Sommaire des motifs de décision portant sur Sunlenca

 

Pharmacologie clinique

Le lénacapavir est un inhibiteur sélectif à étapes multiples de la fonction de la capside du virus de l’immunodéficience humaine‑1 (VIH‑1) qui se lie directement à l’interface entre les sous‑unités protéiques de la capside. Le lénacapavir inhibe la réplication du VIH‑1 en interférant avec les multiples étapes essentielles du cycle de multiplication virale, notamment :

1. le recaptage nucléaire par la capside de l’acide désoxyribonucléique proviral du VIH‑1 (en bloquant les protéines d’import nucléaire qui se lient à la capside),
2. l’assemblage et la libération du virus (en se liant aux protéines précurseurs de la capside et en les déstabilisant [en interférant avec la fonction de la polyprotéine Gag/Gag‑Pol, réduisant la production des sous‑unités de la capside]); et
3. la formation du noyau de la capside (en perturbant le taux d’association des sous‑unités de la capside, menant à des capsides malformées dysfonctionnelles).

On a évalué la pharmacologie clinique du lénacapavir au cours de neuf études de phase I, d’une étude de phase II et d’une analyse pharmacocinétique de la population.

À la suite de l’administration d’une dose intraveineuse unique de lénacapavir étiqueté au carbone‑14 (¹⁴C‑LEN) à des participants en bonne santé, 76 % de la radioactivité totale a été récupérée dans les selles et moins de 1 % dans l’urine. Le lénacapavir inchangé représentait 68,8 % de la radioactivité totale en circulation dans le plasma et 32,9 % dans les selles. Le lénacapavir est éliminé par le métabolisme, l’excrétion dans la bile et la sécrétion intestinale par la glycoprotéine P (P‑gp). Le métabolisme joue un rôle mineur dans l’élimination du lénacapavir. Le lénacapavir est métabolisé par oxydation, n‑désalkylation, hydrogénation, hydrolyse des amides, glucuronidation, conjugaison avec un hexose, conjugaison avec un pentose et conjugaison du glutathion; principalement par le biais du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Aucun métabolite n’a contribué à plus de 10 % de l’exposition radioactive totale.

Le lénacapavir administré par voie orale est absorbé rapidement avec des concentrations plasmatiques de pointe observées après quatre à huit heures et une biodisponibilité absolue d’environ 6 % à 10 %. L’administration par voie sous‑cutanée (SC) du lénacapavir entraîne une absorption complète, mais en raison de ses propriétés à action prolongée, le profil d’absorption est complexe avec des concentrations plasmatiques de pointe observées de 77 à 84 jours après l’administration de la dose. La demi‑vie médiane après l’administration par voie orale et l’administration par voie SC varie de 10 à 12 jours et de 8 à 12 semaines, respectivement. Le lénacapavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98,5 %).

Une étude de phase I effectuée chez des participants en bonne santé a comparé l’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du lénacapavir dosé avec le schéma posologique utilisé dans l’étude pivot de phase II/III (dose quotidienne de 600 mg de lénacapavir [premier et deuxième jours], dose orale de 300 mg de lénacapavir [huitième jour] et dose SC de 927 mg [15^e jour]) et un schéma posologique simplifié (927 mg de lénacapavir par voie SC et 600 mg de lénacapavir par voie orale le premier jour, suivi de 600 mg de lénacapavir par voie orale le deuxième jour). L’exposition au lénacapavir était habituellement comparable entre les deux schémas posologiques. Toutefois, le groupe ayant le schéma posologique simplifié ne comptait que 14 participants, par conséquent les données sur l’innocuité sont trop limitées pour appuyer la recommandation de dose à libération lente par voie SC de lénacapavir le premier jour.

