) et 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) pris ensemble par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours. Les patients devraient être avisés d’effectuer l’ensemble du traitement de 5 jours.
L’utilisation de Paxlovid est contre-indiquée :
- chez les patients ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité cliniquement importantes (p. ex., nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Stevens-Johnson) à ses ingrédients médicinaux (nirmatrelvir ou ritonavir) ou à tout autre composant du produit;
- avec des médicaments qui sont fortement dépendants du cytochrome P450 (CYP) 3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations élevées sont associées à des réactions graves ou potentiellement mortelles;
- avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A où des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir ou de ritonavir considérablement réduites peuvent être associées à la perte potentielle de réponse virologique et à la résistance potentielle.
Les médicaments contre-indiqués pour une utilisation concomitante avec Paxlovid sont énumérés dans la monographie de produit de Paxlovid et comprennent:
- antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques : alfuzosine
- antiangineux : ranolazine
- antiarythmiques : amiodarone, bépridil, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine
- antibiotique : acide fusidique
- agents anticancéreux : apalutamide, nératinib, vénétoclax
- anticoagulant : rivaroxaban
- anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
- antifongique : voriconazole
- agent anti-goutte : colchicine
- antihistaminiques : astémizole, terfénadine
- antimycobactérien : rifampicine
- antipsychotiques : lurasidone, pimozide
- dérivés de l’ergot : dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine
- modificateur de la motilité gastro-intestinale : cisapride
- produit à base de plantes médicinales : millepertuis (Hypericum perforatum)
- hypolipidémiants : lovastatine, simvastatine, lomitapide
- agoniste des récepteurs β-adrénergiques à action prolongée : salmétérol
- inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) : sildénafil, lorsqu’il est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP), vardénafil, lorsqu’il est utilisé pour le traitement de la dysfonction érectile ou du HAP
- sédatifs/hypnotiques : midazolam administré par voie orale, triazolam
De plus, le traitement par Paxlovid ne doit pas être instauré immédiatement après l’arrêt de l’administration des inducteurs de la CYP3A suivants, puisque leur durée d’action persiste après celui-ci :
- agent anticancéreux : apalutamide
- anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
- antimycobactérien : rifampicine
- produit à base de plantes médicinales : millepertuis (Hypericum perforatum)
Paxlovid a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Paxlovid est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Paxlovid a-t-il été autorisé?
Santé Canada considère que le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Paxlovid est considéré comme étant favorable pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère ou modérée chez les adultes qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès, est favorable dans les conditions d’utilisation énoncées dans la monographie de produit de Paxlovid et compte tenu des risques potentiels associés à son administration. Paxlovid est autorisé conformément au Règlement sur les aliments et drogues, soumis à des conditions qui doivent être respectées par le promoteur.
La maladie à coronavirus 2019 est la maladie infectieuse causée par le nouveau coronavirus, le SRAS-CoV-2, qui s’est propagé rapidement et mondialement depuis son apparition à la fin de 2019. Le 11 mars 2020, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) qualifiait la COVID-19 de pandémie. Au Canada, il y a eu 2 801 451 cas confirmés de COVID-19 et 31 679 décès en date du 17 janvier 2022, date de l’autorisation de Paxlovid.
Le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 est un coronavirus pathogène hautement transmissible. La majorité des patients infectés par le SRAS-CoV-2 sont atteints d’une maladie respiratoire légère. Cependant, après l’infection, certains patients développent une maladie grave qui nécessite un apport en oxygène ou une maladie critique avec des complications comme une insuffisance respiratoire, une septicémie et un choc septique, une thromboembolie et/ou une défaillance de plusieurs organes, y compris une insuffisance rénale et une insuffisance cardiaque aiguës. Les conditions médicales ou d’autres facteurs qui placent les patients à risque élevé de progression vers une COVID-19 grave comprennent l’âge avancé, l’obésité, le tabagisme actif, la maladie rénale chronique, le diabète, la maladie immunosuppressive ou le traitement immunosuppressif, les maladies cardiovasculaires, la maladie pulmonaire chronique, la drépanocytose, les troubles neurodéveloppementaux, le cancer évolutif et l’état de dépendance à l’égard d’un dispositif médical. D’autres conditions ou facteurs médicaux (p. ex., la race ou l’origine ethnique) peuvent également exposer les patients à un risque élevé de progression vers une COVID-19 grave.
Santé Canada a autorisé les vaccins suivants comme protection contre la COVID-19 : Comirnaty (auparavant Vaccin contre la COVID-19 de Pfizer-BioNTech), Spikevax (auparavant COVID-19 Vaccine Moderna), Vaxzevria (auparavant Vaccin d’AstraZeneca contre la COVID-19), Covishield et Janssen COVID-19 Vaccine.
Les traitements actuels contre la COVID-19 comprennent le remdésivir (Veklury) et les anticorps monoclonaux thérapeutiques bamlanivimab, casirivimab/imdevimab et sotrovimab, qui sont tous administrés par voie intraveineuse. Veklury est autorisé pour le traitement de la COVID-19 chez les adultes et les adolescents hospitalisés (âgés de 12 ans et plus ayant un poids corporel d’au moins 40 kg) atteints d’une pneumonie nécessitant un apport en oxygène. Les anticorps monoclonaux sont autorisés pour le traitement de la COVID-19 légère à modérée chez les adultes et les adolescents non hospitalisés (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) qui sont à risque élevé d’avoir une grave maladie, de se faire hospitaliser ou de décès. Des options de traitement supplémentaires demeurent urgentes dans le contexte de la pandémie en cours.
Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) est un médicament antiviral administré par voie orale. Le nirmatrelvir (également connu sous le nom de PF-07321332) est une nouvelle substance active. Il agit comme un inhibiteur sélectif de la protéase principale du SRAS-CoV-2 (Mpro; également appelée protéase de type 3-chymotrypsine [3CLpro] ou protéine non structurelle 5 [NSP5]), une enzyme codée viralement qui joue un rôle essentiel dans le cycle de réplication du SRAS-CoV-2. Le nirmatrelvir doit être administré conjointement avec le ritonavir qui sert d’activateur pharmacocinétique. Le ritonavir est autorisé au Canada à la fois comme agent unique et comme composant d’un produit antirétroviral combiné à dose fixe.
