Sommaire des motifs de décision portant sur Vabysmo

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Vabysmo est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Vabysmo

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Vabysmo, un produit dont l’ingrédient médicinal est faricimab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Mise à jour : 2024-08-21

 

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02527618 - faricimab 6 mg/0,05 ml, solution, injection intravitréenne

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

 

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 278042

2023-08-08

Délivrance d’un AC 2024-07-24

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : Vabysmo (faricimab injectable) est indiqué pour le traitement de l'dème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVR). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

PM Nº 283130

2024-01-26

Délivrance d’une LNO 2024-04-26

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux contrôles (essais en cours de fabrication et/ou critères d'acceptation) appliqués pendant le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ou relativement aux produits intermédiaires. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 281716

2023-11-30

Délivrance d’un AC 2024-04-15

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 268321

2022-10-03

Délivrance d’un AC 2023-09-13

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec les données de deux ans des deux études pivotales (TENAYA et LUCERNE) menées chez des patients atteints de la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire (forme exsudative ou humide). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables; Posologie et administration, Pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

PM Nº 268491

2022-10-03

Délivrance d’une LNO 2022-11-28

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans les paramètres d'une étape de maintien ou ajout d'une nouvelle étape de maintien. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02527618)

Sans objet

Date de la première vente : 2022-07-18

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 253904

2021-06-18

Délivrance d’un AC 2022-05-27

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vabysmo

SMD émis le : 2022-08-31

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Vabysmo.

Faricimab

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02527618 - faricimab 6 mg/0,05 ml, solution, injection intravitréenne

Hoffmann-La Roche Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 253904

 

Le 27 mai 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Hoffmann-La Roche Limited un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Vabysmo.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur les renseignements portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Vabysmo est considéré comme étant favorable pour le traitement de la dégénérescence maculaire (humide) liée à l’âge (DMLA) et de l’œdème maculaire diabétique (OMD).

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Vabysmo, un agent ophtalmologique, a été autorisé pour le traitement de la dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA) et de l’œdème maculaire diabétique (OMD).

L’utilisation de Vabysmo n’a pas été autorisée chez les enfants (âge <18 ans), en raison de l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité du produit dans cette population de patients.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Vabysmo (faricimab 6 mg/0,05 ml) est présenté comme une solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’acide acétique à 30 %, du sucrose D, de l’histidine-L, de la méthionine-L, du polysorbate 20, du chlorure de sodium et de l’eau pour les injections.

L’utilisation de Vabysmo est contre-indiquée chez les patients atteints d’infections oculaires ou périoculaires, les patients atteints d’inflammation intraoculaire active et les patients hypersensibles à Vabysmo ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Vabysmo est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

2 Pourquoi Vabysmo a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Vabysmo a un profil avantages-risques favorable pour le traitement de la dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA) et de l’œdème maculaire diabétique (OMD).

La dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge est l’une des causes les plus courantes de perte de vision chez les personnes de 60 ans et plus. Elle se caractérise par la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux (néovascularisation) sous la rétine.

L’œdème maculaire diabétique est la principale cause de perte de vision chez les patients diabétiques. Il se caractérise par un œdème et par un épaississement de la rétine dans la macule après la microvasculopathie de la rétine.

La norme actuelle de soins pour le traitement de la DMLA et de l’OMD est l’injection intravitréenne d’agents anti-facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (agent anti-VEGF).

Faricimab est un anticorps de première classe de l’immunoglobuline G1 (IgG1) bispécifique humanisée pour le traitement de la DMLA et de l’OMD. Il agit en inhibant à la fois le VEGF-A et l’angiopoiétine-2, deux médiateurs impliqués dans la pathogénèse de la DMLA et de l’OMD. L’inhibition du VEGF-A réprime la prolifération des cellules endothéliales, la néovascularisation et la perméabilité vasculaire. On pense que l’inhibition de l’angiopoiétine-2 augmente la stabilité vasculaire et désensibilise les vaisseaux sanguins aux effets du VEGF-A. On s’attend à ce que la combinaison de ces deux effets améliore la durabilité de l’efficacité concernant la DMLA et l’OMD par rapport à seulement une thérapie anti-VEGF.

