Sommaire des motifs de décision portant sur Qulipta

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Qulipta a été effectué selon la méthode 1 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

L’atogépant, l’ingrédient médicinal présent dans Qulipta, est un antagoniste sélectif du récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine humaine (CGRP) qui bloque la liaison du CGRP à son récepteur. Le peptide lié au gène de la calcitonine est un neuropeptide qui peut jouer un rôle dans la pathophysiologie de la migraine.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination de Qulipta ont été bien caractérisés chez les patients et les volontaires en bonne santé. L’atogépant est rapidement absorbé après administration par voie orale. On a observé des concentrations plasmatiques supérieures à 14 nM en moins de 0,5 heure et la durée médiane à la concentration plasmatique maximale (T_max) variait de 1,0 à 2,0 heures. L’atogépant présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose au moyen d’une dose unique de 300 mg, avec peu ou pas d’accumulation au moment de l’administration de la dose quotidienne. L’atogépant est métabolisé principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Les composants les plus courants circulants dans le plasma humain étaient l’atogépant et un métabolite, le M23, qui ne devrait pas être pharmacologiquement actif. La demi‑vie d’élimination de l’atogépant est d’environ 11 heures. Il est excrété principalement par la voie biliaire et la voie fécale (environ 90 %), tandis que la voie rénale est une voie d’élimination mineure (environ 10 %).

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou grave préexistante (classes A, B et C de Child‑Pugh, respectivement), l’exposition à l’atogépant a augmenté de 24 %, de 15 % et de 38 %, respectivement. Aucun ajustement de dose n’est recommandé pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. L’administration de Qulipta devrait être évitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

On a évalué les effets de l’insuffisance rénale au moyen d’une analyse pharmacocinétique de la population fondée sur des données regroupées provenant des études cliniques. La pharmacocinétique de l’atogépant était semblable chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [CLcr] > 90 ml/min) et ceux ayant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à 89 ml/min) ou modérée (CLcr de 30 à 59 ml/min). On n’a pas étudié la pharmacocinétique de l’atogépant chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (CLcr de 15 à 29 ml/min) ou d’une insuffisance rénale au stade ultime (IRSU; CLcr < 15 ml/min). Un modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie prédit que l’exposition à l’atogépant augmente d’environ 2,3 fois chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. Chez les patients atteints d’IRSU, l’exposition à l’atogépant ne devrait pas être augmentée plus de six fois. Par conséquent, la dose quotidienne maximale recommandée d’atogépant chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave et d’IRSU est de 10 mg. Pour les patients atteints d’IRSU qui subissent une dialyse intermittente, Qulipta devrait être administré après la dialyse.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Qulipta pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Qulipta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Qulipta au cours de deux études pivots, l’étude 3101‑301‑002 et l’étude CGP‑MD‑01, effectuées chez des patients adultes présentant une moyenne de huit jours de migraine par mois (intervalle : de 4 à 16 jours). Les patients de l’étude CGP‑MD‑01 (l’étude 1) avaient en moyenne 42 ans (intervalle : de 18 à 73 ans), 89 % étaient des femmes et 11 % étaient des hommes. Les patients de l’étude 3101‑301‑002 (l’étude 2) avaient en moyenne 40 ans (intervalle : de 18 à 74 ans), 86 % étaient des femmes et 14 % étaient des hommes.

Dans les deux études, les patients ont été répartis aléatoirement dans l’un des quatre groupes pour recevoir soit un placebo, soit 10 mg, 30 mg ou 60 mg de Qulipta une fois par jour pendant 12 semaines. Le principal paramètre d’efficacité dans les deux études était le changement par rapport au niveau de référence dans le nombre de jours de migraine par mois au cours de la période de traitement de 12 semaines. Les paramètres secondaires d’efficacité dans les deux études comprenaient le changement par rapport au niveau de référence dans le nombre de jours de céphalée par mois au cours de la période de traitement de 12 semaines, la proportion de patients ayant une réduction d’au moins 50 % des jours de migraine par mois au cours de la période de traitement de 12 semaines (c’est‑à‑dire les taux de réponse de ≥50%) et le changement par rapport au niveau de référence pour les jours de traitement mensuel aigu au cours de la période de traitement de 12 semaines. Au total, 316, 415 et 422 participants ont reçu au moins une dose d’atogépant dans les groupes traités au moyen d’une dose de 10 mg, de 30 mg et de 60 mg, respectivement, alors que 408 patients ont reçu un placebo.