Paxlovid s'est révélé efficace pour le traitement de la COVID-19 légère à modérée chez des patients adultes ayant obtenu des résultats positifs aux tests viraux directs du SRAS-CoV-2 et présentant un risque élevé de progression vers la COVID-19 grave. L’autorisation de mise en marché était fondée sur des données provisoires sur l’efficacité et l’innocuité provenant de l’étude EPIC-HR (C4671005), une étude de phase II/III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo. L’étude comprenait des adultes symptomatiques non hospitalisés (âgés de 18 ans et plus) qui ont reçu un diagnostic d’infection par le SRAS-CoV-2 confirmé en laboratoire et au moins un des facteurs de risque suivants de progression de la COVID-19 vers une forme sévère : diabète, surpoids (indice de masse corporelle > 25), maladie pulmonaire chronique (y compris l’asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles neurodéveloppementaux, cancer évolutif, état de dépendance à l’égard d’un dispositif médical, ou qui sont âgés de 60 ans ou plus, peu importe les facteurs de risque concomitants. Les premiers symptômes de COVID-19 des sujets admis à l’étude devaient remonter à ≤ 5 jours. Les patients ont été répartis aléatoirement (selon un rapport de 1:1) pour recevoir Paxlovid (association nirmatrelvir/ritonavir à 300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Les personnes ayant déjà contracté la COVID-19 ou ayant été vaccinées ont été exclues de l’étude.
Le paramètre d’efficacité principal était la proportion d’hospitalisations liées à la COVID-19 ou de décès toutes causes confondues jusqu’au 28e jour. L’analyse a été effectuée sur :
- les données de la population en intention de traiter modifiée (ITTm; tous les patients traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 3 jours et qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un anticorps monoclonal thérapeutique contre la COVID-19 au départ);
- les données de la population en ITTm1 (soit tous les patients traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 5 jours et qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un anticorps monoclonal thérapeutique contre la COVID-19 au départ); et
- les données de la population en ITTm2 (soit tous les sujets traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 5 jours).
Il y a eu 1 361 sujets qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. On a équilibré les caractéristiques démographiques de référence et les caractéristiques de la maladie entre les groupes traités au moyen de Paxlovid et à l’aide d’un placebo. Au moment de l’analyse provisoire, les données de la population en ITTm comprenaient 389 patients dans le groupe traité au moyen de Paxlovid et 385 patients dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Comparativement au placebo, Paxlovid a réduit de 89,1 % la proportion d’hospitalisations liées à la COVID-19 ou de décès toutes causes confondues jusqu’au 28e jour. Dans le groupe traité au moyen de Paxlovid, 0,8 % des patients (3 patients sur 389) ont été hospitalisés ou sont décédés comparativement à 7 % des patients (27 patients sur 385) du groupe traité à l’aide d’un placebo (ce qui représente une réduction absolue du risque de -6,32 %, intervalle de confiance à 95 % : -9,04, -3,59). Cette réduction était statistiquement importante (p < 0,0001). Aucun décès n’est survenu dans le groupe traité au moyen de Paxlovid comparativement à sept décès signalés dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.
Les résultats en matière d’efficacité dans les données de la population en ITTm1 et en ITTm2 étaient conformes à ceux des données de la population en ITTm. De même, les données sur le paramètre d'efficacité principal fournies par l'analyse finale au premier niveau étaient cohérentes avec les résultats d'efficacité de l'analyse provisoire. Pour confirmer l’efficacité de Paxlovid dans la population de patients ciblée, le promoteur doit fournir à Santé Canada le rapport d’étude final de l’étude EPIC-HR.
D’après les données présentées, le profil d’innocuité de Paxlovid est considéré comme étant acceptable pour la population de patients ciblée. Au moment de l'autorisation de Paxlovid, une analyse préliminaire des résultats finaux de l'étude était disponible pour 2 224 patients (1 109 dans le groupe Paxlovid et 1 115 dans le groupe placebo). Les événements indésirables présentés dans les renseignements soumis étaient ceux signalés pendant que les patients prenaient le médicament à l’étude et jusqu’au 34e jour suivant le début du traitement à l’étude. L’incidence des événements indésirables était de 22,6 % dans le groupe traité avec Paxlovid et de 23,9 % dans le groupe traité avec un placebo. Les événements indésirables de tous les grades, peu importe la cause, qui se sont produits dans le groupe traité avec Paxlovid (signalés par ≥ 1 % de patients) à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe traité avec un placebo (différence ≥ 5 participants) sont la dysgueusie (6 % par rapport à < 1 %), la diarrhée (3 % par rapport à 2 %), l’hypertension (1 % par rapport à < 1 %) et la myalgie (1 % par rapport à < 1 %). La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable était de 2 % dans le groupe traité avec Paxlovid et de 4 % dans le groupe traité avec un placebo. D’autres données sur l’innocuité provenant d’études en cours (y compris les données du rapport d’étude final de l’étude EPIC-HR et de son suivi de 24 semaines des patients) et des données de surveillance de l’innocuité post-commercialisation seront présentées à Santé Canada, comme on le précise dans les conditions imposées à l’égard de Paxlovid pour répondre aux incertitudes liées aux données probantes cliniques sur l’innocuité disponibles au moment de l’octroi de l’autorisation de mise en marché.
Le principal risque associé à Paxlovid est le potentiel d’interactions médicamenteuses qui peut entraîner des effets indésirables cliniquement importants, entraînant possiblement des événements graves, potentiellement mortels ou mortels, ou la perte de l’effet thérapeutique de Paxlovid et l’apparition potentielle de la résistance virale. Le risque d’interactions médicamenteuses est mis en évidence dans la monographie de produit de Paxlovid, qui énumère les médicaments contre-indiqués pour une utilisation concomitante avec Paxlovid et décrit les interactions médicamenteuses potentiellement importantes. Les renseignements inclus sont considérés comme un guide et ne représentent pas une liste exhaustive de tous les médicaments possibles qui peuvent interagir avec Paxlovid. La monographie de produit de Paxlovid recommande que les prescripteurs tiennent compte du potentiel d’interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement au moyen de Paxlovid, examinent les médicaments concomitants pendant le traitement au moyen de Paxlovid et surveillent les réactions indésirables associées aux médicaments concomitants.
Pfizer Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Paxlovid. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable avec des révisions. Le promoteur est tenu de présenter un addenda canadien au PGR qui traitera de ce qui suit : utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale; utilisation chez des patients immunodéprimés; utilisation pendant la grossesse et l’allaitement maternel; la résistance au médicament antiviral et les mutations apparues pendant le traitement.
