Sommaire des motifs de décision portant sur Ervebo

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ervebo est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Ervebo

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Ervebo

Mise à jour :

2023-03-24

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Ervebo, un produit dont l’ingrédient médicinal est le vaccin contre le virus Ebola-Zaïre (rVSVΔG-ZEBOV-GP, vivant). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02532603 – 72 millions unités formant plage (ufp)/ml, vaccin contre le virus Ebola-Zaïre (rVSVΔG-ZEBOV-GP, vivant), solution, injection intramusculaire

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
PM Nº 2700122022-11-23Délivrance d'une LNO
2023-02-14

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) – Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 2698772022-11-22Délivrance d'une LNO
2023-02-14

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) – Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de transférer les essais de libération du produit médicamenteux vers un nouvel établissement. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 2698692022-11-22Délivrance d'une LNO
2022-12-08

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) – Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PDN Nº 2565682021-09-10Délivrance d'un AC
2022-11-09

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ervebo

SMD émis le : 2023-03-24

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Ervebo.

Vaccin contre le virus Ebola-Zaïre (rVSVΔG-ZEBOV-GP, vivant)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02532603 - 72 millions unités formant plage (ufp)/ml, vaccin contre le virus Ebola-Zaïre (rVSVΔG-ZEBOV-GP, vivant), solution, injection intramusculaire

Merck Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 256568

Le 9 novembre 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Merck Canada Inc. un Avis de conformité pour le vaccin Ervebo.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑risques de Ervebo est considéré comme étant favorable pour l’immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus afin de protéger contre la maladie à virus Ebola (MVE) causée par le virus Ebola-Zaïre.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Ervebo, un agent d’immunisation active, a été autorisé pour l’immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus afin de protéger contre la maladie à virus Ebola (MVE) causée par le virus Ebola-Zaïre.

D’après les données reçues et examinées par Santé Canada, l’innocuité, l’immunogénicité et l’efficacité d’Ervebo chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas encore été établies; par conséquent, l’indication d’utilisation chez la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Dans l’ensemble du programme de développement clinique, 552 participants de 65 ans ou plus ont reçu Ervebo. En ce qui a trait à l’innocuité et l’immunogénicité, les études cliniques sur Ervebo n’incluaient pas un nombre suffisant de participants dans ce groupe d’âge pour déterminer si les patients gériatriques réagissent différemment par rapport aux patients adultes plus jeunes.

Ervebo (72 millions unités formant plage/ml, vaccin contre le virus Ebola-Zaïre [rVSVΔG-ZEBOV-GP, vivant]) se présente sous forme de solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’acide chlorhydrique et de l’hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH, de l’albumine sérique humaine recombinante, trométamol (comme solution tampon) et de l’eau pour injection.

L’utilisation de Ervebo est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité au vaccin, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, à la protéine de riz ou à un composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Ervebo est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Ervebo a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Ervebo a un profil avantages-risques favorable pour l’immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus afin de protéger contre la maladie à virus Ebola (MVE) causée par le virus Ebola-Zaïre (ZEBOV).

La maladie à virus Ebola est une maladie rare, grave et aiguë causée par des virus du genre Ebolavirus. Le virus Ebola-Zaïre est considéré comme la souche la plus virulente d’Ebolavirus, car il possède le taux de mortalité le plus élevé et il est responsable de la majorité des éclosions à ce jour. En raison de sa période d’incubation s’étendant de 2 à 21 jours, le début des symptômes de la MVE est d’environ 4 à 10 jours après l’exposition. Les cas mortels présenteront des symptômes graves et les personnes succomberont à la maladie dans les 10 jours suivant l’apparition des symptômes. Les symptômes comprennent une apparition soudaine de symptômes semblables à ceux de la grippe, comme la fièvre, la myalgie, les maux de tête graves et le malaise, suivi de symptômes gastro-intestinaux ainsi que des épanchements et des hémorragies comme manifestation tardive. Le taux de mortalité chez les humains varie de 25 % à 90 %. Les cas non mortels commencent habituellement à se rétablir de 6 à 11 jours après l’apparition des symptômes, le rétablissement complet se produisant sur une longue période et est souvent associé à des séquelles à long terme. Pendant le rétablissement, le virus Ebola peut persister dans certains fluides corporels, comme le sperme, l’urine et le lait maternel.

La prévention de la MVE est actuellement assurée au moyen de l’éducation sur la façon d’éviter les facteurs de risque et la quarantaine des personnes infectées. Le 14 octobre 2020, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé Inmazeb (atoltivimab, maftivimab et odesivimab-ebgn), un mélange de trois anticorps monoclonaux, comme traitement de l'infection à ZEBOV chez les patients adultes et pédiatriques. Le 21 décembre 2020, la FDA des États-Unis a également approuvé Ebanga (Ansuvimab-zykl), un anticorps monoclonal humain, pour le traitement de l'infection à ZEBOV chez l'adulte et l'enfant. Le traitement comprend également des thérapies de soutien, qui sont moins qu'idéalement efficaces avec un taux de mortalité des personnes infectées demeurant élevé, même avec des soins de soutien intensifs.

Ervebo est un vaccin vivant génétiquement modifié atténué et capable de réplication qui provoque des réactions immunitaires après une administration intramusculaire unique de 72 millions ou plus d’unités formant plage par dose. Le vaccin est un virus recombinant de la stomatite vésiculaire (rVSV) dont le codage génétique de la glycoprotéine G de l’enveloppe du VSV a été supprimé de son acide ribonucléique et remplacé par le codage génétique de la glycoprotéine de surface du ZEBOV (rVSVΔG-ZEBOV-GP).

Afin d’appuyer l’autorisation d’Ervebo, des données sur l’efficacité, l’immunogénicité et l’innocuité de treize essais cliniques ont été fournies, qui comprenaient huit essais de phase I, un essai de phase II, un essai de phase II/III et trois essais de phase III conçus et effectués indépendamment par un certain nombre de promoteurs différents. Sur les treize essais, l’essai V920-010 a été considéré comme l’essai pivot pour la démonstration de l’efficacité.