Vabysmo s’est révélé efficace chez les patients atteints de DMLA et d’OMD. L’efficacité et l’innocuité cliniques de Vabysmo ont été évaluées chez 1 329 patients atteints de DMLA qui étaient inscrits dans deux études pivots randomisées, multicentriques, à double insu, à contrôle actif (TENAYA et LUCERNE). L’efficacité a été comparée à la suite d’injections intravitréennes de Vabysmo ou d’aflibercept (commercialisé au Canada sous le nom d’Eylea) en utilisant la variation moyenne de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport au niveau de référence, mesuré par le score de lettre de l’étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (ETDRS). Il mesure la capacité de l’œil à distinguer les détails et les formes des objets (la clarté ou netteté de la vision) à une distance donnée. Dans les deux études, Vabysmo a démontré sa non-infériorité à aflibercept administré toutes les 8 semaines (Q8W) pour le paramètre primaire de la variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur de référence, d’après une moyenne à la 40e, la 44e et la 48e semaine. La variation moyenne de la MAVC par rapport à la référence dans l’œil de l’étude était cliniquement significative et généralement maintenue sur 60 semaines. Après une année de traitement, les patients traités avec Vabysmo ont connu une amélioration de l’acuité visuelle similaire à celle des patients traités avec aflibercept.

L’efficacité et l’innocuité cliniques de Vabysmo ont également été évaluées chez 1 891 patients atteints d’OMD qui étaient inscrits dans deux études pivots randomisées, multicentriques, à double insu, à contrôle actif (YOSEMITE et RHINE). Dans les deux études, on a démontré que la non-infériorité de Vabysmo par rapport à aflibercept administré toutes les 8 semaines (Q8W) était le paramètre d’efficacité primaire de la variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur de référence, d’après une moyenne à la 48e, 52e et 56e semaine. La variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur de référence dans l’œil de l’étude était cliniquement significative et généralement maintenue jusqu’à la 100e semaine. Après une année de traitement, les patients traités avec Vabysmo ont connu une amélioration de l’acuité visuelle similaire à celle des patients traités avec aflibercept.

Dans les deux études cliniques portant sur la DMLA et l’OMD, un nombre important de patients qui ont reçu Vabysmo ont pu étendre leur intervalle de traitement. Cet avantage supplémentaire de Vabysmo a permis de réduire le nombre d’injections intravitréennes et le fardeau du traitement chez les patients admissibles, et de réduire des risques potentiels associés à la procédure d’injection.

Dans les études cliniques, Vabysmo a démontré un profil d’innocuité acceptable chez les patients atteints de DMLA et d’OMD. L’incidence globale des événements oculaires indésirables et des événements oculaires indésirables graves était généralement similaire entre les groupes Vabysmo et aflibercept. Les événements indésirables qui se sont produits dans les populations de DMLA et d’OMD comprennent l’inflammation intraoculaire (y compris l’endophtalmie), le décollement ou la déchirure de la rétine, l’hémorragie conjonctive, la cataracte, le décollement du vitré, l’hémorragie vitreuse, l’augmentation de la pression intraoculaire, les flotteurs vitreux et la douleur oculaire. Ces événements indésirables ont été traités de façon appropriée dans la monographie de produit de Vabysmo.

Hoffmann-La Roche Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vabysmo. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Vabysmo qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Vabysmo a été accepté.

Dans l’ensemble, les avantages de la thérapie Vabysmo observés dans les études pivots sont comparables à ceux de la thérapie comparatrice et sont considérés comme l’emportant sur les risques potentiels. D’après les données non cliniques et les études cliniques, Vabysmo présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Vabysmo comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Vabysmo?

 

La Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Vabysmo a été examinée dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA), une initiative de partage du travail des organismes nationaux de réglementation de la santé du Canada, de l’Australie, de Singapour, de la Suisse et du Royaume-Uni (le Consortium Access). Ce partenariat vise à promouvoir la collaboration, à optimiser l’utilisation des ressources, à réduire le dédoublement et à améliorer la capacité de chaque organisme de veiller à ce que les consommateurs aient accès en temps opportun à des produits thérapeutiques sûrs, efficaces et de grande qualité.

