Sommaire des motifs de décision portant sur Koselugo

 

Pharmacologie clinique

Le programme de pharmacologie clinique du sélumétinib (l'ingrédient médicinal de Koselugo) avait caractérisé de manière robuste la pharmacocinétique du sélumétinib chez des personnes adultes en bonne santé (doses de 75 mg) et chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées (doses de 25, 50, 75 et 100 mg deux fois par jour) avant l'administration du sélumétinib aux patients pédiatriques (doses) de 20 à 30 mg/m² en fonction de la surface corporelle). On considère qu'une dose de sélumétinib pédiatrique de 25 mg/m² équivaut approximativement à une dose de sélumétinib adulte plafonnée à 50 mg deux fois par jour lorsque la surface corporelle est de 1,9 m² ou plus.

Le promoteur a fourni suffisamment de renseignements pour appuyer l'affirmation selon laquelle la pharmacocinétique du sélumétinib était très semblable chez des patients pédiatriques âgés de plus de 3 ans et des adultes. Chez des adultes volontaires en bonne santé et des patients adultes atteints de cancer, après une dose orale unique de 25 à 100 mg, le sélumétinib a été rapidement absorbé et a atteint des concentrations plasmatiques maximales observées (C_max) avec un temps médian à C_max (t_max) de 1 à 1,5 heures. Chez des patients pédiatriques, la t_max médiane était de 1 heure après une seule dose orale dans l'intervalle de dose de 20 à 30 mg/m².

Après une seule administration orale de sélumétinib radiomarqué à des personnes mâles en bonne santé, le sélumétinib inchangé a été identifié comme étant le principal composant circulant lié à la drogue (environ 40 % de la radioactivité). Les principaux métabolites circulants identifiés dans le plasma humain sont le glucuronate du métabolite imidazoindazole (22 %), le sélumétinib glucuronate (7 %), le sélumétinib N-déméthyle (3 %) et l'acide N-déméthyle carboxylique (4 %). Le sélumétinib N déméthyle représente moins de 10 % des niveaux de sélumétinib dans le plasma humain, mais il est environ trois à cinq fois plus puissant que le composé parent, contribuant à environ 21 % à 35 % de l'activité pharmacologique globale du sélumétinib.

La pharmacocinétique du sélumétinib chez des sujets atteints d'insuffisance rénale a été évaluée dans une étude clinique spécialisée. D'après cette étude, aucun ajustement de dose du sélumétinib n'est recommandé chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ou ceux atteints d'une maladie rénale en phase terminale.

Une étude clinique spécialisée et une analyse pharmacocinétique de la population ont évalué la pharmacocinétique du sélumétinib chez des personnes atteintes d'une déficience hépatique légère, modérée et sévère. Des résultats de l'étude ont démontré que l'insuffisance hépatique modérée ou grave a causé une augmentation de l'exposition au sélumétinib. Bien qu'aucun ajustement de dose ne soit requis chez des patients atteints d'une déficience hépatique légère, pour ceux ayant une déficience hépatique modérée, la dose de départ devrait être réduite à 20 mg/m² deux fois par jour. De plus, le sélumétinib n'est pas recommandé pour des patients atteints d'une déficience hépatique grave.

Des études in vitro indiquent que le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est l'isoforme prédominante du CYP responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, alors que le CYP2C19, le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2E1 et le CYP3A5 sont impliqués dans une moindre mesure. Par conséquent, des interactions médicaments-médicaments ont été évaluées dans des études cliniques avec l'itraconazole (un inhibiteur fort du CYP3A4), le fluconazole (un inhibiteur fort du CYP2C19 et modéré du CYP3A4) et la rifampicine (un inducteur fort du CYP3A4), ainsi que dans un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie. L'exposition au sélumétinib a augmenté d'environ 50 % lorsqu'il a été administré conjointement avec l'itraconazole inhibiteur fort du CYP3A4, ou avec le fluconazole inhibiteur fort du CYP2C19 et modéré du CYP3A4. L'augmentation des concentrations plasmatiques de sélumétinib peut augmenter le risque de réactions indésirables. Par conséquent, il faut éviter la coadministration du sélumétinib et des inhibiteurs forts du CYP3A4 ou du CYP2C19. Si la coadministration est nécessaire et inévitable, les patients devraient être surveillés avec soin pour déceler des événements indésirables et la dose de sélumétinib devrait être réduite. De plus, il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément des inducteurs forts et modérés du CYP3A4 avec le sélumétinib afin d'éviter une diminution des concentrations plasmatiques du sélumétinib, ce qui pourrait réduire l'efficacité du sélumétinib.