D’après l’analyse pharmacocinétique de la population, chez les patients atteints d’infection par le VIH‑1 ayant déjà reçu de multiples traitements, la clairance du lénacapavir était de 3,62 L/h et le volume de distribution à l’état stationnaire était de 976 L. L’exposition au lénacapavir à l’état stable était de 28,5 % à 84,1 % plus élevée chez les patients atteints du VIH‑1 ayant déjà reçu de multiples traitements comparativement aux participants sans infection par le VIH‑1 avec une surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC_tau) jusqu’à la fin de la période de dosage de 3 000 000 h•ng/ml, une concentration maximale (C_max) de 97,2 ng/ml, et une concentration résiduelle (C_résiduelle) de 36,2 ng/ml. La pharmacocinétique d’une dose orale unique de lénacapavir est non linéaire et moins proportionnelle par rapport à la gamme de doses allant de 50 à 1 800 mg. La pharmacocinétique à dose unique du lénacapavir après une injection par voie SC (309 mg/ml) est proportionnelle par rapport à la gamme de doses allant de 309 à 927 mg.

Les analyses pharmacocinétiques de la population à l’aide de données provenant d’essais chez les adultes n’ont pas permis de déterminer de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition au lénacapavir en raison du sexe, de la race ou de l’ethnicité, du poids ou de l’âge, mais le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus était limité (nombre total [n] = 5).

Pour les expositions suprathérapeutiques au lénacapavir, il n’y avait aucune association entre les concentrations plasmatiques observées du lénacapavir et les changements dans l’intervalle QT corrigé par la formule Fridericia (QTcF) selon une analyse ponctuelle de l’intervalle QTcF moyen au niveau de référence plutôt que sur l’analyse préspécifiée de l’intervalle QTcF apparié dans le temps, ajusté en fonction du niveau de référence et corrigé par placebo.

On a évalué la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 300 mg de lénacapavir au cours d’une étude de phase I chez des participants atteints d’insuffisance hépatique modérée. On ne considère pas que les augmentations observées de l’exposition au lénacapavir sont cliniquement pertinentes. On n’a pas étudié la pharmacocinétique du lénacapavir chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

On a évalué la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 300 mg de lénacapavir au cours d’une étude de phase I chez des participants atteints d’insuffisance rénale grave. L’exposition moyenne au lénacapavir a augmenté (1,84 fois et 2,62 fois pour la SSC_inf et la C_max, respectivement) chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation n’était pas considérée comme cliniquement pertinente. Toutefois, parmi les dix participants à l’étude, trois ont obtenu des augmentations importantes de l’exposition au lénacapavir. On n’a pas étudié la pharmacocinétique du lénacapavir chez les patients atteints d’une insuffisance rénale au stade ultime, y compris ceux effectuant une dialyse.

Une étude de phase I effectuée auprès de participants en bonne santé a évalué l’incidence du lénacapavir en tant qu’instigateur sur les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et les transporteurs de la P‑gp; en tant que perpétrateur des activités enzymatiques de métabolisation du CYP3A et en tant que victime de l’inhibition ou de l’induction de la P‑gp, du CYP3A et de l’UGT1A1. L’étude a également évalué l’effet d’un agent réducteur d’acide sur la pharmacocinétique du lénacapavir. La co‑administration du lénacapavir avec de puissants inducteurs du CYP3A (c’est‑à‑dire la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampine, la rifapentine et le millepertuis) est contre‑indiquée en raison de la diminution observée ou prévue des concentrations plasmatiques de lénacapavir ainsi que d’un risque accru de perte d’effet thérapeutique et de développement de la résistance. On conseille de faire attention si le lénacapavir est administré conjointement avec de puissants inhibiteurs du CYP3A, de la P‑gp et de l’UGT1A1, comme l’atazanavir ou le cobicistat, en raison de l’observation de l’augmentation beaucoup plus élevée de la concentration plasmatique du lénacapavir. Le lénacapavir est un inhibiteur modéré du CYP3A, il est donc conseillé de faire preuve de prudence s’il est administré conjointement avec des substrats sensibles du CYP3A ayant un indice thérapeutique étroit (p. ex., le dabigatran et le midazolam). D’après les études sur l’interaction médicamenteuse effectuées avec le lénacapavir ou les interactions médicamenteuses potentielles qui peuvent se produire, on n’a observé aucune interaction médicamenteuse cliniquement importante ou on n’en prévoit aucune avec : l’atorvastatine, le darunavir et le cobicistat, le cobicistat, la famotidine, les hormones de réassignation sexuelle, l’itraconazole, la kétoconazole, les contraceptifs oraux, la pitavastatine, le ritonavir, la rosuvastatine, le ténofovir alafénamide et la voriconazole.

Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Sunlenca pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Sunlenca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité et l’innocuité cliniques de Sunlenca chez les patients ayant déjà reçu de multiples traitements atteints du virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH‑1) multirésistant aux médicaments au cours de l’étude pivot de phase II/III GS‑US‑200‑4625 (étude CAPELLA). La conception de l’étude a suivi une approche à plusieurs étapes qui comprenait une phase de monothérapie fonctionnelle à court terme à double insu, partiellement randomisée et avec un comparateur placebo, suivie d’une évaluation ouverte à un seul groupe sur la durabilité de l’effet antiviral et de l’innocuité à la 26^e et à la 52^e semaine.

L’étude CAPELLA était composée de 72 patients de sexe masculin et féminin atteints du VIH‑1 multirésistant aux médicaments âgés de 18 ans ou plus (tous les sites) ou âgés de 12 ans ou plus et pesant 35 kg ou plus (sites en Amérique du Nord et en République dominicaine). Les principaux critères d’inclusion comprenaient ceux qui suivent :

• acide ribonucléique (ARN) du VIH‑1 plasmatique ≥ 400 copies/ml au moment du dépistage;
• la résistance à au moins deux médicaments antirétroviraux (ARV) dans au moins trois des quatre principales classes de médicaments antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI], inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI], inhibiteurs de la protéase [IP] et inhibiteur du transfert de brin de l’intégrase [ITBI]);
• deux médicaments ARV pleinement actifs ou moins qui restent au niveau de référence pour les quatre principales catégories qui, de l’avis de l’enquêteur, pourraient être combinés efficacement pour former un schéma posologique viable fondé sur la résistance, l’intolérance, la contre‑indication, l’innocuité, l’accès aux médicaments ou l’acceptabilité pour le participant.

L’essai était composé de deux cohortes. Les patients étaient inscrits dans la cohorte randomisée (cohorte 1) s’ils avaient une diminution de l’ARN du VIH‑1 < 0,5 log₁₀ au cours de la visite de sélection de la cohorte comparativement à la visite de dépistage. Les patients étaient inscrits dans la cohorte non randomisée (cohorte 2) s’ils avaient une diminution de l’ARN du VIH‑1 ≥ 0,5 log₁₀ au cours de la visite de sélection de la cohorte comparativement à la visite de dépistage, ou après que la cohorte 1 ait atteint la taille prévue de l’échantillon.

Au cours de la période de monothérapie fonctionnelle de 14 jours, les patients de la cohorte 1 (nombre total [n] = 36) ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 à l’insu pour recevoir soit 600 mg de Sunlenca par voie orale (deux comprimés de 300 mg) les premier et deuxième jours et 300 mg (un comprimé de 300 mg) le huitième jour (cohorte 1A) ou un placebo (cohorte 1B) pendant qu’ils continuaient de suivre leur schéma posologique défaillant. Cette période devait établir l’activité virologique de Sunlenca. Lorsque chaque patient a terminé la période de monothérapie fonctionnelle, son attribution de traitement était sans aveugle. Les patients qui avaient reçu Sunlenca ont continué de le recevoir avec un traitement de base optimisé (TBO). Les patients qui avaient reçu un placebo au cours de cette période ont commencé à recevoir Sunlenca ainsi qu’un TBO. Il n’y avait pas de comparateur après la période de monothérapie fonctionnelle. Les patients de la cohorte 2 (n = 36) ont reçu Sunlenca et un TBO le premier jour.