Santé Canada a examiné les composantes d’efficacité et d’innocuité cliniques de l’indication de de dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge de la PDN pour Vabysmo. Les examens primaires des autres composantes ont été effectués comme suit :

  • Les composants cliniques de l’efficacité et de l’innocuité de l’indication d’œdème maculaire diabétique ont été examinés par la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) du Royaume-Uni
  • Les composantes pharmacologiques ont été examinées par la Therapeutic Goods Administration (non cliniques) d’Australie et la MHRA (clinique)
  • Les composantes de qualité de la PDN ont été examinées par la Health Sciences Authority de Singapour (les données sur la substance médicamenteuse) et l’Agence suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) (les données sur le produit médicamenteux), tandis que Santé Canada a examiné les éléments de qualité propres au Canada.

L’examen de la présentation a été mené en collaboration, chaque organisme de réglementation partageant les résultats de l’examen avec les autres.

Conformément à la méthode 2 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada, les examens de la composante clinique de la PDN pour l’indication de l’œdème maculaire diabétique et des composantes non cliniques, de pharmacologie clinique et de qualité ont été fondés sur une évaluation critique d’examens effectués par les organismes de réglementation énumérés ci-dessus. La trousse de données soumise à Santé Canada a été désignée comme nécessaire. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Vabysmo a été prise de manière indépendante.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Étapes importantes de la présentation: Vabysmo

Étape importante de la présentation Date
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle 2021-06-18
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise 2021-08-03
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2022-04-29
Évaluation de la qualité terminée 2022-05-13
Évaluation non clinique terminée 2022-05-13
Évaluation biostatistique terminée 2022-05-17
Évaluation clinique/médicale terminée 2022-05-18
Examen de l'étiquetage terminé 2022-05-24
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques 2022-05-27

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

En plus des exigences énoncées dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, Sante Canada a demandé et le promoteur a accepté plusieurs engagements à prendre après la mise en marché, notamment (mais sans s’y limiter) la présentation des rapports d’études cliniques finaux pour les études GR42691 (AVONELLE-X) et GR41987 (RHONE-X).

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Vabysmo a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives (IPTNSA). Santé Canada a examiné les composantes d’efficacité et d’innocuité cliniques de l’indication de la dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA) de la PDN pour Vabysmo. Les examens primaires de l’efficacité clinique et des composants de l’innocuité pour l’indication de l’œdème maculaire diabétique (OMD), ainsi que de la composante de pharmacologie clinique ont été effectués par Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) du Royaume-Uni. Bien que les organismes aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque organisme a pris sa décision en matière de réglementation de façon indépendante.

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de la composante clinique de l’indication de lOMD et la composante de pharmacologie clinique de la PDN pour Vabysmo a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Faricimab, l’ingrédient médicinal dans Vabysmo, est un anticorps de première classe de l’immunoglobuline G1 (IgG1) bispécifique humanisée. Il agit en inhibant à la fois le VEGF-A et l’angiopoiétine-2 (Ang-2), deux médiateurs impliqués dans la pathogenèse de la dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA) et de l’œdème maculaire diabétique (OMD). L’inhibition du VEGF-A réprime la prolifération des cellules endothéliales, la néovascularisation et la perméabilité vasculaire. De plus, on pense que l’inhibition de l’angiopoiétine-2 augmente la stabilité vasculaire et désensibilise les vaisseaux sanguins aux effets du VEGF-A. Les niveaux d’Ang-2 sont augmentés chez certains patients atteints de DMLA et d’OMD.

La pharmacologie clinique comprenait des rapports d’études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques humaines. Neuf études cliniques, dont quatre de phase III, ont fourni des données décrivant la caractérisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de faricimab après administration intravitréenne chez des patients atteints de DMLA et d’OMD.

À la suite de l’administration intravitréenne de 6 mg de faricimab toutes les 4 semaines pour les quatre premières doses, et de l’administration subséquente de la même dose toutes les 8 semaines, les concentrations maximales (Cmax) dans le corps vitré ont été atteintes immédiatement avec une Cmax médiane estimée à 1 340 µg/mL chez les patients atteints de DMLA et d’OMD. L’élimination de faricimab du corps vitré était lente, avec une demi-vie estimée (t1/2) de 7,5 jours.

Dans le plasma, la Cmax de faricimab a été atteinte environ 2 à 3 jours après la dose intravitréenne, avec une Cmax médiane de 0,22 µg/mL chez les patients atteints de DMLA et de 0,21 µg/mL chez les patients atteints d’OMD. Le volume apparent de distribution dans le compartiment plasma (Vc/F) était de 1,48 L, ce qui correspond à une distribution limitée.