Des études sur les effets alimentaires ont démontré que la coadministration du sélumétinib avec un repas à haute teneur en gras ou à faible teneur en gras avait un effet significatif sur l'absorption du sélumétinib. À la lumière de ces résultats, Koselugo devrait être administré oralement sur un estomac vide (c.-à-d. sans apport alimentaire pendant 2 heures avant de prendre et 1 heure après avoir pris Koselugo).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Koselugo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Des données probantes pivots de l'efficacité de Koselugo chez des patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 et de neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables ont été obtenues à partir d'une étude multicentrique à un seul groupe et ouverte (Phase II SPRINT, Strate 1). Des données à l'appui sur l'efficacité ont été fournies à partir de la phase I de SPRINT. Des données d'une étude de l'histoire naturelle de la neurofibromatose de type 1, menée par l’Institut national du cancer (NCI) des États-Unis, et des données du groupe placebo de la phase A de l'étude NCI 01-C-0222 (une étude contrôlée par placebo du tipifarnib chez des enfants et de jeunes adultes atteints de neurofibromatose de type 1 et de neurofibromes progressifs plexiformes) ont été utilisées comme contrôles externes.

La Strate 1 de l'étude SPRINT de phase II a inscrit 50 patients atteints de neurofibromatose de type 1 et de neurofibromes plexiformes inopérables qui ont causé une morbidité importante. L'âge médian des patients était de 10,2 ans (intervalle de 3,5 à 17,4 ans). Des patients présentaient une médiane de trois morbidités liées au neurofibrome (de l'ordre d’un à cinq). Tous les patients ont reçu 25 mg/m² de Koselugo deux fois par jour, pendant 28 jours (un cycle de traitement), selon un calendrier de dosage continu, c'est-à-dire sans période de repos entre les cycles.

Le principal paramètre d'efficacité de l'étude était le taux de réponse objective, définie comme le pourcentage de patients ayant une réponse complète (disparition du neurofibrome plexiforme cible) ou une réponse partielle confirmée (une réduction d'au moins 20 % du volume de neurofibrome plexiforme cible par rapport au niveau de référence, confirmée lors d'une évaluation tumorale subséquente dans les 3 à 6 mois), d'après l'examen central de l’Institut national du cancer (NCI) des États-Unis. Le neurofibrome plexiforme cible a été défini comme étant le neurofibrome plexiforme qui a causé des symptômes cliniques pertinents ou des complications (c.-à-d., des morbidités plexiformes liées aux neurofibromes). Les changements dans le volume tumoral ont été évalués par l'analyse à l’aide d’imagerie par résonance magnétique volumétrique (IRM) par évaluation de la réponse dans les critères de neurofibromatose et de schwannomatose. L'analyse par IRM volumétrique des neurofibromes plexiformes cibles a été effectuée au niveau de référence et après tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles.

Des résultats de la Strate 1 de l'étude SPRINT de phase II ont démontré un taux de réponse objectif de 66 % (33/50); IC à 95 % : 51,2, 78,8) d'après l'examen central de l'INC et 44 % (22/50; IC à 95 % : 30, 59) sur la base d'un examen central indépendant. Toutes les réponses ont été confirmées comme étant des réponses partielles. Les réponses étaient durables, et les probabilités de rester en réponse après 12 et 16 cycles, estimées selon la méthode Kaplan-Meier, étaient de 100 % (IC à 95 % non estimé) et de 96,2 % (IC à 95 % : 75,7, 99,4), respectivement. Au suivi médian de 2,2 ans, la durée médiane de la réponse et le temps médian entre le début du traitement et la progression de la maladie pendant le traitement n'ont pas été atteints.