Dans les deux études, les jours de migraine et les jours de céphalée par mois ont diminué au cours de la période de traitement de 12 semaines, en moyenne d’environ un à 1,5 jour par rapport au placebo. Ces améliorations sont considérées comme étant cliniquement significatives. Dans l’étude 3101‑301‑002, la diminution du nombre de jours de migraine et de céphalée par mois était dépendante de la dose, mais ce n’était pas le cas dans l’étude CGP‑MD‑01. Dans l’étude 3101‑301‑002, les paramètres secondaires d’efficacité comme la réduction du nombre moyen de jours de céphalée par mois, les taux de réponse de ≥50%, et la réduction du nombre de jours de consommation mensuelle de médicaments aigus au cours de la période de traitement de 12 semaines étaient tous statistiquement importants au cours de la période de traitement de 12 semaines par rapport au placebo. Dans l’étude CGP‑MD‑01, ces paramètres étaient numériquement supérieurs au placebo, mais seulement une réduction de la moyenne mensuelle des jours de céphalée a atteint une importance statistique. Environ 5 % à 8 % des patients qui ont reçu Qulipta et 1 % des patients du groupe qui a reçu un placebo ont connu une réduction de 100 % de la moyenne des jours de migraine par mois après trois mois.

Indication

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Qulipta (atogépant) est indiqué pour la prévention de la migraine épisodique (moins de 15 jours de migraine par mois) chez les adultes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Qulipta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans les études contrôlées, y compris les deux études pivots décrites dans la section Efficacité clinique, les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) les plus courants signalés chez les patients des groupes de traitement de Qulipta étaient les nausées (7 %; 3 % dans les groupes traités à l’aide d’un placebo), la constipation (6 %; 1 % dans les groupes traités à l’aide d’un placebo) et la somnolence (3 %; 1 % dans les groupes traités à l’aide d’un placebo). En cas de nausées, la fréquence des événements indésirables a été jugée comme étant dépendante de la dose. Dans les deux études, les taux d’achèvement étaient d’environ 86 % pour les patients traités au moyen de Qulipta et de 90 % pour les patients du groupe traité à l’aide d’un placebo.

Environ 3,5 % des patients traités au moyen de Qulipta et 2,7 % des patients des groupes traités à l’aide d’un placebo ont cessé le traitement en raison d’événements indésirables. Les événements les plus souvent signalés entraînant une interruption comprenaient les nausées (six participants ou 0,5 %; 0 % dans les groupes traités à l’aide d’un placebo) et la constipation (cinq participants ou 0,4 %; 0 % dans les groupes traités à l’aide d’un placebo). Les études pivots n’ont fait état d’aucun décès, d’événements indésirables potentiellement mortels ou de signaux d’innocuité.

On a évalué l’innocuité à long terme de Qulipta au cours d’une étude ouverte de 52 semaines, dans laquelle 543 patients ont été traités au moyen de 60 mg de Qulipta une fois par jour. Les EIT les plus courants signalés au cours de cette étude comprenaient la constipation (39 patients ou 7,2 %), les nausées (34 patients ou 6.3%), l’infection des voies urinaires (28 patients ou 5,2 %) et une perte de poids (14 patients ou 2,6 %). Cette étude avait un taux d’interruption beaucoup plus élevé que les études pivots (32 % par rapport à 14 %). Au total, 31 patients (5,7 %) ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables, y compris la constipation (un patient ou 0,2 %), les nausées (trois patients ou 0,6 %), la fatigue et les étourdissements (deux patients chacun ou 0,4 %) et une perte de poids (un patient ou 0,2 %). Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Qulipta dans l’étude d’innocuité à long terme était semblable au profil d’innocuité observé dans les études pivots.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Qulipta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Qulipta a été effectué selon plusieurs méthodes décrites dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada

Au cours des études toxicologiques générales, l’administration répétée d’atogépant a été bien tolérée. L’administration orale aux doses les plus élevées était associée à une vacuolisation épithéliale non défavorable dans le jéjunum et le duodénum, qui n’était pas accompagnée de changements histopathologiques ou d’une altération fonctionnelle du tube digestif. On a observé la réversibilité de cette constatation plus particulièrement au cours de l’étude de six mois chez les rats, qui comprenait une période de récupération d’un mois. La dose sans effet nocif observé (DSENO) dans cette étude était de 100 mg/kg/jour, ce qui représente une exposition environ 33 fois plus élevée par rapport à la dose humaine maximale recommandée (DHMR). Dans une étude de neuf mois effectuée chez les singes, la DSENO était de 300 mg/kg/jour, ce qui représente une exposition environ 12 fois plus élevée par rapport à la DHMR.

Au cours des essais in vitro (test d’Ames, test d’aberrations chromosomiques) et in vivo (test du micronoyau sur moelle osseuse de rat), on n’a détecté aucun signe de génotoxicité pour l’atogépant. On n’a obtenu aucune donnée probante de cancérogénicité dans des études de deux ans effectuées chez des souris et des rats. On n’a détecté aucun signe de phototoxicité sur la peau ou dans les yeux.

On n’a observé aucun effet indésirable sur la fertilité ou la performance reproductrice après l’administration orale d’atogépant chez les rats mâles et femelles (accouplés avec des femelles et des mâles n’ayant jamais été traités, respectivement), à des doses étant environ 20 fois plus élevées que la DHMR.

L’administration de l’atogépant par voie orale (0, 5, 15, 125 ou 750 mg/kg/jour) à des rates gestantes au cours de la période d’organogenèse a entraîné une diminution du poids corporel du fœtus. De plus, on a observé une incidence accrue des variations du squelette fœtal à une dose de 125 mg/kg/jour et à une dose de 750 mg/kg/jour. Aucun de ces effets n’a été associé à la toxicité maternelle. À la DSENO pour la toxicité embryofœtale chez les rats (15 mg/kg/jour), l’exposition de l’atogépant mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) était environ cinq fois plus élevée que l’exposition chez les humains à la DHMR de 60 mg/jour.

On a noté une légère toxicité maternelle à la dose la plus élevée d’atogépant administrée aux lapines gestantes (130 mg/kg/jour), avec des variations viscérales et squelettiques fœtales. La DSENO était de 90 mg/kg/jour, ce qui est environ trois fois plus élevée que la DHMR. Chez les rats, on n’a observé aucun effet indésirable sur le développement à des doses allant jusqu’à 125 mg/kg/jour (environ cinq fois plus élevée que l’exposition chez les humains à la DHMR mesurée par la SSC). Le transfert maternel aux petits par lactation a été démontré par un rapport lait/plasma de deux à trois fois plus élevé.

Les mères allaitantes devraient être informées du transfert potentiel du médicament par l’entremise du lait et du risque pour leurs nourrissons, ainsi que du risque pendant la grossesse. Ces renseignements devraient être pris en compte avec les avantages thérapeutiques du produit pharmaceutique. Dans le cadre de ses activités de pharmacovigilance, le promoteur devrait établir et tenir à jour un registre des grossesses afin de surveiller toute utilisation du médicament par les femmes enceintes après la commercialisation.

On n’a observé aucun changement toxicologiquement significatif sur la fonction cardiovasculaire, respiratoire ou du système nerveux au cours des études pharmacologiques d’innocuité. Il n’y avait aucune donnée probante d’abus au cours des études d’auto‑administration et de retrait chez les rats.

La monographie de produit de Qulipta présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Qulipta, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Qulipta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

On a émis un avis de non‑conformité (ANC) pour la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Qulipta en raison de préoccupations soulevées pendant l’examen de la qualité, liées au processus de fabrication. En réponse à l’ANC, le promoteur a présenté des données qui ont réglé les préoccupations soulevées. Un avis de conformité (AC) a par la suite été émis pour la PDN de Qulipta.

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Qulipta montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 30 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c’est‑à‑dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication de Qulipta.