Aucune accumulation de faricimab n’a été observée dans le corps vitré ou dans le plasma à la suite des régimes de dose intravitréenne proposés, avec un état stable atteint à la fin de l’intervalle de dosage de 4 semaines. D’après l’analyse pharmacocinétique de la population, la clairance apparente systémique (CL/F) plasmatique estimée était de 2,33 L/jour, ce qui correspond à un plasma court t1/2 d’environ 0,44 jour.

On a observé une diminution de la concentration de référence d’Ang-2 et de VEGF-A libres oculaires au 7e jour, sans suppression apparente d’Ang-2 ni de VEGF-A dans le plasma.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Vabysmo pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vabysmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Dégénérescence maculaire néo-vasculaire (humide) liée à l’âge

L’efficacité clinique de Vabysmo a été évaluée dans deux études pivotâmes randomisées, multicentriques, à double insu, à contrôle actif par un comparateur (TENAYA et LUCERNE) chez des patients atteints de dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA). Les deux études étaient de conception identique et chacune a évalué la non-infériorité de Vabysmo à aflibercept (commercialisée au Canada sous le nom d’Eylea).

Au total, 1 329 patients atteints de DMLA ont été randomisés dans un ratio de 1:1 par rapport à l’une des deux branches de traitement :

  1. Aflibercept, 2 mg (nombre de patients [n] = 664) administrés toutes les 8 semaines (Q8W) après trois doses mensuelles initiales.
  2. Vabysmo (faricimab), 6 mg (n = 665) administrés toutes les 16 semaines (Q16W), toutes les 12 semaines (Q12W) ou toutes les 8 semaines (Q8W), après quatre doses mensuelles initiales. Les doses ont été attribuées en fonction d’évaluations de critères visuels et anatomiques prédéterminés à la 20e et à la 24e semaine ainsi qu’en fonction d’évaluations cliniques. Chaque patient est resté sur ces intervalles de dosage, sans traitement supplémentaire, jusqu’à la 60e semaine. 

L’étude TENAYA a permis d’inscrire 40,1 % de patients masculins et 59,9 % de patients féminins ayant un âge moyen de 76,3 ans (fourchette : 50 à 99 ans). De même, l’étude LUCERNE a recensé 40,6 % de patients masculins et 59,4 % de patients féminins ayant un âge moyen de 75,5 ans (fourchette : 50 à 99 ans).

Le principal paramètre d’efficacité pour les deux études était la variation moyenne de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à la valeur de référence, d’après une moyenne à la 40e, 44e et 48e semaine, mesurée par le score de lettre de l’étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique (ETDRS). Les deux études ont démontré la non-infériorité de Vabysmo au seuil d’efficacité primaire par rapport à aflibercept administré Q8W. La différence moyenne ajustée entre les groupes Vabysmo et aflibercept était de 0,7 (intervalle de confiance de 95 % [IC] : -1,1, 2,5) dans l’étude TENAYA et de 0,0 (IC à 95 % : -1,7, 1.8) dans l’étude LUCERNE. La limite inférieure de l’IC de 95 % était supérieure à la marge de non-infériorité pré spécifiée de -4 lettres. La variation moyenne de la MAVC par rapport à la référence à la 40e, 44e et 48e semaine était cliniquement significative et a été maintenue sur 60 semaines.

Les résultats des paramètres primaires ont été corroborés par les résultats pour les paramètres secondaires, y compris les proportions de patients qui ont obtenu au moins 15 lettres et ceux qui ont évité de perdre au moins 15 lettres dans la MAVC par rapport à la ligne de référence, selon une moyenne à la 40e, 44e et 48e semaine.

À la 60e semaine, 33 % et 45 % des patients ont pu étendre l’intervalle de traitement de Vabysmo toutes les 12 semaines (Q12W) et toutes les 16 semaines (Q16W), respectivement.

Œdème maculaire diabétique

L’efficacité clinique de Vabysmo a été évaluée dans deux études pivots de deux ans (YOSEMITE et RHINE) randomisées, multicentriques, à double insu, contrôlées par un comparateur actif, chez des patients atteints d’œdème maculaire diabétique (OMD). Les deux études étaient de conception identique et chacune a évalué la non-infériorité de Vabysmo à aflibercept.