L’essai V920-010 était un essai de vaccination en anneau contrôlé sur le terrain, de phase 3, ouvert et d’échantillonnage en grappe, effectué en Guinée pendant l’éclosion de MVE en 2014-2016. L’essai a été conçu pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’une dose d’Ervebo dans la prévention de la MVE lorsqu’elle a été administrée sous forme de vaccination en anneau. La vaccination en anneau est une stratégie visant à vacciner les personnes risquant le plus d’être infectées en raison de leur connexion de réseau social avec un patient confirmé comme ayant la MVE à l’aide d’analyses de laboratoire. Les personnes qui répondaient aux critères d’un anneau défini ont été réparties aléatoirement (1:1) au niveau de l’anneau dans des groupes de vaccination immédiate ou différée (21 jours), puis vaccinées au moyen d’Ervebo.

L’objectif principal de l’essai V920-010 était d’évaluer l’efficacité du vaccin contre une MVE confirmée en laboratoire sur une période allant de 10 à 31 jours en effectuant un essai clinique comparant la vaccination en anneau immédiate et différée. L’analyse primaire finale de l’efficacité a comparé toutes les personnes vaccinées dans le groupe immédiat (2 108 personnes dans 51 anneaux) qui ont été comparées à toutes les personnes admissibles qui ont consenti le jour 0 dans le groupe différé (1 429 personnes dans 46 anneaux). On a observé 10 cas (dans 4 anneaux) de MVE confirmée chez des personnes admissibles dans le groupe de vaccination différée comparativement à 0 cas dans le groupe de vaccination immédiate. On a estimé que l’efficacité du vaccin était de 100 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %) : de 63,5 % à 100 %). Compte tenu des données évaluées, on s’attend à ce que le vaccin soit très efficace et à ce qu’il confère une protection contre une maladie hautement contagieuse et présentant un taux de mortalité élevé. Il reste des questions concernant la durabilité à long terme de l’efficacité du vaccin, la nécessité d’une dose de rappel et la possibilité que le vaccin ne protège pas toutes les personnes. Compte tenu du taux de mortalité élevé de la maladie, les personnes à risque devraient continuer de se protéger contre l’exposition au ZEBOV suite de la vaccination.

On a effectué des analyses pour un résumé intégré de l’immunogénicité (RII) afin de fournir une évaluation générale des données d’immunogénicité recueillies dans le cadre du programme clinique de phase II/III d’Ervebo. Les analyses du RII comprennent le calcul des moyennes géométriques des titres (MGT) au niveau de référence, à un mois, à 6 mois et à 12 mois, ainsi que le pourcentage de participants ayant une séropositivité définie comme étant une augmentation ≥ 2 fois par rapport au niveau de référence et ≥ 200 unités de l’épreuve immunoenzymatique [ELISA] [UE]/ml pour le test ELISA de la glycoprotéine (test ELISA GP) et une augmentation de ≥ 4 fois par rapport au niveau de référence pour le test ELISA GP et le test de séroneutralisation par réduction des plages (PRNT, de l’anglais Plaque Reduction Neutralization Test). La séroconversion a été définie comme un titrage ELISA suivant la vaccination de ≥ 200 UE/ml qui a également été une augmentation de ≥ 4 fois de l’immunoglobuline G (IgG) du ZEBOV par rapport au niveau de référence. Les valeurs des MGT du test ELISA GP et du PRNT étaient plus élevées que celles au niveau de référence, à un mois, à 6 mois et à 12 mois suivant la vaccination pour les groupes de vaccination. Pour le test ELISA GP, 95,2 % et 98,1 % des participants, respectivement, provenant des sous-populations africaines et ex-africaines avaient obtenu une réponse sérologique suivant la vaccination. Pour le PRNT, 57,4 % et 83,3 % des participants, respectivement, provenant des sous-populations africaines et ex-africaines avaient obtenu une réponse sérologique suivant la vaccination. Les données sur l’immunogénicité sont considérées comme informatives, mais en l’absence d’une corrélation immunologique de la protection, la pertinence clinique pour l’efficacité est inconnue.

L’essai de phase III à l’insu V920-012, principalement effectué aux États-Unis chez certains participants du Canada et de l’Espagne, a été cerné comme étant la principale étude d’innocuité par Santé Canada. L’essai V920-012 a été appuyé par deux essais antérieurs, un essai de phase I effectué en Suisse (essai V920-005) et un essai de phase I effectué aux États-Unis (essai V920-004).

Comme ce vaccin fait partie de nombreux vaccins qui induisent une réponse immunitaire robuste, dans l’étude d’innocuité principale, la majorité des personnes ayant reçu Ervebo comparativement aux personnes ayant reçu un placebo (71,8 % par rapport à 14,3 %) ont connu au moins une réaction locale au site d’injection, comme de la douleur, de l’enflure ou de la rougeur. D’abord indiqués dans des études antérieures, 3,5 % des personnes ayant reçu Ervebo (par rapport à 0 % des personnes ayant reçu un placebo) au cours de l’essai V920-012 ont déclaré une arthrite liée au vaccin, avec un début médian de 10 à 11 jours après la vaccination et une durée médiane de 5 à 6 jours, et presque tous les cas étaient résolus à la fin de l’étude. De plus, on a noté plus fréquemment la présence d’éruptions cutanées de différents types liées au vaccin chez les personnes ayant reçu le vaccin comparativement aux personnes ayant reçu un placebo (3,8 % par rapport à 1,5 %), de même que des ampoules cutanées (1,5 % par rapport à 0 %). Un des 3 participants dont le liquide synovial a été analysé par la réaction en chaîne par polymérase avec transcription inverse (RT-PCR) pour détecter le virus vaccinal a obtenu un résultat positif (2 301 copies/ml), et 1 des 6 participants dont les biopsies cutanées ont été analysées par RT-PCR pour détecter le virus vaccinal a obtenu un résultat positif (60 copies/ml), ce qui pourrait suggérer une étiologie vaccinale.

Au cours de l’essai V920-005, on a signalé des événements indésirables systémiques du premier au 14e jour suivant la vaccination chez 91,2 % des participants qui ont reçu Ervebo par rapport à 69,2 % des participants qui ont reçu un placebo et chez 59,6 % des participants par rapport à 41,5 % des participants, respectivement, au cours de l’essai V920-004. Parmi les événements indésirables systémiques courants qui ont été sollicités, on retrouve les maux de tête, la fatigue, la myalgie, les frissons, l’arthralgie, la fièvre (subjective et objective), les nausées, la perte d’appétit et la diarrhée. Au cours de l’essai V920-012, 82,8 % les événements indésirables systémiques n’ont pas été sollicités; des participants ayant reçu Ervebo par rapport à 44,4 % des participants ayant reçu un placebo ont connu un ou plusieurs événements indésirables courants du premier au 42e jour suivant la vaccination. Les événements indésirables survenus chez 1 % ou plus des participants ayant reçu le vaccin à l'étude comprenaient : diarrhée, nausées, vomissements, asthénie, frissons, syndrome grippal, enflure périphérique, malaise, pyrexie, naso-pharyngite, anorexie, arthrite, spasmes musculaires, raideur, léthargie, paresthésie, rhinorrhée, ampoules et éruptions cutanées.