En plus de l'évaluation volumétrique de la réponse tumorale, des évaluations cliniques des résultats ont été effectuées pour évaluer un éventail de résultats déclarés par le patient (douleur et qualité de vie liée à la santé) et de résultats fonctionnels.

L'intensité de douleur des neurofibromes plexiformes cibles a été autodéclarée par des patients âgés de 8 ans et plus à l'aide d'une échelle de cotation numérique de 11 points (NRS-11). Il y a eu 24 patients qui ont complété le NRS-11 à la fois au niveau de référence et avant le cycle 13. Après un an de traitement, la diminution moyenne des scores d'intensité de la douleur tumorale cible était de 2 points par rapport à la valeur de référence, ce qui a été considéré comme une amélioration cliniquement significative. Douze patients (50 %) n'ont signalé aucun changement dans les scores de douleur (10 d'entre eux avaient un score de base de 0 ou 1) et aucun patient n'a montré de détérioration.

Des rapports faits par des parents sur la qualité de vie liée à la santé (pour tous les patients) et ceux faits par des patients (pour des patients de 8 ans et plus) ont été évalués à l'aide du questionnaire de l'Inventaire pédiatrique de la qualité de vie. D'après l'analyse des mesures répétées du modèle mixte, des parents ont signalé une amélioration cliniquement significative de la qualité de vie liée à la santé (fondée sur un seuil cliniquement significatif de 11,9) avant le cycle 13, avec un changement moyen par rapport au score de référence total de l'Inventaire pédiatrique de la qualité de vie de 12,7 (IC à 95 % : 8.91, 16,55). Des patients ont également signalé une amélioration de la qualité de vie liée à la santé, avec un changement moyen par rapport à la valeur de référence dans le score total de l'Inventaire pédiatrique de la qualité de vie de 6,68 (IC à 95 % : 1,34, 12,02).

L'étude d’appui SPRINT de phase I a montré que parmi les 24 patients qui ont reçu Koselugo (20, 25 ou 30 mg/m²), le taux de réponse objectif basé sur l'analyse centrale de l’Institut national du cancer (NCI) était de 66,7 % (16/24); IC à 95 % : 44,7, 84,4). La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte à la durée médiane de l'exposition de 4,4 ans (maximum de 5,5 ans).

De plus, des données de soutien de l'étude de l’Institut national du cancer (NCI) sur l'histoire naturelle de la neurofibromatose de type 1 ont montré que, bien que la régression spontanée des neurofibromes plexiformes ait été observée chez quelques patients, il n'y a jamais eu de diminution spontanée de 20 % ou plus du volume tumoral en un an. Compte tenu de ces observations, la réduction du volume tumoral signalée dans l'étude SPRINT peut être attribuée au traitement avec Koselugo et non au cours naturel de la maladie.

Dans l'ensemble, les données soumises ont démontré que, dans la population cible de patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 et de neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables, le traitement avec Koselugo a conduit à des réductions cliniquement significatives du volume tumoral associées à l'amélioration des résultats cliniques.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Koselugo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

• Koselugo (sélumétinib) est indiqué pour le traitement des patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus atteints de neurofibromatose de type 1 présentant des neurofibromes plexiformes symptomatiques inopérables.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Koselugo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Koselugo a été évaluée chez 50 patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 et de neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables inscrits à la Strate 1 de l'étude pivot SPRINT de phase II (voir la section Efficacité clinique). Ces patients ont été exposés à la dose recommandée de Koselugo 25 mg/m² deux fois par jour pendant une période médiane de 2,2 ans. Des données d’appui sur l'innocuité ont été fournies par une population de 74 patients pédiatriques regroupés, traités avec 20, 25 ou 30 mg/m² deux fois par jour dans l'étude SPRINT (24 patients de la phase I en plus des 50 patients de la phase II pivot de la Strate 1). La durée totale médiane de l'exposition chez les patients pédiatriques regroupés était de 28 mois (intervalle de 1 à 71 mois).