Au total, 1 891 patients ont été répartis au hasard dans un ratio de 1:1:1 par rapport à l’un des trois régimes de traitement :

  1. Vabysmo (faricimab), 6 mg (n = 632), administré Q8W après six doses mensuelles initiales.
  2. Vabysmo, 6 mg en dosage variable (n = 632) : les patients ont reçu 6 mg de faricimab Q4W pour au moins quatre doses et jusqu’à ce que la résolution de l’œdème soit atteinte. Par la suite, au cours des visites de dosage, l’intervalle de dosage pouvait être modifié entre Q4W et Q16W en fonction des évaluations des résultats visuels et anatomiques.
  3. Aflibercept, 2 mg (n = 627), administré Q8W après cinq doses mensuelles initiales.

L’étude YOSEMITE a recensé 59,8 % de patients masculins et 40,2 % de patients féminins ayant un âge moyen de 62,2 ans (fourchette : 24 à 91 ans). De même, l’étude RHINE a recensé 60,9 % de patients masculins et 39,1 % de patients féminins ayant un âge moyen de 62,2 ans (fourchette : 24 à 91 ans).

Le principal paramètre d’efficacité pour les deux études était la variation moyenne de la MAVC par rapport au niveau de référence, d’après une moyenne à la 48e, 52e et 56e semaine, mesurée par le score de lettre de l’ETDRS. Dans les deux études, la marge de non-infériorité pré spécifiée pour le paramètre d’efficacité primaire a été atteinte, démontrant ainsi la non-infériorité de la dose de Vabysmo Q8W et du dosage variable de Vabysmo par rapport au dosage d’aflibercept Q8W. Les résultats de l’étude YOSEMITE ont montré une différence moyenne ajustée entre Vabysmo Q8W et aflibercept Q8W de -0,2 (IC à 97,5 % : -2,0, 1,6), alors que pour Vabysmo, le dosage variable et aflibercept Q8W était de 0,7 (IC à 97,5 % : -1,1, 2,5). Les résultats de l’étude RHINE pour les mêmes comparaisons étaient les suivants : 1.5 (-0,1, 3,2) et 0.5 (-1,1, 2,1), respectivement. Les limites inférieures de l’IC de 97,5 % étaient supérieures à la marge de non-infériorité pré spécifiée de -4 lettres. La variation moyenne de la MAVC par rapport à la référence à la 48e, 52e et 56e semaine était cliniquement significative et a été maintenue jusqu’à la 100e semaine.

Les résultats primaires ont été corroborés par les résultats pour les paramètres secondaires, y compris les proportions de patients qui ont obtenu au moins 15 lettres et ceux qui ont évité de perdre au moins 15 lettres dans la MAVC par rapport à la ligne de référence, selon une moyenne à la 48e, 52e et 56e semaine.

À la 52e semaine, dans le groupe de dosage variable de Vabysmo, Vabysmo a été administré Q16W chez 52 % des patients. Parmi ces patients, 76 % ont maintenu la dose Q16W sans réduction de l’intervalle jusqu’à la 96e semaine.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Vabysmo a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

  • Vabysmo (injection de faricimab) est un inhibiteur de l’angiopoïétine-2 bispécifique (Ang-2) et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) indiqué pour :
    • La dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA)
    • L’œdème maculaire diabétique (OMD)

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

  • Vabysmo (injection faricimab) est indiqué pour le traitement de :
    • La dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA)
    • L’œdème maculaire diabétique (OMD)

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vabysmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dégénérescence maculaire néo-vasculaire (humide) liée à l’âge

L’innocuité clinique de Vabysmo pour le traitement de la dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge (DMLA) a été évaluée dans les études pivots TENAYA et LUCERNE décrites dans la section Efficacité clinique.

Jusqu’à la fin de la 60e semaine, l’incidence globale des événements oculaires indésirables (EI) et des événements oculaires indésirables graves (EIG) était généralement similaire entre les groupes de traitement avec des événements oculaires indésirables survenus chez 42 % des patients Vabysmo par rapport à 40 % des patients aflibercept et des événements oculaires indésirables graves (EIG) survenus chez 2,1 % des patients Vabysmo par rapport à 2,6 % des patients aflibercept. Les événements oculaires indésirables les plus courants qui se sont produits chez au moins 3 % des patients traités avec Vabysmo étaient la cataracte, l’hémorragie conjonctive, le décollement du vitré, les flotteurs vitreux, la déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien (RPE), l’augmentation de la pression intraoculaire, et la douleur oculaire. Les événements oculaires indésirables graves les plus courants qui se sont produits chez au moins 0,2 % des patients traités avec Vabysmo étaient la déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien (RPE), la vitrite, l’uvéite, une acuité visuelle réduite et la cataracte.