D’après les renseignements présentés, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Paxlovid est considéré comme étant favorable pour la population de patients ciblée. La monographie de produit de Paxlovid comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées. D’autres données sur l’efficacité, l’innocuité et la qualité provenant d’études en cours (y compris les données du rapport final de l’étude EPIC-HR) et des données de surveillance de l’innocuité post-commercialisation seront présentées à Santé Canada, comme on le précise dans les conditions imposées à l’égard de Paxlovid pour répondre aux incertitudes liées aux renseignements cliniques, non cliniques et de qualité examinés.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. L’AC à l’égard de Paxlovid est accompagné des conditions imposées conformément à l’article C.01.014.21 du Règlement sur les aliments et drogues. Il est à noter que les conditions peuvent être imposées ou modifiées à tout moment. Toutes les conditions sont exécutoires en vertu de l'article 21.7 de la Loi sur les aliments et drogues. Le non-respect des conditions peut entraîner des mesures de conformité et d’application de la part de Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Paxlovid?
Le Règlement sur les aliments et drogues a été modifié le 18 mars 2021 afin d’intégrer une certaine souplesse à la voie réglementaire actuelle des présentations de drogues nouvelles (PDN), facilitant ainsi le processus réglementaire d’autorisation de nouvelles drogues qui traitent ou préviennent la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Par exemple, afin d’accélérer le processus d’examen, les exigences modifiées permettent qu’une PDN pour une drogue contre la COVID-19 désignée soit déposée au moyen d’un processus continu de présentation, c’est-à-dire au fur et à mesure que l’information devient disponible. Cela permet à Santé Canada d’amorcer un processus continu d’examen des renseignements soumis. Comme indiqué dans la Ligne directrice sur les modifications apportées au Règlement sur les aliments et drogues pour les médicaments contre la COVID-19, Santé Canada commencera son examen à l’aide des renseignements fournis par le fabricant et acceptera de nouvelles données probantes lorsqu’elles seront disponibles jusqu’à ce que la présentation soit jugée complète. Ce processus en continu peut réduire le temps qu’il faut pour autoriser ces drogues nouvelles essentielles tout en maintenant des normes appropriées d’innocuité, d’efficacité et de qualité. Il incombe aux promoteurs de remplir les documents requis et de fournir les données probantes nécessaires à Santé Canada. Santé Canada délivrera un AC pour un médicament COVID-19 s’il est déterminé que les avantages et les risques du produit sont étayés par des preuves de l’innocuité, de l’efficacité et la qualité constante du médicament. Fait important, le règlement modifié permet également l’utilisation des conditions afin d'assurer une surveillance appropriée, de gérer les incertitudes ou d'atténuer les risques liés au médicament dans le contexte du besoin en santé publique dû à la COVID-19.
Les renseignements pour cette PDN ont été fournis sur une base continue. À la suite d’un examen accéléré des données présentées, Santé Canada a déterminé qu’il y avait suffisamment de données probantes à l’appui de la conclusion que les avantages de Paxlovid l’emportent sur les risques dans les conditions d’utilisation recommandées, en tenant compte des incertitudes liées à ces avantages et risques ainsi que des besoins en santé publique liés à la COVID-19. Santa Canada a émis un AC pour Paxlovid, avec les conditions, le 17 janvier 2022.
Pour de plus amples renseignements sur la voie réglementaire pour la PDN modifiée, consulter la Ligne directrice sur les modifications apportées au Règlement sur les aliments et drogues pour les médicaments contre la COVID-19.
Étapes importantes de la présentation: Paxlovid
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2021-09-27 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle initiale | 2021-12-01 |
Données cliniques initiales soumises par le promoteur | 2021-12-01 |
Données non cliniques initiales soumises par le promoteur | 2021-12-01 |
Données qualitatives initiales soumises par le promoteur | 2021-12-01 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2021-12-20 |
Plan de gestion des risques soumis par le promoteur | 2021-12-22 |
Évaluation non clinique terminée par Santé Canada | 2022-01-10 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée par Santé Canada | 2022-01-13 |
Évaluation clinique/médicale terminée par Santé Canada | 2022-01-13 |
Évaluation de la qualité terminée par Santé Canada | 2022-01-14 |
Examen de l'étiquetage terminé par Santé Canada | 2022-01-14 |
Conditions finalisées par Santé Canada | 2022-01-14 |
Monographie de produit finale (anglaise) soumise par le promoteur | 2022-01-14 |
Monographie de produit finale (française) soumise par le promoteur | 2022-01-16 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2022-01-17 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
L'avis de conformité émis à l'égard de Paxlovid est accompagné de conditions imposées au numéro d'identification de la drogue attribué au Paxlovid, conformément à l’article C.01.014.21 du Règlement sur les aliments et drogues. À noter que les conditions peuvent être imposées ou modifiées en tout temps. Le non-respect des conditions peut entraîner des mesures de conformité et d’application de la loi prises par Santé Canada.
Ces conditions portent sur les exigences relatives à l’information clinique, non clinique, de qualité (chimie et fabrication), à l’étiquetage et à la pharmacovigilance. Elles ont été mises en place pour assurer une surveillance appropriée, gérer les incertitudes ou atténuer les risques et pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité continues du produit.
Les conditions comprennent (sans toutefois s’y limiter) ce qui suit.
En ce qui concerne les renseignements sur les études cliniques et non cliniques, le promoteur est tenu de présenter ce qui suit :
- Le rapport d’étude clinique final pour l’étude de phase II/III EPIC-HR (étude C4671005) afin de confirmer l’innocuité et l’efficacité de Paxlovid pour le traitement des adultes non hospitalisés atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère à modérée qui risquent de progresser vers une maladie grave.
- Les résultats finaux du séquençage viral des participants inscrits à l’étude EPIC-HR avec des données complètes sur la pression mutationnelle du nirmatrelvir sur les régions pro gène d’intérêt de la protéase de type 3C du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2).
- Pour le rapport d’analyse pharmacocinétique de l’ensemble de la population traitée au moyen de Paxlovid, le modèle est mis à jour à l’aide de toutes les données provenant de l’étude EPIC-HR. L’analyse de la pharmacocinétique de la population doit être mise à jour afin de fournir une évaluation et une description complètes de la pharmacocinétique de nirmatrelvir chez les patients et fournir des renseignements sur les effets covariables potentiels, y compris, sans s’y limiter, l’incidence de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle, du poids, de la race, de l’ethnicité, de l’insuffisance hépatique et de l’insuffisance rénale.
- Le rapport pour un suivi de 24 semaines des patients de l’étude EPIC-HR.
- Le rapport d’étude clinique final d’une étude de phase I non randomisée et ouverte (étude C4671010) visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité du nirmatrelvir stimulé avec du ritonavir chez les participants adultes atteints d’insuffisance hépatique modérée et les participants en santé ayant une fonction hépatique normale.