Au cours de la période d’entretien, les patients de la cohorte 1A ont reçu une injection sous‑cutanée de 927 mg de Sunlenca (deux injections de 1,5 ml de 309 mg/ml) et ont commencé leur traitement de base optimisé (TBO) le premier jour de l’administration sous‑cutanée (c’est‑à‑dire 14 jours après la première dose de Sunlenca administrée par voie orale). Les patients de la cohorte 1B ont reçu 600 mg de Sunlenca (deux comprimés de 300 mg) par voie orale les 15^e et 16^e jours et 300 mg de Sunlenca (un comprimé de 300 mg) le 22^e jour, en plus d’avoir commencé leur TBO le 15^e jour. Ces patients ont reçu une injection sous‑cutanée de 927 mg de Sunlenca (309 mg/ml; 2 x 1,5 ml) le premier jour de l’administration par voie sous‑cutanée (c’est‑à‑dire 14 jours après la première dose de Sunlenca par voie orale tout en continuant leur TBO). Les patients admissibles ont été inscrits dans la cohorte 2 si la cohorte 1 était complète ou s’ils ne répondaient pas aux critères de répartition aléatoire dans la cohorte 1. Les patients des cohortes 1 et 2 ont reçu leur injection sous‑cutanée subséquente de Sunlenca au cours de la visite de la 26^e semaine. Au cours de la visite de la 52^e semaine, les patients des deux cohortes ont eu la possibilité de poursuivre l’étude, recevant une injection sous‑cutanée de Sunlenca tous les six mois (26 semaines) tout en continuant leur TBO jusqu’à ce que Sunlenca soit devenu accessible par l’entremise d’un programme d’accès ou jusqu’à ce que le promoteur ait choisi de mettre fin à l’étude.

La population inscrite comprenait 36 patients dans la cohorte randomisée (12 dans le groupe traité à l’aide d’un placebo et 24 dans le groupe traité au moyen de Sunlenca) et 36 patients dans la cohorte non randomisée. Les caractéristiques démographiques au niveau de référence et les caractéristiques de la maladie des patients inscrits représentaient la population de patients ayant déjà reçu de multiples traitements. Selon le protocole de l’étude, il y a eu des analyses établies au 14^e jour, à la 26^e semaine et à la 52^e semaine. Le paramètre principal était d’évaluer la proportion de participants de la cohorte 1 ayant obtenu une réduction de l’ARN du VIH‑1 de ≥ 0,5 log₁₀ copie/ml par rapport au niveau de référence à la fin de la période de monothérapie fonctionnelle. Les paramètres secondaires étaient les proportions de participants de la cohorte 1 présentant un ARN du VIH‑1 plasmatique < 50 copies/ml et < 200 copies/ml à la 26^e et à la 52^e semaine de traitement. D’autres paramètres comprenaient ce qui suit : les incidences des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) et les résultats de laboratoire anormaux classés, le changement dans l’ARN du VIH‑1 (log₁₀ copies/ml) par rapport au niveau de référence par visite et le changement de la numération cellulaire CD4 (cellules/μl) par rapport au niveau de référence par visite. Au moment de l’autorisation de Sunlenca, cette étude était en cours.