Œdème maculaire diabétique

L’innocuité clinique de Vabysmo a été évaluée dans les études pivotâmes YOSEMITE et RHINE décrites dans la section Efficacité clinique.

Jusqu’à la fin de la 100e semaine, l’incidence globale des événements oculaires indésirables était généralement similaire dans les groupes de traitement (50 % pour Vabysmo Q8W par rapport à 50 % pour Vabysmo à dosage variable par rapport à 46 % pour aflibercept Q8W). Les événements oculaires indésirables les plus courants qui se sont produits chez au moins 3 % des patients traités par Vabysmo étaient la cataracte, l’hémorragie conjonctive, le décollement du vitré, les flotteurs vitreux, l’augmentation de la pression intraoculaire, la sécheresse oculaire et la douleur oculaire. L’incidence des événements oculaires indésirables graves était plus élevée dans les groupes Vabysmo que dans le groupe aflibercept (4,1 % pour Vabysmo Q8W par rapport à 5,4 % pour Vabysmo à dosage variable par rapport à 3,2 % pour aflibercept Q8W). Aucun groupe d’événements spécifiques n’a eu lieu. Les événements oculaires indésirables les plus courants qui se sont produits chez au moins 0,2 % des patients traités par Vabysmo étaient la cataracte, l’endophtalmie, l’uvéite, la déchirure de la rétine, l’hémorragie vitreuse, la rétinopathie diabétique et l’œdème rétinien diabétique.

Immunogénicité

Un traitement fait avec n’importe quelle protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicaments [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Après un dosage avec Vabysmo allant jusqu’à 48 semaines (DMLA humide) et jusqu’à 100 semaines (OMD), des anticorps anti-faricimab émergents ont été détectés chez environ 10,4 % des patients atteints de DMLA humide et 9,6 % des patients atteints d’OMD. Des réactions indésirables d’inflammation intraoculaire ont été observées chez 5 patients sur 75 (DMLA humide) et 15 patients sur 128 (OMD) testés positifs pour des ADA et chez 7 patients sur 582 (DMLA humide) et 5 sur 1 124 (OMD) testés négatifs pour des ADA.

La sécurité à long terme de Vabysmo continuera d’être surveillée par des activités de pharmacovigilance. La monographie de produit approuvée de Vabysmo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vabysmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Vabysmo a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. La Therapeutic Goods Administration d’Australie a terminé l’examen primaire de la composante non clinique de la PDN pour Vabysmo. Bien que les organismes aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque organisme a pris sa décision en matière de réglementation de façon indépendante.

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de la composante non clinique de la PDN pour Vabysmo a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Les études pharmacologiques primaires ont démontré l’affinité de faricimab pour le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A) et l’angiopoïétine-2 (Ang-2) et ont démontré l’efficacité de faricimab dans un modèle de dégénérescence maculaire néo vasculaire (humide) liée à l’âge chez un singe cynomolgus. On ne s’attend pas à ce que péricimab induise une cytotoxicité dépendante du complément ou une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. La pharmacocinétique de faricimab était généralement conforme à la nature du médicament biologique (c.-à-d., demi-vies longues et distribution limitée).

Le programme toxicologique de faricimab comprenait des études de toxicité intravitréenne de 2,9 et 26 semaines sur des singes cynomolgus. L’administration unilatérale de faricimab par injection intravitréenne à des doses allant de 0,5 mg par œil à 3,0 mg par œil une fois toutes les 4 semaines pendant une période allant jusqu’à 26 semaines (6 mois) a entraîné une inflammation oculaire dépendante de la dose. À la dose sans effet nocif observé de 0,5 mg par œil chez les singes cynomolgus, l’exposition systémique (zone sous la courbe en fonction du temps [SSC]) était 1,5 fois plus élevée que l’exposition observée chez les humains après la dose recommandée d’injection intravitréenne de 6 mg par œil. L’inflammation oculaire observée concordait avec la formation et le dépôt de complexes immunitaires chez des espèces non humaines exposées à un anticorps humanisé. Il est peu probable que cette réponse soit pertinente pour les humains. Les évaluations effectuées après la période de rétablissement de 13 semaines ont révélé une guérison de l’inflammation oculaire induite par le faricimab.

Aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n’a été effectuée. L’étude de toxicité à dose répétée n’a révélé aucune lésion proliférative.

En raison de son mécanisme d’action comme inhibiteur de VEGF et d’Ang-2, faricimab doit être considéré comme potentiellement tératogène.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit Vabysmo. Compte tenu de l’utilisation prévue de Vabysmo, il n’y a aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit. Des avertissements et des mesures de précaution appropriées sont en place dans la monographie de produit de Vabysmo pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vabysmo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Vabysmo a été effectué dans le cadre de la Vue d’ensemble de l’initiative de partage du travail concernant les nouvelles substances actives. Les composantes de qualité de la PDN ont été examinées par la Health Sciences Authority de Singapour (les données sur la substance médicamenteuse) et l’Agence suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic) (les données sur le produit médicamenteux), tandis que Santé Canada a examiné les éléments de qualité propres au Canada. Bien que les organismes aient collaboré à l’examen de la présentation, chaque organisme a pris sa décision en matière de réglementation de façon indépendante.

Tel que décrit ci-dessus, l’examen des composantes de la qualité de la PDN pour Vabysmo a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le faricimab, l’ingrédient médicinal de Vabysmo, est un anticorps de l’immunoglobuline (IgG1) bispécifique recombinant humanisé qui se lie au facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A) et à l’angiopoïétine-2 (Ang-2).

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le faricimab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l’échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le Faricimab est produit dans des cellules de l’ovaire de hamster chinois (CHO-K1). La fabrication est basée sur un système de banque de cellules de travail et maîtresses, où les banques de cellules de travail et les banques de cellules maîtresses ont été soigneusement caractérisées et testées pour détecter les contaminants adventifs et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices du International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats d’études de caractérisation génétique ont également démontré la stabilité de ces banques cellulaires.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse commence par le dégel d’une seule fiole de la banque de cellules de travail dérivée de la banque de cellules maîtresses, suivi d’une série d’étapes comprenant la culture cellulaire, la récolte, la purification, l’inactivation virale et la filtration. Le filtrat obtenu est concentré et filtré davantage avant l’addition de polysorbate 20 pour former la formulation complète de la substance médicamenteuse. La substance médicamenteuse purifiée est ensuite filtrée davantage et distribuée dans des sacs bioprocédés pour être entreposés congelée.

Le produit pharmaceutique Vabysmo est fabriqué à partir de la substance médicamenteuse formulée par filtration stérile et de procédés de remplissage aseptique à l’aide d’équipements et d’installations pharmaceutiques classiques. Vabysmo est fourni en solution stérile de 120 mg/mL pour injection, dans des flacons à dose unique (faricimab 6 mg/0,05 mL). Outre le faricimab, chaque flacon de produit contient les excipients suivants : acide acétique 30 %, D-sucrose, L-histidine, L-méthionine, polysorbate 20, chlorure de sodium et eau pour les injections. Après le remplissage et la pose du bouchon, les flacons bouchés et sertis sont à 100 % inspectés visuellement, par inspection manuelle ou automatique, et entreposés de 2 °C à 8 °C. 

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (dont les matières d’origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s’appliquant à l’usage prévu.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l’intérieur des limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du faricimab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH.

Vabysmo est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Dans le cadre du programme d’examen de la cohérence et de l’évaluation des lots de Santé Canada, des lots de produits finis fabriqués ont été mis à l’essai à l’aide d’un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d’analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l’interne sont acceptables pour l’usage prévu et qu’elles appuient la recommandation d’examen de la qualité.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données présentées sur la stabilité, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 30 mois lorsqu’il est stocké entre 2 et 8 °C à l’abri de la lumière, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les matières brutes d’origine animale ou de recombinaison de l’ADN ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu’elles sont exemptes d’agents adventifs. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont ni d’origine animale ni humaine. Les matériaux biologiques bruts proviennent de sources n’ayant pas de risque d’agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible ou d’autres pathogènes humains.