Au cours des trois essais, on n’a constaté aucun événement indésirable grave ou décès considéré comme étant lié à Ervebo. Au cours des essais V920-004 et V920-005, on a analysé la virémie (c’est-à-dire le virus vaccinal dans le sang) et l’excrétion virale dans la salive et l’urine, mais on ne les a détectées que chez peu de participants et elles ont été de courte durée (c’est-à-dire moins de 28 jours après la vaccination), ce qui laisse supposer un faible risque de transmission suite à la vaccination.

Sur la base de l’ensemble des informations, Ervebo présente un profil avantages-risques favorable pour l’immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus afin de protéger contre la MVE causée par ZEBOV.

Les préoccupations d’innocuité relevés ont été prises en compte au moyen d’un étiquetage adéquat dans la monographie de produit.

Merck Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ervebo. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements destinés aux patients de la monographie de produit de Ervebo qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Ervebo a été accepté.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ervebo?

L’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Ervebo était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. L’examen effectué par l’Agence européenne des médicaments a été utilisé comme référence ajoutée pour l’examen de l’ou des éléments non clinique, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN d’Ervebo a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation: Ervebo

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation2015-11-18
Réunion préalable à la présentation2021-04-14
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle2021-09-10
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise2021-10-29
Examen
Demande accordée pour interrompre l'examen pour 71 jours (extension à la réponse d'une demande de clarification)2022-07-11
Évaluation du plan de gestion des risques terminée2022-10-17
Demande accordée pour interrompre l'examen pour 5 jours (extension à la réponse d'une demande de clarification)2022-10-18
Évaluation de la qualité terminée2022-10-28
Évaluation non clinique terminée2022-11-02
Évaluation clinique/médicale terminée2022-11-04
Examen de l'étiquetage terminé2022-11-04
Évaluation biostatistique terminée2022-11-09
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques2022-11-09

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Ervebo consiste en un vecteur vivant, atténué, basé sur le virus recombinant de la stomatite vésiculeuse exprimant le gène de la glycoprotéine de la surface du virus Ebola-Zaïre (ZEBOV). L’immunisation des participants au moyen du vaccin entraîne une réponse immunitaire et une protection contre la maladie à virus Ebola-Zaïre (MVE). Les contributions relatives de l’immunité innée, humorale et cellulaire à la protection contre le ZEBOV sont inconnues.

Les études pharmacologiques cliniques sur Ervebo n’ont pas été effectuées et ne sont habituellement pas requises pour les vaccins.

L’immunogénicité (voir la section Immunogénicité) a été évaluée dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité clinique d’Ervebo.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Ervebo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’autorisation d’Ervebo, a été appuyée par des données sur l’efficacité, l’immunogénicité et l’innocuité de treize essais cliniques, qui comprenaient huit essais de phase I, un essai de phase II, un essai de phase II/III et trois essais de phase III conçus et effectués indépendamment par un certain nombre de promoteurs différents. Sur les treize essais, l’essai V920-010 a été considéré comme étant l’essai pivot pour la démonstration de l’efficacité clinique d’Ervebo.

Efficacité clinique

L’essai V920-010, effectué en Guinée pendant l’éclosion de MVE en 2014-2016, était un essai de vaccination en anneau contrôlé sur le terrain, de phase III, ouvert et d’échantillonnage en grappe, conçu pour évaluer l’efficacité, l’efficience et l’innocuité d’une dose d’Ervebo dans la prévention de la MVE lorsqu’elle est utilisée comme vaccination en anneau. La vaccination en anneau est une stratégie visant à vacciner les personnes risquant le plus d’être infectées en raison de leur connexion de réseau social avec un patient confirmé comme ayant la MVE à l’aide d’analyses de laboratoire. Les personnes qui répondaient aux critères d’un anneau défini ont été réparties aléatoirement (1:1) au niveau de l’anneau dans des groupes de vaccination immédiate ou différée (21 jours), puis vaccinées au moyen d’Ervebo. Les participants ont été suivis sur une période allant jusqu’à 84 jours après la vaccination contre la MVE.

L’objectif principal de l’essai V920-010 était d’évaluer l’efficacité du vaccin contre une MVE confirmée en laboratoire sur une période allant de 10 à 31 jours après la répartition aléatoire en effectuant un essai clinique comparant la vaccination en anneau immédiate et différée. L’analyse primaire finale de l’efficacité a comparé toutes les personnes vaccinées dans le groupe immédiat (2 108 personnes dans 51 anneaux) qui ont été comparées à toutes les personnes admissibles qui ont consenti le jour 0 dans le groupe différé (1 429 personnes dans 46 anneaux). L’efficacité de la vaccination au moyen d’Ervebo était de 100 % (intervalle de confiance à 95 % : de 63,5 % à 100 %), avec 10 cas (4 anneaux) de MVE confirmée observés chez des participants dans le groupe de vaccination différée par rapport à 0 cas dans le groupe de vaccination immédiate. Les cas de MVE survenant moins de 10 jours après la répartition aléatoire ont été exclus de l’analyse primaire finale de l’efficacité afin de maintenir la comparabilité des populations en ce qui concerne l’exposition au cas de référence. Les cas de MVE survenant plus de 31 jours après la répartition aléatoire ont également été exclus de l’analyse primaire finale de l’efficacité pour tenir compte de la vaccination dans le groupe à vaccination différée le 21e jour. L’efficacité réelle du vaccin et la durée de la protection sont inconnues compte tenu des biais inhérents à de telles études ainsi que des difficultés liées à la réalisation d’une étude de vaccination en anneau dans le contexte d’une éclosion.

Compte tenu des données évaluées, on s’attend à ce que le vaccin soit efficace à un très haut niveau et à ce qu’il confère une protection contre une maladie hautement contagieuse et présentant un taux de mortalité élevé. Compte tenu du taux de mortalité élevé de la maladie, les personnes à risque devraient continuer de se protéger contre l’exposition au ZEBOV suite de la vaccination.