Sunlenca a atteint le paramètre principal de l’étude. Une proportion nettement plus élevée de patients qui ont reçu Sunlenca a connu une réduction de l’ARN du VIH‑1 de ≥ 0,5 log₁₀ copies/ml par rapport au niveau de référence comparativement à ceux qui ont reçu le placebo (87,5 % par rapport à 16,7 %, respectivement; p < 0,0001). L’analyse a posteriori du paramètre principal d’efficacité avec ajustement pour l’ARN du VIH‑1 au niveau de référence à l’aide de l’analyse de la classification de la covariance a confirmé que la différence entre les groupes est demeurée statistiquement importante (p = 0,0003). Le changement de l’écart‑type (ET) moyen de l’ARN du VIH‑1 par rapport au niveau de référence à la fin de la période de la monothérapie fonctionnelle était plus élevé chez les participants qui ont reçu Sunlenca par rapport à ceux qui ont reçu un placebo, de la manière suivante : ‑1,93 (0,893) log₁₀ copies/ml pour les patients traités au moyen de Sunlenca par rapport à ‑0,29 (0,614) log₁₀ copies/ml pour les patients traités à l’aide d’un placebo (différence ajustée selon la moyenne des moindres carrés (MMC) par log₁₀ pour l’ARN du VIH‑1 au niveau de référence : -2,17 [intervalle de confiance [IC] à 95 % : de -2,74 à -1,59]; p < 0,0001).

Une préoccupation principale en matière d’efficacité tient compte des différences de base dans l’ARN du VIH‑1 (log₁₀ copies/ml) entre les groupes traités au moyen de Sunlenca et à l’aide d’un placebo, les catégories d’ARN du VIH‑1, la numération cellulaire CD4 et le pourcentage de cellules CD4, le groupe traité à l’aide d’un placebo ayant un taux d’ARN du VIH‑1 beaucoup plus élevé et une plus faible numération cellulaire CD4 au niveau de référence.

Même si le groupe de participants ayant une numération cellulaire CD4 de base inférieur à 200 cellules/μl a été limité par une petite taille d’échantillon, le pourcentage de patients ayant une réduction de l’ARN du VIH‑1 ≥ 0,5 log₁₀ copies/ml par rapport au niveau de référence à la fin de la période de la monothérapie fonctionnelle était beaucoup plus élevé chez les patients traités au moyen de Sunlenca que chez ceux traités à l’aide d’un placebo (87,5 % [14 patients sur 16] par rapport à 9,1 % [1 patient sur 11]; p < 0,0001).

Afin de corriger davantage le déséquilibre dans la numération cellulaire CD4 au niveau de référence, on a effectué des analyses ponctuelles du paramètre principal d’efficacité chez des patients ayant une numération cellulaire CD4 au niveau de référence comparable ou cliniquement pertinente. La différence entre les groupes est demeurée statistiquement importante chez les patients dont la numération cellulaire CD4 au niveau de référence est inférieure à la limite (p = 0,0008) et égale ou supérieure à la limite (p = 0,0001). On a examiné les méthodes statistiques au moyen d’une consultation interne sur les biostatistiques et elles ont été jugées appropriées, même si des préoccupations ont été soulevées concernant la petite taille de la population de l’échantillon.

En ce qui concerne les paramètres secondaires, les pourcentages de patients de la cohorte 1 ayant un ARN du VIH‑1 < 50 et < 200 copies/ml à la 26^e semaine à l’aide de l’algorithme instantané défini par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis étaient respectivement de 80,6 % (29 patients sur 36) et de 88,9 % (32 patients). À la 52^e semaine, les pourcentages de patients des cohortes 1 et 2 présentant un ARN du VIH‑1 < 50 et < 200 copies/ml à l’aide de l’algorithme d’instantané défini par la FDA aux États‑Unis étaient de 77,8 % (35 patients sur 45) et de 82,2 % (37 patients sur 45), respectivement. On a observé les résultats de façon constante chez les patients qui avaient un TBO de base sous‑optimal avec des résultats de susceptibilité faibles en général, aucun agent pleinement actif, aucune résistance à l’ITBI ou un seul d’entre eux, ou aucune administration de dolutégravir ou de darunavir.