Parmi les 50 patients de la Strate 1 de l'étude SPRINT de phase II, les réactions indésirables de n'importe quel niveau les plus souvent signalées (à une incidence d'au moins 20 %) étaient des vomissements, des éruptions cutanées, une augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang, de la diarrhée, des nausées, une peau sèche, des événements asthmatiques, une pyrexie, une éruption acnéiforme, une hypoalbuminémie, une stomatite, une augmentation de l’aspartate aminotransférase, une paronychie, une diminution de l'hémoglobine, une augmentation de l'alanine aminotransférase, des changements capillaires, une augmentation de la créatinine sanguine et une diminution de la fraction d’éjection. Des événements indésirables graves se sont produits chez 24 % des patients, et ceux qui se sont produits chez au moins deux patients étaient une anémie, une hypoxie et de la diarrhée. Un arrêt permanent de Koselugo à cause d'événements indésirables s'est produit chez 12 % des patients. Les effets indésirables qui ont conduit à l'interruption étaient une augmentation de la créatinine, une augmentation de poids, de la diarrhée, une paronychie, une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique, une lésion rénale aiguë et un ulcère cutané. Des interruptions de dose et des réductions attribuables à des événements indésirables ont été signalées chez 80 % et 24 % des patients, respectivement. Les effets indésirables qui ont conduit à la modification de la dose de Koselugo chez au moins 5 % des patients étaient des vomissements, une paronychie, de la diarrhée, des nausées, une douleur abdominale, des éruptions cutanées, une infection de la peau, une maladie grippale, une pyrexie et une prise de poids. Aucun décès n'a été signalé lors d'un traitement à l'étude ou pendant la période de suivi de 30 jours.

Dans la population pédiatrique regroupée, 73 des 74 patients (98,6 %) ont eu au moins un événement indésirable. Des événements indésirables ont été évalués par l'enquêteur comme étant liés de façon causale à Koselugo chez 73 patients (98,6 %). Environ 68 % des patients ont eu un événement indésirable de 3^e ou 4^e niveau et 23 % des patients ont eu un événement indésirable grave. Les événements indésirables graves les plus souvent signalés étaient une anémie, une augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang, de la diarrhée, une hypoxie et une pyrexie (chacune signalée chez deux patients [2,7 %]). L'incidence des événements indésirables ayant entraîné l'interruption de l'activité était de 12 %. Des interruptions de dose par suite d'événements indésirables se sont produites chez 78 % des patients, tandis que des réductions de dose par suite d'événements indésirables se sont produites chez 32 % des patients.

Des événements indésirables d'intérêt particulier identifiés d'après les effets de classe de l'inhibiteur MEK, des résultats non cliniques et des données sur l'innocuité des essais cliniques chez des adultes atteints de cancer comprenaient des événements gastro-intestinaux, oculaires, cardiaques et musculaires, des troubles de la peau et des ongles, et une élévation de la créatine phosphokinase et des enzymes du foie.

Il n'y a pas eu de nouveaux signaux d'innocuité importants dans la population pédiatrique avec une neurofibromatose 1 et des neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables dans le cadre à long terme. La plupart des événements indésirables liés aux médicaments se sont produits la première année d'exposition à Koselugo. Aucun événement indésirable n'a été signalé concernant une dysplasie physaire ou une altération de la maturation sexuelle chez des patients traités pendant un maximum de 71 mois. Bien que des conclusions limitées puissent être tirées sur les moins de 20 patients exposés à Koselugo au-delà de 3 ans, le profil d'innocuité de Koselugo ne semble pas s'aggraver de façon notable avec le temps.

Dans l'ensemble, la monothérapie de Koselugo à une dose de 25 mg/m² deux fois par jour présente un profil d'innocuité bien caractérisé et gérable chez des patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 et de neurofibromes symptomatiques plexiformes inopérables. La plupart des événements indésirables signalés dans la Strate 1 de l'étude SPRINT de phase II n'ont pas affecté la capacité des patients de rester sur le traitement avec Koselugo. Le profil d'innocuité de Koselugo observé dans la population pédiatrique était semblable au profil d'innocuité observé chez des patients adultes atteints de cancer et compatible avec les effets signalés d'autres inhibiteurs de la MEK. Des avertissements et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Koselugo approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Koselugo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.