Immunogénicité

Le programme de développement clinique consistait en douze essais cliniques qui ont fourni des données d’immunogénicité. Huit essais de phase I (essais V920-001 à V920-008) ont été effectués en Amérique du Nord (États-Unis et Canada), en Europe (Suisse et Allemagne) et dans des régions non épidémiques d’Afrique (Gabon et Kenya). Ces essais ont évalué des doses allant de 3 x 103 à 1 x 108 unités formant plage (ufp). Les titres d’anticorps, mesurés par l’épreuve immunoenzymatique par compétition liée aux glycoprotéines (ELISA GP) au 14e jour chez la plupart des personnes ayant reçu Ervebo, ont connu la plus grande augmentation au 28e jour suivant la vaccination pour la plupart des schémas posologiques et ont diminué légèrement, mais ont par la suite diminué jusqu’au 180e jour ou au 360e ou 365e jour (selon l’étude). Dès le 14e jour, les titres d’anticorps du test séroneutralisation par réduction des plaques (PRNT) étaient élevés et ils ont atteint un sommet au 28e jour. Les résultats ont révélé que la plus forte augmentation s’est produite d’un à 2 mois après la vaccination et qu’elle a été maintenue jusqu’au 360e jour. Les données d’immunogénicité de ces études ont appuyé la sélection de la dose de 2 x 107 ufp qui a été utilisée au cours des essais pivots.

De plus, quatre essais de phase II/III (essais V920-009, V920-011, V920-012 et V920-018) ont fourni des données d’immunogénicité sur les participants qui ont reçu Ervebo selon une dose nominale unique de 2 x 107 ufp (les quatre essais) ou de 1 x 108 ufp (essai V920-012 seulement). Trois de ces essais ont été effectués dans des pays africains (Liberia, Sierra Leone et Guinée) et l’autre, au Canada, aux États-Unis et en Espagne (essai V920-012).

On a effectué des analyses pour un résumé intégré de l’immunogénicité (RII) afin de fournir une évaluation générale des données d’immunogénicité recueillies dans le cadre du programme clinique de phase II/III d’Ervebo. Les analyses du RII comprennent le calcul des moyennes géométriques des titres (MGT) au niveau de référence, à 1 mois, à 6 mois et à 12 mois suivant la vaccination, ainsi que le pourcentage de participants ayant une séropositivité définie comme étant une augmentation ≥ 2 fois par rapport au niveau de référence et ≥ 200 unités de l’ELISA [UE]/ml pour le test ELISA GP et une augmentation de ≥ 4 fois par rapport au niveau de référence pour le test ELISA GP et le PRNT. La séroconversion a été définie comme un titrage ELISA suivant la vaccination d’au moins 200 UE/ml qui a également été une augmentation de ≥ 4 fois de l’immunoglobuline G (IgG) de ZEBOV par rapport au niveau de référence. Les valeurs des MGT du test ELISA GP et du PRNT étaient plus élevées que celles au niveau de référence, à 1 mois, à 6 mois et à 12 mois suivant la vaccination pour les groupes de vaccination.

Dans l'étude V920-012, la durabilité de l'immunogénicité a été évaluée jusqu'au 24e mois suivant la vaccination. Les valeurs de GP ELISA et de PRNT MGT pour les groupes Ervebo étaient plus élevées que les valeurs de base jusqu'au 24e mois suivant la vaccination. Alors que les MGT de GP ELISA ont atteint leur maximum au 28e jour suivant la vaccination et qu'une baisse d'environ 25 % a été observée au 24e mois suivant la vaccination, les MGT PRNT ont atteint leur maximum au 18e mois suivant la vaccination et aucune baisse appréciable n'a été observée par la suite. Les MGT du groupe placebo étaient inférieurs à la limite inférieure de quantification des tests GP ELISA et PRNT à tous les moments.

Les moyennes géométriques de titres d’anticorps neutralisants (GMFR) de GP ELISA ont montré que les titres de GP ELISA pour les groupes Ervebo ont augmenté d'environ 64 fois par rapport à la ligne de base au 28e jour suivant la vaccination et sont restés élevés d'environ 48 fois au 24e mois suivant la vaccination. Les GMFR PRNT ont montré que les titres PRNT des groupes Ervebo ont augmenté d'environ 11 fois par rapport aux valeurs initiales au 28e jour suivant la vaccination, ont atteint un pic d'environ 16 fois au 18e mois suivant la vaccination et sont restés élevés d'environ 15 fois au 24e mois suivant la vaccination

Les échantillons d’immunogénicité prélevés sur les participants au cours des essais africains ont fait l’objet d’une irradiation gamma afin de permettre leur transformation dans une installation ayant un niveau de biosécurité 2. Une étude effectuée par le promoteur a montré que l’irradiation gamma entraîne une augmentation d’environ 20 % de la réponse mesurée des anticorps pour les échantillons cliniques négatifs et une réduction d’environ 20 % de la réponse suivant la vaccination des anticorps pour le test ELISA GP. Pour le PRNT, on n’a pas constamment observé l’effet de l’irradiation gamma. Le promoteur explique que c’est la raison pour laquelle les MGT du test ELISA GP et du PRNT étaient habituellement plus faibles pour les participants aux essais en Afrique que ceux de l’essai V920-012. Pour le test ELISA GP, 95,2 % et 98,1 % des participants, respectivement, provenant des sous-populations africaines et ex-africaines avaient obtenu une réponse sérologique à tout moment après la vaccination. Pour le PRNT, 57,4 % et 83,3 % des participants, respectivement, provenant des sous-populations africaines et ex-africaines avaient obtenu une réponse sérologique à tout moment après la vaccination. Du point de vue de la démonstration de principe (étant donné que les données n’étaient pas corrélées aux données individuelles sur l’efficacité), les puissantes augmentations des anticorps de liaison du test ELISA GP et des anticorps de neutralisation du PRNT dans les études principales et les études de soutien suggèrent que les résultats d’efficacité sont expliqués par les réactions d’immunogénicité. Le promoteur a conclu que même si le test ELISA GP peut être une corrélation de la protection par suite de la vaccination, il n’est pas avisé de définir une valeur seuil pour la protection pour le moment compte tenu d’un certain nombre de considérations et de limites associées aux analyses effectuées. Les données sur l’immunogénicité sont considérées comme informatives, mais en l’absence d’une corrélation immunologique de la protection, la pertinence clinique pour l’efficacité est inconnue.