Il y a eu des augmentations cliniquement significatives du nombre de cellules CD4 du niveau de référence à la 26^e semaine et à la 52^e semaine. La valeur de l’ET moyen de la numération cellulaire CD4 des patients dans les cohortes 1 et 2 au niveau de référence était de 212 (226,2) cellules/µl. À la 26^e semaine, le changement moyen (ET) par rapport au niveau de référence était de 89 (106,7) cellules/µl. À la 52^e semaine, le changement moyen (ET) par rapport au niveau de référence était de 94 (121,5) cellules/µl.

Le pourcentage de patients ayant connu une défaillance virologique au cours de l’analyse de la 52^e semaine était de 11,1 % (8 participants sur 72). Les profils virologiques de ces huit participants suggèrent qu’ils étaient à risque élevé de développer une résistance à Sunlenca en raison d’un manque d’antirétroviraux pleinement actifs au cours du TBO (n = 4) ou d’une adhérence inadéquate au TBO (n = 4). Par conséquent, Sunlenca peut avoir été le seul ARV actif au moment de l’échec virologique. On n’a démontré aucune résistance croisée entre Sunlenca et d’autres ARV.

Fait préoccupant, la taille de l’échantillon dans l’étude pivot était très petite. Même si le paramètre principal a été atteint, un échantillon de petite taille soulève des préoccupations quant à des intervalles de confiance plus larges avec des estimations plus imprécises de l’effet du traitement, une répartition aléatoire déséquilibrée (comme on le voit avec les différences dans la numération cellulaire CD4 et l’ARN du VIH au niveau de référence) et des nombres d’analyses de sous‑groupes trop petits pour permettre une comparaison fiable de l’effet du traitement. De plus, comparativement à des études de plus grande envergure, de petites études risquent de surestimer l’effet du traitement et de produire des résultats faussement positifs en raison de la fluctuation d’un ou deux répondants. Selon la consultation en biostatistique, pour le paramètre principal d’efficacité de la cohorte 1 de l’étude CAPELLA, un répondant de plus dans le groupe traité à l’aide d’un placebo entraînerait une diminution de l’effet de traitement de 8,3 %.

Malgré les limites d’un échantillon de petite taille, l’ampleur et la durée des résultats appuient l’efficacité de Sunlenca en combinaison avec d’autres agents ARV pleinement actifs pour le traitement de l’infection à VIH‑1 résistante aux médicaments chez les adultes ayant déjà reçu de multiples traitements qui ont un besoin médical important insatisfait.

 

 

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Sunlenca a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Sunlenca (lénacapavir), en combinaison avec d’autres antirétroviraux, est indiqué pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH‑1) chez les adultes et les patients pédiatriques pesant au moins 35 kg atteints d’une infection par le VIH‑1 multirésistante aux médicaments et qui ne respectent pas leur schéma antirétroviral actuel en raison d’une résistance, d’une intolérance ou de préoccupations en matière d’innocuité.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Sunlenca (lénacapavir), en association avec un ou plusieurs autres antirétroviraux, est indiqué pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH‑1) chez les adultes lourdement prétraités qui sont infectés par une souche du VIH‑1 multirésistante aux médicaments et qui ne répondent pas à leur traitement antirétroviral actuel en raison d’une résistance, d’une intolérance ou de préoccupations liées à l’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sunlenca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Sunlenca à partir des données de l’étude pivot de phase II/III (étude CAPELLA) décrite dans la section Efficacité clinique avec des données supplémentaires fournies à partir de l’étude complémentaire de phase II GS‑US‑4334 (étude CALIBRATE). La population d’innocuité globale tient compte de l’exposition à Sunlenca chez 229 patients atteints du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). L’analyse d’innocuité primaire était fondée sur l’étude pivot CAPELLA (nombre total [n] de patients = 72), qui a été effectuée chez des patients adultes atteints du VIH ayant déjà reçu de multiples traitements qui ont reçu Sunlenca jusqu’à la 26^e semaine (durée médiane de l’étude de 32 semaines) et la 52^e semaine (durée médiane de l’étude de 54 semaines). On a fourni des données à l’appui provenant de patients adultes jamais traités atteints du VIH et participant à l’étude CALIBRATE. On a fourni les données jusqu’à la 28^e semaine (durée médiane de l’exposition de 43 semaines) et la 54^e semaine (durée médiane de l’étude de 66 semaines). Les schémas posologiques de Sunlenca utilisés au cours des deux études étaient habituellement bien tolérés.