- Le rapport d’étude clinique final provenant d’une étude croisée de phase 1 ouverte, de 3 traitements et de 6 séquences et dans une étude croisée en trois phases pour estimer l’effet du nirmatrelvir/ritonavir et du ritonavir sur la pharmacocinétique du midazolam chez les participants en bonne santé (étude C4671013).
- Le rapport d’étude clinique final provenant d’une étude croisée de phase 1 ouverte, de trois traitements et de 6 séquences et dans une étude croisée en trois phases pour estimer l’effet du nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique du dabigatran chez les participants en bonne santé (étude C4671012).
- Le rapport d’étude clinique final d’une étude croisée de phase I ouverte, randomisée, à dose unique, de deux séquences et en deux phases afin d’évaluer l’effet d’un repas riche en matières grasses sur la biodisponibilité relative à la dose de 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir sous forme de comprimés chez des participants en bonne santé (étude C4671019).
- Le rapport final de l’étude en cours sur le développement prénatal et postnatal chez les rats (étude 00655272).
- Le rapport final d’une étude de toxicité par gavage oral d’un mois du nirmatrelvir chez les rats Wistar Han avec un rétablissement de deux semaines (étude 21GR122).
- Le rapport final d’une étude de toxicité par gavage oral deux fois par jour pendant un mois du nirmatrelvir chez des macaques de Buffon avec un rétablissement de deux semaines (étude 21GR125).
- Le rapport final d’une étude visant à examiner l’efficacité in vitro fondée sur les cellules du nirmatrelvir contre les principaux variants du SRAS-CoV-2 (étude PF-07321332_04août21_104040).
- Le rapport final d’une étude visant à examiner l’efficacité in vitro fondée sur la réaction en chaîne de la polymérase quantitative (qPCR) du nirmatrelvir contre les principaux variants du SRAS-CoV-2 (étude PF-07321332_12oct21_042713).
- Le rapport final d’une évaluation in vitro de l’activité du nirmatrelvir contre l’ingénierie inverse du recombinant SRAS-CoV-2, caractérisant l’aptitude et la résistance virales (étude PF-07321332_16Nov21_024518).
De plus, le promoteur doit présenter ce qui suit :
- Des renseignements sur le processus de fabrication et les contrôles du nirmatrelvir pour les voies synthétiques utilisées dans chacun des sites de fabrication de substances médicamenteuses, une évaluation mise à jour des risques de toutes les impuretés potentielles dans la substance médicamenteuse et le protocole de validation du processus pour la fabrication de lots de comprimés de nirmatrelvir de taille commerciale.
- Étiquetage bilingue propre au Canada pour Paxlovid et l’adoption de cet étiquetage lorsque l’approvisionnement sera modifié graduellement vers un approvisionnement dédié au Canada. Le promoteur tient Santé Canada au courant des échéanciers estimatifs et des stratégies proposées concernant l’élaboration et la mise en œuvre d’étiquettes bilingues propres au Canada. Au cours de la période précédant la mise en œuvre de l’étiquetage bilingue propre au Canada, le promoteur mettra la monographie de produit canadienne à la disposition des professionnels de la santé.
- Un rapport mensuel sommaire d’innocuité pour chacun des six premiers mois de commercialisation du nirmatrelvir/ritonavir au Canada.
- Un plan de gestion des risques (PGR) mis à jour de l’Union européenne (UE) et un addenda au PGR canadien. L’addenda au PGR canadien doit traiter des questions suivantes :
- l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale;
- l’utilisation chez les patients immunodéprimés;
- l’utilisation pendant la grossesse et l’allaitement;
- la résistance au médicament antiviral et mutations apparus en cours de traitements.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 pour les renseignements sur les vaccins et traitements autorisés pour la COVID-19, ainsi que ceux dont l’examen est actuellement en cours.
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
La présentation de drogue nouvelle pour Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Paxlovid, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liée au médicament.
Pharmacologie clinique
Paxlovid se compose de comprimés de 150 mg de nirmatrelvir et de comprimés de 100 mg de ritonavir emballés dans la même boîte.
Le nirmatrelvir (également connu sous le nom de PF-07321332) est une nouvelle substance active. Il agit comme un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) (Mpro; également appelée protéase de type 3-chymotrypsine [3CLpro] ou protéine non structurelle 5 [NSP5]). L’inhibition de la 3CLpro du SRAS-CoV-2 rend l’enzyme incapable de traiter les précurseurs de polyprotéines, empêchant ainsi la réplication virale.
Le nirmatrelvir doit être coadministré avec le ritonavir, un inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui n’est pas actif contre la 3CLpro du SRAS-CoV-2. Le ritonavir agit comme un activateur pharmacocinétique, car il inhibe le métabolisme du nirmatrelvir, induit par le cytochrome P450 (CYP) 3A, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir. Le ritonavir a d’abord été autorisé au Canada à la fois comme agent unique en 1996 et comme composant d’un produit antirétroviral combiné à dose fixe en 2001.
Les propriétés pharmacocinétiques du nirmatrelvir/ritonavir n’ont été étudiées que chez des participants en bonne santé.
À la suite de l’administration par voie orale de doses uniques ascendantes de nirmatrelvir (allant de 250 mg à 750 mg; sous forme de suspension orale) jumelées à 100 mg de ritonavir, l’augmentation de l’exposition systémique au nirmatrelvir semble être inférieure aux augmentations proportionnelles jusqu’à une dose de 750 mg de nirmatrelvir. À la suite de l’administration par voie orale de doses multiples de nirmatrelvir (allant de 75 mg à 500 mg; sous forme de suspension orale) jumelées à 100 mg de ritonavir, l’augmentation de l’exposition systémique au nirmatrelvir a semblé être inférieure aux augmentations proportionnelles jusqu’à une dose de 500 mg de nirmatrelvir. Administrée deux fois par jour pendant 10 jours, la dose a atteint des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir à l’état stationnaire au deuxième jour avec une accumulation d’environ deux fois la dose.
On n’a pas évalué les propriétés pharmacocinétiques du nirmatrelvir/ritonavir en fonction de l’âge et du sexe. L’exposition systématique au nirmatrelvir chez les participants japonais a été jugée inférieure numériquement à celle chez les participants caucasiens, mais les données étaient limitées et la différence observée n’était pas cliniquement significative. Un modèle pharmacocinétique préliminaire de la population a été élaboré à partir de données pharmacocinétiques limitées provenant de volontaires en bonne santé. Conformément aux conditions associées à l’Avis de conformité pour Paxlovid, le promoteur doit présenter une analyse de la pharmacocinétique de la population mise à jour afin de fournir une évaluation et une description complètes de la pharmacocinétique de nirmatrelvir chez les patients et fournir des renseignements sur les effets covariables potentiels, y compris, sans s’y limiter, l’incidence de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle, du poids, de la race, de l’ethnicité, de l’insuffisance hépatique et de l’insuffisance rénale.