Principaux enjeux et incertitudes en matière d’efficacité

À l’heure actuelle, parmi les limites importantes des données, il y a le manque de renseignement sur l’innocuité et l’efficacité à long terme du vaccin. À savoir, la durée de la protection, le niveau de protection et la protection contre les autres souches du virus Ebola ou les variants viraux de la souche Ebola-Zaïre sont inconnus. Il y a aussi peu de données sur l’efficacité dans les populations particulières (p. ex., les populations pédiatriques et les personnes qui sont immunodéprimées de façon importante, les femmes enceintes ou allaitantes ou les personnes atteintes de comorbidités graves). De plus, on ne connaît pas le besoin et le moment d’une dose de rappel, et les anticorps contre le vecteur viral n’ont pas été mesurés, ce qui entraîne un manque de compréhension de la cinétique des anticorps contre le vecteur viral et de leur incidence potentielle sur la réponse immunitaire à la répétition de la vaccination. De plus, l’efficacité du vaccin, lorsqu’il est administré simultanément avec un médicament antiviral, de l’immunoglobuline ou des transfusions sanguines ou plasmatiques, est inconnue. Compte tenu du taux de mortalité élevé de la maladie, les personnes à risque devraient continuer de se protéger contre l’exposition au ZEBOV suite de la vaccination. Ces limites sont considérées comme adéquatement gérées à l’aide de l’étiquetage associées à l’autorisation et du plan de gestion des risques pour Ervebo.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ervebo a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Ervebo est indiqué pour l’immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus afin de protéger contre la maladie à virus Ebola (MVE) causée par le virus Ebola-Zaïre.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ervebo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation clinique de l’innocuité d’Ervebo a porté sur la réactogénicité potentielle, évaluée par les événements indésirables systémiques et au point d'injection, sollicités ou non, après la vaccination par Ervebo. L’examen des données sur l’innocuité du vaccin fournies dans la présentation a été complexe en raison d’un groupe hétérogène de treize essais à l’insu et ouverts (essais V920-001 à V920-012 et essai V920-018) effectués en Afrique, en Amérique du Nord et en Europe. Ces essais ont été effectués auprès d’un ensemble diversifié de populations d’étude à l’aide de différentes méthodes de mesure des événements indésirables signalés et non signalés, et ont été entrepris par différents organismes, y compris l’Organisation mondiale de la santé et le promoteur. Par conséquent, le promoteur n’a pas été en mesure de mettre en commun des données sur l’innocuité provenant des différents essais (16 765 participants adultes), mais a utilisé une stratégie d'évaluation des données d’innocuité étude par étude.

L’essai de phase III à l’insu V920-012, principalement effectué aux États-Unis chez certains participants du Canada et de l’Espagne, a été cerné comme étant la principale étude d’innocuité par Santé Canada. L’essai V920-012 a été appuyé par deux essais antérieurs; l’essai de phase I/II à l’insu V920-005 (Suisse) et l’essai de phase I à l’insu V920-004 (États-Unis). Les essais V920-005 et V920-004 ont été considérés comme étant des études d’innocuité clés qui ont confirmé les événements indésirables présentant un intérêt particulier (EIIP) qui se regroupent autour du syndrome d’arthrite différé suivant la vaccination et du syndrome d’éruption cutanée différé suivant la vaccination. La principale étude d’efficacité, l’étude V920-010 (Guinée), a été exclue de l’analyse de l’innocuité en raison d’une morbidité élevée au niveau de référence qui ne serait pas prévue dans une population canadienne (p. ex., le paludisme, la MVE), ainsi que d’une conception ouverte sans groupe témoin contrôlé par placebo aux fins de comparaison.

Les événements indésirables locaux signalés (au site d’injection) ont été consignés au cours des essais V920-012, V920-005 et V920-004, la majorité des personnes ayant reçu Ervebo ont eu des réactions locales. Dans l’essai V920-012, 71,8 % des 1 051 personnes ayant reçu Ervebo par rapport à 14,3 % des 133 personnes ayant reçu un placebo ont eu au moins un événement indésirable au site d’injection au cours des 5 premiers jours suivant la vaccination, le plus souvent déclaré étant la douleur au site d’injection (69,5 % par rapport à 12,8 %), l’enflure au site d’injection (16,5 % par rapport à 3,0 %) et l’érythème au site d’injection (11,9 % par rapport à 1,5 %), tous avec une durée médiane de 4 jours. Au cours des 14 premiers jours suivant la vaccination, dans l’essai V920-005, 52,0 % des 102 personnes ayant reçu Ervebo ont signalé des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) (localisés) par rapport à 23,1 % des 13 personnes ayant reçu un placebo et dans l’essai V920-004, cette proportion s’élève à 43,1 % des 418 personnes ayant reçu Ervebo par rapport à 10,6 % des 94 personnes ayant reçu un placebo.

Pour l’essai V920-012, on n’a pas consigné de manière particulière les événements indésirables systémiques signalés, mais on les a consignés dans les essais V920-005 et V920-004 dans les 14 jours suivant la vaccination. Au cours de l’essai V920-012, on a consigné la réactogénicité systémique dans les données sur les événements indésirables non signalés dans les 42 jours suivant la vaccination. Parmi les événements indésirables systémiques courantes et sollicités, on retrouve les maux de tête, la fatigue, la myalgie, les frissons, l’arthralgie, la fièvre (subjective et objective), les nausées, la perte d’appétit et la diarrhée. Dans l’ensemble, pour l’essai V920-005, on a déclaré une réactogénicité systémique plus importante, qui a eu lieu chez 91,2 % des personnes ayant reçu Ervebo par rapport à 69,2 % des personnes ayant reçu un placebo comparativement à 59,6 % des personnes ayant reçu Ervebo par rapport à 41,5 % des personnes ayant reçu un placebo, respectivement, pour l’essai V920-004.