Dans l’étude pivot CAPELLA, Sunlenca administré par voie orale a été bien toléré pendant la période de monothérapie fonctionnelle. Le pourcentage de patients qui ont eu des événements indésirables (EI) était plus élevé dans le groupe traité au moyen de Sunlenca, avec 37,5 % des patients (neuf patients sur 24) qui ont eu un EI comparativement à 25,0 % des patients (trois patients sur 12) du groupe traité à l’aide d’un placebo. On n’a signalé aucun décès, événement indésirable grave (EIG), EI menant à l’interruption du médicament à l’étude ou EI de grade 3 ou plus dans les groupes. Le seul EI signalé chez plus d’un patient était la nausée (trois patients traités au moyen de Sunlenca [12,5 %] par rapport à 0 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo). Les nausées ont été considérées comme liées au médicament à l’étude chez deux patients (8,3 %) du groupe Sunlenca. La gravité de tous les EI était de grade 1 ou 2.

Pendant la période de monothérapie fonctionnelle de l’étude CAPELLA, la majorité des patients présentaient au moins une anomalie de laboratoire classée (75,0 % des patients traités au moyen de Sunlenca [18 patients sur 24] et 75,0 % des patients traités à l’aide d’un placebo [9 patients sur 12]). La gravité de la majorité des anomalies était de grade 1 ou 2. On a signalé des anomalies de laboratoire de grade 3 pour trois patients (12,5 %) du groupe traité au moyen de Sunlenca (augmentation de la créatinine, hyperglycémie [sans jeûne] et augmentation de la lipase) et pour aucun patient du groupe traité à l’aide d’un placebo. Il n’y avait pas de résultats de laboratoire anormaux de grade 4.

L’évaluation de l’innocuité à long terme de Sunlenca au cours de l’étude CAPELLA était limitée par la conception non contrôlée de l’étude et les comorbidités complexes avec des médicaments concomitants dans la population étudiée. De plus, la petite base de données sur l’innocuité clinique limite la capacité de détecter des événements indésirables moins courants.

Les événements indésirables (EI) qui se sont produits étaient habituellement conformes à ceux attendus chez les patients atteints du VIH ou du syndrome d’immunodéficience acquise (sida) avancé, ou après l’administration sous‑cutanée d’un produit pharmaceutique. En ce qui concerne la limite de 52 semaines pour les données, 93,1 % des participants avaient eu un événement indésirable apparu en cours de traitement (EIT). En excluant les réactions au site d’injection, les EI les plus courants étaient la diarrhée et les nausées (neuf patients chacun, 12,5 %), la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19, huit patients, 11,1 %), la distension abdominale, la constipation et la toux (sept patients chacun, 9,7 %), l’arthralgie, les maux de tête, les douleurs au dos, la pyrexie et l’infection des voies urinaires (six patients chacun, 8,3 %), l’éruption cutanée (cinq patients, 6,9 %), les étourdissements, la fatigue, la candidose orale et les vomissements (quatre patients, 5,6 % chacun). La majorité de ces événements étaient de grade 1 ou de grade 2 et ont été résolus sans interruption ou cessation du médicament à l’étude. Les réactions indésirables déterminées comme étant liées par l’enquêteur de l’étude se sont produites chez 48 patients (66,7 %). Les réactions indésirables courantes étaient les réactions au site d’injection et les nausées.