Les données cliniques et non cliniques actuelles ne suggèrent pas que Paxlovid soit associé à un risque de prolongation de l’intervalle QT. Cependant, on n’a pas entièrement évalué l’incidence de Paxlovid sur la prolongation de l’intervalle QT chez les humains.
Une étude ouverte a examiné la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir chez des participants adultes en bonne santé et des participants atteints d’une insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 60 à < 90 ml/min), modérée (TFGe de ≥ 30 à < 60 ml/min) et grave (TFGe < 33 ml/min) à la suite de l’administration d’une dose orale unique de 100 mg nirmatrelvir jumélée avec 100 mg ritonavir administré à -12, 0, 12 et 24 heures par rapport à l'administration du nirmatrelvir. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (SSC) du nirmatrelvir se sont accrues respectivement de 30 % et de 24 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, de 38 % et de 87 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée et de 48 % et de 204 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère, comparativement aux participants en bonne santé exempts d’insuffisance rénale. D’après ces données, l’administration de Paxlovid n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. De plus, la réduction de la dose de Paxlovid est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (150 mg de nirmatrelvir [un comprimé de 150 mg] et 100 mg de ritonavir [un comprimé de 100 mg], pris ensemble deux fois par jour pendant 5 jours). Aucun ajustement n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère.
Aucune donnée pharmacocinétique ou d’innocuité n’est disponible concernant l’administration du nirmatrelvir ou du ritonavir chez les participants atteints d’insuffisance hépatique grave (catégorie Child-Pugh C). Par conséquent, l’utilisation de Paxlovid n’est pas recommandée chez ces patients. D’après les données pharmacocinétiques et d’innocuité préliminaires actuelles, aucun ajustement posologique de Paxlovid n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (catégorie Child-Pugh A) ou modérée (catégorie Child-Pugh B). Le promoteur est tenu de présenter les résultats finaux d’une étude de phase I non randomisée et ouverte visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité du nirmatrelvir stimulé avec du ritonavir chez les participants adultes atteints d’insuffisance hépatique modérée et les participants en santé ayant une fonction hépatique normale.
Le principal contributeur au métabolisme du nirmatrelvir est l’enzyme CYP3A4. Le ritonavir est aussi un substrat du CYP3A. Une étude de phase I a étudié l’effet d’un puissant inducteur CYP3A4, la carbamazépine, sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir et du ritonavir chez des participants en bonne santé. Les résultats de l’étude ont démontré que l’exposition au nirmatrelvir et au ritonavir était réduite de manière notable. Des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir ou de ritonavir considérablement réduites peuvent être associées à la perte potentielle de réponse virologique et à l’apparition de la résistance du SRAS-CoV-2 au Paxlovid. Pour cette raison, Paxlovid est contre-indiqué pour une utilisation avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A.
Fait important, le ritonavir est un inhibiteur connu du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques d’agents qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Par conséquent, la coadministration de Paxlovid avec des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves ou potentiellement mortels est contre-indiquée. La coadministration avec d’autres substrats du CYP3A peut nécessiter un ajustement de dose ou une surveillance supplémentaire. Le ritonavir inhibe également, dans une moindre mesure, le CYP2D6. La coadministration de substrats du CYP2D6 avec le ritonavir pourrait entraîner des augmentations (jusqu’à deux fois) de la SSC de l’autre agent, ce qui pourrait nécessiter une réduction proportionnelle de la dose. Le ritonavir semble également induire la CYP3A, la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19 et la CYP2B6 ainsi que d’autres enzymes, y compris la glucuronosyltransférase. Le risque d’interactions médicamenteuses menant à des réactions potentiellement graves et potentiellement mortelles en raison des effets du ritonavir sur le métabolisme hépatique de certains médicaments est mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Paxlovid. La monographie de produit de Paxlovid recommande que les prescripteurs tiennent compte du potentiel d’interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement au moyen de Paxlovid, examinent les médicaments concomitants pendant le traitement au moyen de Paxlovid et surveillent les réactions indésirables associées aux médicaments concomitants.
On a énuméré les interactions médicamenteuses établies et potentiellement importantes dans la monographie de produit de Paxlovid. À l’heure actuelle, la liste est considérée comme un guide et ne représente pas une source d'information exhaustive sur tous les médicaments susceptibles d’interagir avec Paxlovid. Conformément aux conditions, le promoteur est tenu de présenter les rapports finaux de deux études en cours de phase I sur l’interaction médicamenteuse examinant les effets du nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique du midazolam (benzodiazépine) et du dabigtran (un anticoagulant), respectivement.
Les données de pharmacologie clinique présentées appuient l’utilisation de Paxlovid pour l’indication précisée. Une évaluation plus poussée aura lieu lorsque les rapports d’étude finaux demandés dans les conditions imposées à l’égard de Paxlovid seront fournis.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Paxlovid approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.
Efficacité clinique
L’efficacité de Paxlovid pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère à modérée chez des patients adultes ayant obtenu des résultats positifs aux tests viraux directs du SRAS-CoV-2 et présentant un risque élevé de progression vers la COVID-19 grave a été appuyée par les résultats de l’étude EPIC-HR de phase II/III randomisés, à double insu et contrôlé par placebo (C4671005).
Cette étude clinique comprenait des adultes symptomatiques non hospitalisés (âgés de 18 ans et plus) qui ont reçu un diagnostic d’infection par le SRAS-CoV-2 confirmé en laboratoire et au moins un des facteurs de risque suivants de progression de la COVID-19 vers une forme sévère : diabète, surpoids (indice de masse corporelle > 25), maladie pulmonaire chronique (y compris l’asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles neurodéveloppementaux, cancer évolutif, état de dépendance à l’égard d’un dispositif médical, ou qui sont âgés de 60 ans ou plus, peu importe les facteurs de risque concomitants. Les patients atteints de la COVID-19 dont les symptômes ont débuté ≤ 5 jours ont été inclus dans l’étude et ont été répartis aléatoirement (selon un rapport de 1:1) pour recevoir Paxlovid (association nirmatrelvir/ritonavir à 300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Les personnes ayant déjà contracté la COVID-19 ou ayant été vaccinées ont été exclues de l’étude.