Dans l’essai V920-012, la majorité (82,8 %) des 1 051 personnes ayant reçu Ervebo par rapport à 44,4 % des 133 personnes ayant reçu un placebo ont connu un ou plusieurs événements indésirables courants du premier au 42e jour suivant la vaccination. Les catégories d’organes et de systèmes les plus courantes ayant connu des événements indésirables non signalés étaient (Ervebo contre un placebo) des « troubles généraux et conditions au site d’injection » (78 % par rapport à 18,8 %), des « troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs » (29,9 % par rapport à 6,8 %), des « troubles du système nerveux » (26,1 % par rapport à 14,3 %), des « troubles gastro-intestinaux » (12,0 % par rapport à 6,0 %) et les « infections et infestations » (7,5 % par rapport à 9,0 %). Les événements indésirables, survenus chez 1 % ou plus des sujets, étaient les suivants : diarrhée, nausées, vomissements, asthénie, frissons, syndrome grippal, enflure périphérique, malaise, pyrexie, naso-pharyngite, anorexie, arthrite, spasmes musculaires, raideur, léthargie, paresthésie, rhinorrhée, ampoules et éruptions cutanées.

Au cours de la mise en œuvre de l’essai à l’insu V920-005 de phase I/II, les chercheurs ont émis une mise en garde en raison de l’apparition tardive de syndromes d’arthrite et d’éruptions cutanées (ou des deux) chez les personnes ayant reçu le vaccin au cours du premier mois de participation. Dans l’ensemble, 23,5 % des 102 personnes ayant reçu Ervebo ont eu des EIT d’arthrite par rapport à 0 % des personnes ayant reçu un placebo, avec un délai médian d’apparition des symptômes de 10,5 jours suivant la vaccination et une durée médiane de 34,5 jours. Tous les participants, sauf 2, n’avaient pas d’antécédents d’arthrite. L’arthrite s’est résolue chez 50 % des participants un an après la vaccination et chez un autre 25 % 2 ans après la vaccination.

Au cours de l’essai V920-004, 4,5 % des 418 personnes ayant reçu Ervebo ont connu une « arthrite temporairement associée survenue après la vaccination » comparativement à 3,2 % des 94 personnes ayant reçu un placebo. Tous les cas liés au vaccin se sont résolus d’ici la fin de l’étude, à l’exception d’un participant atteint d’arthrite récurrente. Le délai médian d’apparition des symptômes était de 12 jours dans le groupe ayant reçu Ervebo par rapport à 15 jours dans le groupe ayant reçu un placebo, avec une durée médiane de 8 jours par rapport à 47 jours, respectivement. Dans le cadre de l’essai de suivi de phase III V920-012, 3,5 % des 1 051 personnes ayant reçu Ervebo et 0 % des 133 personnes ayant reçu un placebo ont connu un événement indésirable d’« arthrite » (terme composite pour l’arthrite, la monoarthrite, la polyarthrite, l’arthrose, l’enflure articulaire ou l’effusion articulaire). Le délai médian d’apparition des symptômes était de 10 à 11 jours après la vaccination avec une durée médiane de 5 à 6 jours et aucune relation avec la dose (une dose régulière par rapport à une dose élevée). Dans le cadre de l’essai V920-005, les échantillons de liquide articulaire de 3 participants étaient positifs pour le virus vaccinal, comme déterminé par la réaction en chaîne par polymérase avec transcription inverse (RT-PCR) le 14e jour ou le 28e jour, alors qu’un des 3 participants a obtenu un résultat positif au cours de l’essai V920-012, ce qui pourrait suggérer une étiologie vaccinale.

De même, au cours de l’essai V920-005, on a observé des « événements indésirables apparus au cours du traitement sur la peau et les muqueuses », ou des événements indésirables liés à la peau et aux muqueuses, chez 29,4 % des 102 personnes ayant reçu Ervebo par rapport à 31 % des 13 personnes ayant reçu un placebo, avec un délai médian d’apparition des symptômes de 8 jours après la vaccination pour les patients ayant reçu Ervebo par rapport à 8,5 jours après la vaccination pour les patients ayant reçu le placebo et durant 10,5 jours par rapport à 11 jours, respectivement. Cependant, les EIT liés à la peau et aux muqueuses dans le groupe ayant reçu Ervebo étaient différents et comprenaient les conditions suivantes qui n’ont pas été observées dans le groupe ayant reçu un placebo : éruption maculopapulaire, lésions cutanées, vasculite cutanée, papule, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption papuleuse et éruption vésiculeuse. Cinq participants vaccinés avaient au total 8 échantillons de peau positifs pour le vecteur du virus, ce qui suggère une étiologie vaccinale. Dans l’ensemble, 10,8 % des personnes ayant reçu Ervebo avaient des EIT concomitants d’arthrite et cutanés, comparativement à 0 % des personnes ayant un placebo.

Dans l’essai V920-004, 5,7 % des 418 personnes ayant reçu Ervebo par rapport à 3,2 % des 94 personnes ayant reçu un placebo ont connu une « dermatite temporairement associée survenue après la vaccination » (p. ex., dermatite, pétéchie, éruption maculaire, éruption vésiculeuse, lésion cutanée, masse cutanée ou ulcère) avec un délai d’apparition des symptômes de 56 jours survenu après la vaccination. Le délai médian global d’apparition des symptômes était de 9 jours pour les personnes ayant reçu Ervebo et de 5 jours pour les personnes ayant reçu un placebo, avec une durée médiane de 7 jours et de 54 jours, respectivement. Un total de 1,2 % des personnes ayant reçu Ervebo ont eu une arthrite et une dermatite suivant la vaccination concomitantes sans cas semblables au sein du groupe ayant reçu un placebo.

Au cours de l’étude d’innocuité principale, l’essai V920-012, 3,8 % des 1 051 personnes ayant reçu Ervebo et 1,5 % des 133 personnes ayant reçu un placebo ont connu des événements indésirables d’« éruptions cutanées » (terme composite pour les pétéchies, le purpura, les éruptions cutanées généralisées, les éruptions maculaires, les éruptions papuleuses et les éruptions vésiculeuses, mais pas la dermatite) du premier au 42e jour suivant la vaccination. Le délai médian d’apparition des symptômes était de 7,5 à 10,5 jours pour les personnes ayant reçu Ervebo et de 3,5 jours pour les personnes ayant reçu un placebo, avec une durée médiane de 6 à 18 jours et de 14 jours, respectivement. De plus, un total de 1,5 % des 1 051 personnes ayant reçu Ervebo ont eu une lésion vésiculeuse (boursoufflure) survenue du premier au 42e jour suivant la vaccination par rapport à 0 % des personnes ayant reçu un placebo. Le virus contenu dans le vaccin a été détecté dans les biopsies cutanées par RT-PCR chez l’un des 6 participants, ce qui suggère une étiologie vaccinale.