Les réactions au site d’injection étaient attendues à partir de la formation du dépôt de Sunlenca et comprenaient l’enflure au site d’injection, l’érythème au site d’injection et la douleur au site d’injection, ainsi que l’induration au site d’injection et les nodules au site d’injection à long terme. Dans l’ensemble, 45 patients (62,5 %) ont subi une réaction au site d’injection liée au médicament à l’étude. Toutes étaient de grade 1 ou de grade 2, à l’exception de deux participants (2,8 %) qui ont subi une réaction au site d’injection de grade 3 qui s’est résolue après quelques jours. Les trois réactions au site d’injection liées au médicament à l’étude les plus couramment signalés étaient la douleur et le gonflement au site d’injection (30,6 %, 22/72 patients pour chacun), et l’érythème au site d’injection (25,0 %, 18/72 patients). Trois patients (4,2 %) ont présenté une réaction au site d’injection attribuée à l’enfuvirtide. Un patient a arrêté le médicament à l’étude pendant la phase d'extension en raison d'une réaction au site d'injection de grade 1.

Au cours de l’élaboration clinique, des préoccupations ont été soulevées concernant la compatibilité de la solution d’injection de Sunlenca avec les flacons de verre de borosilicate de type I, y compris la présence potentielle de particules de verre non visibles dans la solution d’injection de lénacapavir. Même s’il est possible que cela a contribué à la quantité et à la gravité des réactions au site d’injection, il existe peu de données probantes publiées indiquant que les particules non visibles injectées par voie sous‑cutanée sont associées à des effets indésirables. Peu importe, ce risque est considéré comme minime pour l’administration continue avec les flacons d’aluminosilicate proposés dans cette présentation.

Des événements indésirables graves (EIG) se sont produits chez huit patients (11,1 %). Aucun de ces événements n’a été considéré comme étant lié au médicament à l’étude. Il y a eu un cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI) qui n’était pas inattendu compte tenu de la charge élevée de VIH de la population de patients. Il y a eu un décès au cours de l’étude en raison de la malignité qui était considéré comme n’étant pas lié au médicament à l’étude.

La majorité des patients présentaient au moins une anomalie de laboratoire (97,2 %, 70 des 72 patients) comme prévu dans une population de patients complexes ayant une polypharmacie importante. La gravité de la majorité des anomalies était de grade 1 ou 2. On a signalé des anomalies de laboratoire de grade 3 pour 16 patients (22,2 %) et des anomalies de laboratoire de grade 4 pour cinq patients (6,9 %). Ces résultats de laboratoire anormaux étaient soit transitoires, un retour au niveau de référence, une amélioration au cours de visites subséquentes malgré l’exposition continue au médicament à l’étude, soit qu’ils sont survenus chez des patients dont les conditions sous‑jacentes étaient prévues dans la population (p. ex., diabète, alcoolisme, hépatite virale).

L’étude de soutien CALIBRATE était limitée dans sa capacité d’être extrapolée à la population ciblée étant donné que l’étude a été effectuée chez des patients n’ayant jamais été traités. En outre, presque tous les patients étaient des hommes, et la majorité était jeune, ce qui limitait l’extrapolation aux femmes et aux patients plus âgés ou gériatriques.

Les principales limites de la base de données sur l’innocuité de Sunlenca comprennent les petits nombres d’études et le suivi limité à long terme, avec des données d’innocuité limitées disponibles pour ce médicament au‑delà de 28 semaines de traitement. Par conséquent, les réactions indésirables rares et les réactions indésirables associées à une longue exposition, à une longue latence et à des effets cumulatifs ne sont pas bien caractérisées. La plupart des événements indésirables étaient tolérables et limités, et il y avait peu de préoccupations relevées dans les ensembles de données cliniques et non cliniques. Ces incertitudes sont gérables au moyen de l’étiquetage et de la pharmacovigilance.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Sunlenca (lénacapavir) est jugé acceptable compte tenu des risques importants associés à une charge virale non supprimée dans la population de patients. La monographie de produit approuvée de Sunlenca présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sunlenca approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.