Le paramètre d’efficacité principal était la proportion d’hospitalisations liées à la COVID-19 ou de décès toutes causes confondues jusqu’au 28e jour. L’analyse a été effectuée sur :
- les données de la population en intention de traiter modifiée (ITTm; tous les patients traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 3 jours et qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un anticorps monoclonal thérapeutique contre la COVID-19 au départ);
- les données de la population en ITTm1 (soit tous les patients traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 5 jours et qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un Anticorps monoclonal thérapeutique contre la COVID-19 au départ); et
- les données de la population en ITTm2 (soit tous les sujets traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 5 jours).
Il y a eu 1 361 sujets qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. On a équilibré les caractéristiques démographiques de référence et les caractéristiques de la maladie entre les groupes traités au moyen de Paxlovid et à l’aide d’un placebo. Au moment de l’analyse provisoire, les données de la population en ITTm comprenaient 389 patients dans le groupe traité au moyen de Paxlovid et 385 patients dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Comparativement au placebo, Paxlovid a démontré une réduction de 89,1 % de la proportion d’hospitalisations liées à la COVID-19 ou de décès toutes causes confondues jusqu’au 28e jour. Dans le groupe traité au moyen de Paxlovid, 0,8 % des patients (trois patients sur 389) ont été hospitalisés ou sont décédés comparativement à 7 % des patients (27 patients sur 385) du groupe traité à l’aide d’un placebo (ce qui représente une réduction absolue du risque de -6,32 %, intervalle de confiance à 95 % : -9,04, -3,59). Cette réduction était statistiquement importante (p < 0,0001). De plus, aucun décès n’est survenu dans le groupe traité au moyen de Paxlovid comparativement à sept décès signalés dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.
Les résultats en matière d’efficacité obtenus dans les données de la population en ITTm1 et en ITTm2 étaient conformes à ceux des données de la population en ITTm. De plus, les données sur le paramètre d'efficacité principal fournies par l'analyse finale au premier niveau étaient cohérentes avec les résultats d'efficacité de l'analyse provisoire. On a observé des tendances semblables dans les sous-groupes de patients. Ces analyses de sous-groupes ont été considérées comme étant de nature exploratoire.
Des données sur le séquençage du génome viral sont disponibles pour deux des cinq patients du groupe traité au moyen de Paxlovid qui ont subi un échec de traitement (hospitalisation ou décès). On n’a associé aucune mutation du SRAS-CoV-2 apparue au cours du traitement à un échec du traitement. Cependant, en raison des données limitées, pour le moment, on n’a été incapable de tirer des conclusions de l’effet des mutations du SRAS-CoV-2 apparues au cours du traitement sur l’échec du traitement. Le promoteur doit fournir les résultats finaux du séquençage viral des participants inscrits à l’étude EPIC-HR avec des données complètes sur la pression mutationnelle du nirmatrelvir sur les régions des gènes d’intérêt de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2.
Les données disponibles appuient l’efficacité de Paxlovid dans le traitement des adultes non hospitalisés atteints de COVID-19 légère à modérée qui risquent de progresser vers une maladie grave. Pour confirmer l’efficacité de Paxlovid dans la population de patients ciblée, le promoteur doit fournir le rapport d’étude final de l’étude EPIC-HR à Santé Canada.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Paxlovid a été déposée par le promoteur pour l’indication suivante :
Paxlovid (comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir) est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère ou modérée chez les adultes et les patients pédiatriques (âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg) qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès.
Limites d’utilisation autorisées :
- Paxlovid n’est pas autorisé pour le début du traitement chez les patients nécessitant une hospitalisation en raison d’une forme grave ou d’une forme critique de la COVID-19;
- Paxlovid n’est pas autorisé pour la prophylaxie préexposition ou post-exposition à la COVID-19;
- Paxlovid n’est pas autorisé pour un traitement de plus de 5 jours consécutifs.
Étant donné qu’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité n’a été présentée pour les patients pédiatriques, Santé Canada a révisé l’indication proposée initialement pour exclure les « patients âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg » de la population ciblée de patients. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
Paxlovid (comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir) est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère ou modérée chez les adultes qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès.
L’utilisation de Paxlovid n’est pas autorisée pour :
- l’instauration d’un traitement contre la COVID-19 chez les patients atteints d’une forme sévère ou critique de cette maladie qui nécessite une hospitalisation;
- la prophylaxie préexposition ou post-exposition à la COVID-19;
- un traitement de plus de 5 jours consécutifs.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Paxlovid approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.
Innocuité clinique
L’évaluation de l’innocuité de Paxlovid est fondée sur le résumé fourni des principales données d’innocuité de l’étude EPIC-HR (décrit dans la section Efficacité clinique).
Au moment de l'autorisation de Paxlovid, une analyse primaire des résultats finaux de l'étude était disponible pour 2 224 patients (1 109 dans le groupe Paxlovid et 1 115 dans le groupe placebo). Les événements indésirables présentés dans les renseignements soumis étaient ceux signalés pendant que les patients prenaient le médicament à l’étude et jusqu’au 34e jour suivant le début du traitement à l’étude. L’incidence des événements indésirables était de 22,6 % dans le groupe traité au moyen de Paxlovid et de 23,9 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les événements indésirables de tous les grades, peu importe la cause, qui se sont produits dans le groupe traité avec Paxlovid (à une fréquence ≥ 1 %) à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe traité avec un placebo (différence ≥ 5 participants) sont la dysgueusie (6 % par rapport à < 1 %), la diarrhée (3 % par rapport à 2 %), l’hypertension (1 % par rapport à < 1 %) et la myalgie (1 % par rapport à < 1 %). On a signalé des événements indésirables graves chez une plus faible proportion de patients du groupe traité avec Paxlovid (1,6 %) comparativement à ceux du groupe traité avec un placebo (6,6 %). La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable était de 2,1 % dans le groupe traité avec Paxlovid et de 4,2 % dans le groupe traité avec un placebo.
Dans l’analyse provisoire des données de 1 361 patients répartis dans le groupe de traitement (678 patients dans le groupe traité avec Paxlovid et 683 patients dans le groupe traité avec un placebo), les événements indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 1 %) dans le groupe traité avec Paxlovid étaient la dysgueusie (5,6 %), la diarrhée (3,1 %), l’augmentation des D-dimères (1,9 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (1,5 %), les nausées (1,4 %), la diminution de la clairance de la créatinine rénale (1,4 %), les maux de tête (1,4 %) et les vomissements (1,1 %). On a signalé une dysgueusie, une diarrhée et des vomissements à des fréquences plus élevées dans le groupe traité avec Paxlovid comparativement au groupe traité avec un placebo.