Dans les essais V920-012, V920-005 et V920-004, on n’a considéré qu’aucun événement indésirable grave ou décès était lié au vaccin. Parmi les 408 receveurs d’Ervebo pour lesquels on a reçu des données de PCR au cours de l’essai V920-004, 20 % avaient une virémie liée au VSV détectable à au moins un moment après la vaccination (par rapport à 0 % dans le groupe ayant reçu un placebo). La virémie était la plus répandue au premier et 2e jour après la vaccination, 13 % des personnes ayant reçu Ervebo ayant obtenu des résultats positifs pour le virus vaccinal à chacun de ces moments. Le nombre de personnes ayant reçu Ervebo qui ont présenté une virémie a chuté à 2 % le 3e jour et à 0,5 % le 4e jour. La virémie s’est résolue chez tous les participants 28e jour. Des doses plus élevées d’Ervebo ont été associées à des pourcentages plus élevés de participants présentant une virémie vaccinale. Au cours de l’essai V920-005, 44 % des personnes ayant reçu Ervebo présentaient une virémie vaccinale détectable au premier jour après la vaccination (par rapport à 0 % des personnes ayant reçu un placebo). Au 7e jour, seulement 2 % des 92 participants ayant des données de PCR disponibles présentaient une virémie vaccinale détectable. On n’a détecté aucune virémie vaccinale le 14e jour ou le 28e jour. Cela suggère que la détection du produit vaccinal administré dans le sang peu après l’administration a été de courte durée. Au cours de l’essai V920-004, l’élimination ou l’excrétion virus vaccinal chez les participants virémiques était peu fréquente, car une seule personne ayant reçu Ervebo présentait un virus vaccinal détectable dans la salive et l’urine au cours de la première semaine. De même, au cours de l’essai V920-005, il était prévu que tous les échantillons en question soient analysés pour détecter l’élimination de l’acide ribonucléique du virus vaccinal dans la salive et l’urine après la vaccination, mais les analyses ont été interrompues après la première analyse d’innocuité (c’est-à-dire après que les 10 premiers participants ont eu des tests de dépistage) quand on a noté que peu d’échantillons de participants présentaient des résultats positifs. On n’a pas évalué l’élimination virale du vaccin au cours de l’essai de phase III V920-012. Dans l’ensemble, cela suggère que le risque de transmission du virus vaccinal par le sang, la salive ou l’urine est faible et de courte durée. Afin d’éviter le risque théorique de transmission du virus vaccinal, la monographie de produit d’Ervebo comprend une précaution pour les personnes ayant reçu le vaccin afin d’éviter un contact étroit avec les personnes à risque élevé et leur exposition au sang et aux liquides organiques pendant au moins 6 semaines après la vaccination.

Principaux enjeux et incertitudes en matière d’innocuité

À l’heure actuelle, parmi les limites importantes des données, il y a le manque de renseignement sur l’innocuité et l’efficacité à long terme d’Ervebo. Ervebo a été largement utilisé dans les essais sur le terrain et pendant les éclosions de ZEBOV selon les données d’essai présentées dans cette présentation. Moins de 3 000 expositions au vaccin au cours de l’essai à l’insu de phase III V920-012 et des essais à l’insu de soutien de phase I (essais V920-004 et V920-005) ont été utilisées comme ensemble de données d’analyse de l’innocuité approprié pour la monographie de produit canadienne. Toutefois, cette mesure a été jugée adéquate pour les raisons suivantes : les participants étaient représentatifs de la population canadienne, les taux d’événements indésirables chez les personnes ayant reçu le vaccin étaient contrôlés adéquatement par un groupe ayant un reçu un placebo de manière concomitante et les EIIP d’arthrite et d’éruptions cutanées étaient suffisamment communs pour caractériser suffisamment le risque potentiel. On ne sait pas si les taux d’EIIP après la commercialisation seront plus élevés, plus faibles ou semblables aux taux constatés au cours des essais. De même, les renseignements signalés dans le cadre d’études de phase I plus petites suggèrent que le risque de transmission du virus du vaccin par le sang, la salive et l’urine semble faible et de courte durée. Par conséquent, les EIIP et les risques de transmission devraient continuer d’être surveillés.

La monographie de produit approuvée de Ervebo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les préoccupations d’innocuité relevées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ervebo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Ervebo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

L’ensemble non clinique comprenait des études pharmacologiques et un programme d’essais toxicologiques qui couvrait la tolérance locale et la toxicité générale dans les études de toxicité à doses répétées, ainsi qu’une étude de toxicologie de la reproduction et du développement (DART). D’autres études ont également été effectuées, notamment une étude in vivo sur la biodistribution et la persistance et une étude exploratoire sur la neurovirulence. Les propriétés pharmacodynamiques d’Ervebo ont été évaluées dans plusieurs études d’immunogénicité et d’efficacité non fondées sur les bonnes pratiques de laboratoire (BPL), publiées antérieurement, chez des souris, des cobayes et des primates non humains (PNH), et confirmées par la suite dans d'autres études non conformes aux BPL menées par le promoteur sur les PNH. Les études toxicologiques pivots étaient conformes aux BPL, y compris les études de toxicité à doses répétées chez les souris et les PNH, une étude DART chez les rats et une étude de biodistribution chez les PNH. Les études de pharmacodynamique primaires, une épreuve exploratoire de neurovirulence et une étude exploratoire d’immunogénicité et de virémie n’étaient pas des études conforment aux BPL.

Lorsqu’il a été administré par voie intramusculaire aux PNH, Ervebo était hautement immunogène dans une gamme étendue de doses (de 3 x 101 à 1 x 108 unités formant plage [ufp]). De plus, ces études appuient l’immunogénicité du vaccin, l’immunoglobuline G (IgG) propre au ZEBOV-GP pouvant être détectée chez la plupart des animaux 14 jours après une seule immunisation, tous les animaux présentant une séroconversion dans les 28 jours. En outre, on a démontré l’efficacité de la protection contre la maladie à virus Ebola (MVE), avec une protection allant de 95 % à 100 % contre la mortalité à la suite de l’injection intramusculaire du virus Ebola-Zaïre (ZEBOV) mortel 42 jours après l’immunisation. Les études ont indiqué que l’on n’avait obtenu aucune immunité stérile par vaccination, car un certain nombre d’animaux vaccinés qui ont survécu avaient une virémie détectable après l’inoculation et certains présentaient également des signes cliniques indiquant une infection. La durée exacte de la protection après une seule dose n’est pas entièrement comprise. On n’a relevé aucune objection importante et on n’a requis aucune étude supplémentaire. On considère que les données pharmacologiques non cliniques fournies sont suffisantes pour appuyer l’utilisation d’Ervebo chez les personnes à risque élevé d’exposition à court terme, par exemple dans un contexte d’éclosion.

Les études pivots de toxicité ont été conçues et effectuées de façon adéquate et les résultats n’ont révélé aucune préoccupation en matière d’innocuité. Les études de toxicité à doses répétées chez les souris et les PNH n’ont présenté aucune donnée probante de toxicité systémique et la tolérance locale a été considérée comme étant conforme à ce qui serait attendu pour l’injection d’un vaccin intramusculaire. L’étude exploratoire sur la neurovirulence n’a révélé aucun tropisme pour le système nerveux central et même lorsque le virus vaccinal a été introduit par inoculation intrathalamique dans le système nerveux central des PNH, on n’a observé aucun symptôme neurologique. De plus, l’étude de biodistribution chez les PNH n’a présenté aucune donnée probante sur la distribution d’Ervebo au cerveau. Chez les rats, les données de l’étude DART n’ont démontré aucun effet d’Ervebo (5,28 x 107 ufp/animal) sur l’accouplement, la fertilité ou le développement fœtal à la suite de doses uniques ou multiples.

Le virus de la stomatite vésiculeuse de type sauvage est un agent pathogène chez le bétail et peut parfois être transmis aux humains en contact étroit avec des animaux infectés. On a étudié la réplication d’Ervebo chez les rongeurs, les cochons, les arthropodes et les PNH. Selon l’élimination ou l’excrétion limitée chez les adultes, les résultats d’une étude de toxicité sur les PNH et l’absence de transmission horizontale chez les porcs, on a conclu que le risque global d’Ervebo pour la santé humaine et l’environnement est considéré comme négligeable. Toutefois, il est raisonnable que, par mesure de précaution, les personnes ayant reçu le vaccin devraient tenter d’éviter l’exposition du bétail au sang et aux liquides organiques pendant au moins 6 semaines après la vaccination afin d’éviter le risque théorique de propagation du virus vaccinal d’Ervebo.

Dans l’ensemble, le profil pharmacologique et toxicologique non clinique d’Ervebo établit suffisamment la validation de principe et présente un profil d’innocuité approprié en tant que vaccin qui pourrait être utilisé pour l’immunisation active des personnes à risque afin de les protéger contre la MVE causées par le ZEBOV.

La monographie de produit d’Ervebo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ervebo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse Ervebo (vaccin contre Ebola-Zaïre [rVSVΔG-ZEBOV-GP, vaccin vivant]) est un virus recombinant vivant et atténué constitué d’un vecteur du virus de la stomatite vésiculeuse (VSV). Le gène de la glycoprotéine de l’enveloppe du VSV (VSV-GP) est supprimé et remplacé par le gène de la glycoprotéine de surface du virus Ebola-Zaïre (sérotype Kikwit) (ZEBOV-GP). La liaison des particules de virus aux cellules hôtes et donc le développement de l’infection par le virus Ebola, est médiée par le ZEBOV-GP.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées afin de fournir l’assurance que l’identité, la pureté et la stabilité génétique de la semence du virus primaire rVSVΔG-ZEBOV-GP répondaient aux critères d’acceptation. La stabilité génétique de la semence du virus primaire a été évaluée par séquençage de nouvelle génération et a été jugée comparable par deux passages viraux consécutifs.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique et contrôles du processus

La substance médicamenteuse Ervebo, un virus recombinant, est propagée dans la culture cellulaire Vero et le surnageant est récolté, clarifié, traité avec des enzymes, purifié, stabilisé pour obtenir la substance médicamenteuse en vrac, puis congelé.

Le produit pharmaceutique Ervebo est fourni comme solution pour injection intramusculaire. Chaque dose de 1 ml est formulée de manière à contenir au moins 72 millions d’unités de formation plage du virus vaccinal dans une solution stabilisatrice composée d’albumine sérique humain recombinant et d’un tampon de trométhamine.

La fabrication du produit pharmaceutique nécessite la décongélation de la substance médicamenteuse en vrac qui est ensuite formulée aseptiquement avec une solution stabilisante filtrée de manière stérile pour atteindre une concentration cible avant d’être remplie aseptiquement dans des flacons à dose unique pour injection. Les étapes finales de la fabrication du produit pharmaceutique comprennent l’inspection visuelle, l’étiquetage, l’emballage dans des boîtes de 10 flacons et la congélation.

Les changements apportés au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse en vrac tout au long du développement pharmaceutique sont considérés comme étant acceptables après examen. Le processus de fabrication des produits pharmaceutiques n’a pas changé de façon importante tout au long du dévelopment.

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique (y compris les matières d'origine biologique) sont considérées comme appropriées et/ou conformes aux normes applicables à l'usage auquel elles sont destinées. Le procédé de fabrication est considéré comme adéquatement contrôlé dans des limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés à l'aide de contrôles appropriés pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Chaque lot de Ervebo est soumis à des tests pour en vérifier l’aspect, le contenu, l’identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d’analyse validées sont jugées acceptables.

Ervebo est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à une température de 5 ± 3 °C pour Ervebo est considérée comme acceptable, avec un délai de conservation de deux semaines à une température de 5 ± 3 °C et de quatre heures à une température de 25 ± 2 °C après la décongélation du produit.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

L’installation participant à la production est conforme aux conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture pré-récolte, ainsi que les banques de cellules et la semence du virus, sont effectuées pour vérifier l’absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. On a adéquatement validé les étapes du procédé de purification visant à éliminer les virus potentiellement adventifs.

Une matière première d’origine biologique (sérum embryonnaire de veau) utilisée dans la fabrication de la banque de cellules maîtresses provient d’une région où le nombre de cas d’encéphalopathie spongiforme et d’encéphalopathie spongiforme transmissible est négligeable et est conforme à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 Révision 3).

Aucune matière première primaire utilisée dans la fabrication d’une banque de cellules de travail, de la semence principale du virus, d’une substance médicamenteuse en vrac ou d’un produit pharmaceutique n’est d’origine animale.