L’analyse provisoire des données de 672 patients qui ont reçu Paxlovid comparativement à 677 patients qui ont reçu un placebo a démontré une proportion plus élevée de patients ayant déclaré des événements indésirables liés au traitement dans le groupe traité avec Paxlovid comparativement aux patients du groupe traité avec un placebo (7,3 % par rapport à 4,3 %). Dans le groupe traité au moyen de Paxlovid, les événements indésirables liés au traitement les plus souvent signalés (≥ 1 %) étaient la dysgueusie et la diarrhée. Un patient du groupe traité avec Paxlovid a signalé un événement indésirable grave (considéré comme lié au composant ritonavir) par rapport à aucun patient dans le groupe traité avec un placebo. Un plus grand nombre de patients du groupe traité avec Paxlovid (n = 7) ont abandonné le médicament à l’étude en raison d’un événement indésirable lié au traitement comparativement au groupe traité avec un placebo (n = 3).
Le principal risque associé à Paxlovid est le potentiel d’interactions médicamenteuses qui peut entraîner des effets indésirables cliniquement importants, entraînant possiblement des événements graves, potentiellement mortels ou mortels, ou la perte de l’effet thérapeutique de Paxlovid et l’apparition potentielle de la résistance virale. Le risque d’interactions médicamenteuses est mis en évidence dans la monographie de produit de Paxlovid, qui énumère les médicaments contre-indiqués pour une utilisation concomitante avec Paxlovid et décrit les interactions médicamenteuses potentiellement importantes. Les renseignements inclus sont considérés comme un guide et ne représentent pas une source exhaustive de tous les médicaments possibles qui peuvent interagir avec Paxlovid. La monographie de produit de Paxlovid recommande que les prescripteurs tiennent compte du potentiel d’interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement avec Paxlovid, examinent les médicaments concomitants pendant le traitement avec Paxlovid et surveillent les réactions indésirables associées aux médicaments concomitants.
De plus, comme le nirmatrelvir est coadministré avec le ritonavir, qui est un inhibiteur de la protéase du VIH, il peut y avoir un risque que le VIH-1 développe une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes atteintes d’une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée. Aucun ajustement posologique de Paxlovid n’est requis lorsqu’il est administré conjointement avec d’autres produits contenant du ritonavir ou du cobicistat. Les patients effectuant un schéma thérapeutique de traitement du VIH ou de l’hépatite C contenant du ritonavir ou du cobicistat devraient continuer leur traitement comme indiqué. Ces renseignements ont été inclus dans la monographie de produit de Paxlovid.
D’après les données présentées, le profil d’innocuité de Paxlovid est considéré comme étant acceptable pour la population de patients ciblée. D’autres données sur l’innocuité provenant d’études en cours (y compris les données du rapport d’étude final de l’étude EPIC-HR et de son suivi de 24 semaines des patients) et des données de surveillance de l’innocuité post-commercialisation seront présentées à Santé Canada, comme on le précise dans les conditions imposées à l’égard de Paxlovid pour répondre aux incertitudes liées aux données probantes cliniques sur l’innocuité disponibles au moment de l’examen.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Paxlovid approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada
7.2 Motifs non cliniques de la décision
La présentation de drogue nouvelle pour Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Paxlovid, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liée au médicament.
Paxlovid, un médicament antiviral à administration orale, contient deux ingrédients médicinaux, le nirmatrelvir et le ritonavir. Le nirmatrelvir (également connu sous le nom de PF-07321332) est une nouvelle substance active. Il agit comme un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) (Mpro; également appelée protéase de type 3-chymotrypsine [3CLpro] ou protéine non structurelle 5 [NSP5]). L’inhibition de la 3CLpro du SRAS-CoV-2 rend l’enzyme incapable de traiter les précurseurs de polyprotéines, empêchant ainsi la réplication virale.
Le nirmatrelvir est rapidement métabolisé dans le corps humain par l’enzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Pour s’assurer que les concentrations plasmatiques demeurent à des niveaux thérapeutiques, le nirmatrelvir est administré conjointement avec le ritonavir, un puissant inhibiteur du CYP3A4. Le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui n’est pas actif contre la 3CLpro du SRAS-CoV-2. Lorsqu’il est coadministré avec le nirmatrelvir, le ritonavir agit comme un activateur pharmacocinétique en inhibant le métabolisme du nirmatrelvir, produit par le CYP3A4, augmentant ainsi sa concentration plasmatique. Le ritonavir a d’abord été autorisé au Canada à la fois comme agent unique en 1996 et comme composant d’un produit antirétroviral combiné à dose fixe en 2001. L’examen des données non cliniques sur le ritonavir consistait en des renvois aux données provenant de présentations sur le ritonavir précédemment approuvées. Par conséquent, l’examen des données non cliniques était principalement axé sur la nouvelle substance active, le nirmatrelvir.
On a évalué l’activité antivirale in vitro du nirmatrelvir dans une série d’essais biochimiques et cellulaires afin de déterminer la puissance et la spécificité par rapport au SRAS-CoV-2. Au cours d’une analyse biochimique, le nirmatrelvir a inhibé l’activité d’une 3CLpro du SRAS-CoV-2 recombinante ayant une valeur d’inhibition constante (Ki) de 3,1 nM et une concentration inhibitoire demi-maximale (CI50) de 19,2 nM. Il a été établi par radiocristallographie que le nirmatrelvir se lie directement au site actif de la 3CLpro du SRAS-CoV-2.
Le nirmatrelvir a exercé des activités antivirales similaires (concentration effective demi-maximale [CE50] ≤ 3 fois celle observée pour l’isolat USA‑WA1/2020 du SRAS-CoV-2) contre des isolats des variants Alpha (B.1.1.7), Bêta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37) et Mu (B.1.621) du SRAS-CoV-2 dans des cultures cellulaires. De tous les variants à l’étude, le variant Bêta (B.1.351) est celui qui était le moins sensible au nirmatrelvir (sensibilité environ 4 fois plus faible que celle de l’isolat USA-WA1/2020). Le nirmatrelvir a montré une activité antivirale contre le variant Omicron (B.1.1.529) avec des valeurs de CI50 de 70 nM et de 23 nM dans les cellules HeLa-ACE2 et Vero-TMPRSS2. Dans les mêmes lignées cellulaires, les valeurs de CI50 pour l’activité du nirmatrelvir par rapport à l’isolat USA-WA1/2020 étaient de 207 nM et de 38 nM.
Les données sur la résistance du SRAS-CoV-2 au nirmatrelvir n’étaient pas disponibles au moment de l’examen de la présentation. Au cours d’une évaluation biochimique, on a effectué des évaluations phénotypiques à l’aide de la protéase de type 3C recombinante pour caractériser l’incidence des polymorphismes de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 sur l’activité du nirmatrelvir. Les substitutions suivantes d’acides aminés dans la protéase de type 3C ont été associées à une activité réduite du nirmatrelvir (c’est-à-dire des valeurs plus élevées de Ki) : G15S, H164N, H172Y, Q189K, Y54A, F140A et E166A. L’importance clinique de ces polymorphismes est inconnue et on ne sait pas non plus si les résultats de l’analyse biochimique prédisent l’activité antivirale dans la culture cellulaire.
Le métabolisme du nirmatrelvir a été évalué in vitro dans les microsomes hépatiques (souris, rat, hamster, lapin, singe et humain) et les hépatocytes (rat, singe et humain). Le principal métabolite parmi les espèces était le M4, un métabolite oxydatif résultant de réactions d’hydroxylation. Chez le rat et le singe, le nirmatrelvir inchangé était l’entité associée au médicament la plus répandue dans le plasma de rat et de singe et le M4 était un métabolite principal circulant chez le singe. Dans un panel d’enzymes humains recombinants du CYP analysés, on a constaté que les isoformes du CYP3A4 et du CYP3A5 étaient capables de catalyser la formation des métabolites oxydatifs, alors que d’autres enzymes étaient des contributeurs mineurs. Cependant, dans une analyse cinétique plus poussée de l’enzyme, on a prédit que le CYP3A4 serait le principal contributeur du métabolisme oxydatif du nirmatrelvir. On ne prévoit aucune contribution importante du CYP3A5 au métabolisme du nirmatrelvir.
Les données in vitro indiquent que le nirmatrelvir est un substrat de la protéine associée à la résistance polymédicamenteuse humaine 1 (MRP1) (également appelée P-glycoprotéine [P-gp]) et du CYP3A4, un inhibiteur du CYP3A4/5, ainsi qu’un inducteur du CYP3A4. Puisque le nirmatrelvir est principalement métabolisé par le CYP3A4, on prévoit des changements dans l’exposition au nirmatrelvir à la suite de la coadministration avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.
On n’a pas effectué d’études toxicologiques non cliniques sur le nirmatrelvir en combinaison avec le ritonavir. On a effectué des études de toxicité à doses répétées d’une durée d’un mois avec du nirmatrelvir administré par voie orale chez des rats Wister Han et des singes cynomolgus. Dans les deux études, la dose sans effet nocif observé (DSENO) du nirmatrelvir était la dose la plus élevée mise à l’essai. Chez les rats Wister Han, la DSENO était de 1 000 mg/kg/jour, ce qui équivaut à huit fois l’exposition humaine totale du nirmatrelvir (lié et non lié aux protéines plasmatiques) en fonction de la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à 24 heures (SSC24). Chez les singes cynomolgus, la DSENO était de 600 mg/kg/jour (300 mg deux fois par jour), ce qui équivaut à 14 fois l’exposition humaine totale au nirmatrelvir selon la SSC24.
On n’a pas effectué d’études de carcinogénicité avec le nirmatrelvir, ce qui est acceptable en raison de la durée recommandée du traitement et de l’absence de signaux de carcinogénicité dans les études toxicologiques. Au cours de la batterie d’essais normalisés, le nirmatrelvir n’a pas présenté de génotoxicité.
Dans une étude sur le développement embryofœtal, à la suite de l’administration par voie orale de nirmatrelvir chez des lapines gestantes, on a observé une réduction du poids corporel du fœtus à des expositions systémiques d’environ 10 fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée. On n’a observé aucun autre effet indésirable sur le développement au cours des études sur la reproduction animale avec le nirmatrelvir à des expositions systémiques supérieures ou égales à trois fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée.
Au cours d’une étude sur le développement prénatal et postnatal en cours, on a observé une diminution transitoire du poids corporel chez les ratons allaités exposés au nirmatrelvir à des expositions systémiques maternelles d’environ huit fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée.
La monographie de produit de Paxlovid présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Paxlovid, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit pour l’indication proposée. Le promoteur est tenu de fournir à Santé Canada les rapports d’étude finaux de plusieurs études non cliniques en cours, comme le précise les conditions imposées à l’égard de Paxlovid.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Paxlovid approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
La présentation de drogue nouvelle pour Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Paxlovid, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liée au médicament.
Le produit médicamenteux Paxlovid se compose de comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir emballés dans la même boîte. L’utilisation du ritonavir est approuvée au Canada depuis 1996. Dans cette présentation de drogue nouvelle, toutes les données sur la chimie, la fabrication et la stratégie de contrôle du ritonavir ont été recoupées avec les données des présentations approuvées antérieurement. Le nirmatrelvir est la nouvelle substance active donc l'examen des données chimiques et de fabrication était principalement axé sur la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique.
Au cours de l’élaboration du produit médicamenteux Paxlovid, une approche de qualité par conception a été utilisée pour les processus de fabrication (granulation par voie sèche, étapes de mélange, et compression des comprimés). Le promoteur soumettra à Santé Canada des renseignements supplémentaires sur la fabrication lorsqu'ils seront disponibles.
Le processus de formulation et de fabrication des lots de produits médicamenteux utilisés dans l’étude clinique pivot EPIC-HR (étude C4671005) semble être représentatif de ceux proposés pour les lots commerciaux. Les lots pour la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique pour lesquels des données sur la chimie et la fabrication ont été soumises ont été jugés de qualité acceptable. Toutefois, des données supplémentaires sont nécessaires pour démontrer que les procédés de fabrication et la stratégie de contrôle peuvent produire de façon uniforme une substance médicamenteuse (nirmatrelvir) et un produit médicamenteux de qualité acceptable qui est comparable à la qualité des lots utilisés dans le programme d’élaboration clinique de Paxlovid.
À la lumière du profil avantages-effets nocifs-incertitudes fondé sur les renseignements cliniques pour Paxlovid et compte tenu des besoins en santé publique liés à la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), Santé Canada a jugé acceptable de traiter les incertitudes de qualité dans le cadre des conditions accompagnant l’AC. Le promoteur doit répondre aux commentaires propres à la qualité et fournir des données supplémentaires sur les processus et les contrôles de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux.
À l'heure actuelle, d’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation de 12 mois est jugée appropriée pour Paxlovid lorsque le produit médicamenteux est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
PAXLOVID | 02527804 | PFIZER CANADA ULC | Nirmatrelvir 150 MG Ritonavir 100 MG |
PAXLOVID | 02524031 | PFIZER CANADA ULC | Nirmatrelvir 150 MG Ritonavir 100 MG |