Sommaire des motifs de décision portant sur Tecvayli

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Tecvayli?, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Tecvayli a été effectué par Santé Canada dans le cadre d’un partenariat international avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type C. L’examen clinique des éléments d’efficacité et d’innocuité de la PDN de Tecvayli a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La méthode 2 a été utilisée pour l’ensemble des données de pharmacologie clinique.

Une étude clinique pivot (MajesTEC 1) et une analyse pharmacocinétique de la population ont été présentées à l’appui de Tecvayli. L’étude MajesTEC 1 est une étude multicentrique de phase I/II, ouverte à un seul groupe, évaluant Tecvayli chez des patients adultes atteints de myélome multiple (MM) récurrent ou réfractaire. L’étude excluait les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, une crise d’épilepsie, une greffe de cellules souches allogènes au cours des six derniers mois, un indice de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) de 2 ou plus, une atteinte connue du système nerveux central ou des signes cliniques d’une atteinte méningée du MM, des antécédents actifs ou documentés de maladie auto immune (à l’exception du vitiligo), un diabète de type 1 et une thyroïdite auto immune antérieure. Les patients ont reçu des doses du schéma posologique d’augmentation progressive, soit 0,06 mg/kg et 0,3 mg/kg de Tecvayli administrées par voie sous cutanée, suivies d’une dose de traitement de 1,5 mg/kg de poids corporel réel une fois par semaine jusqu’à ce que la maladie progresse ou que la toxicité soit inacceptable. La durée médiane entre la première et la deuxième dose du schéma posologique d’augmentation progressive était de 2,9 jours (intervalle : 2 à 7). La durée médiane entre la deuxième dose et la dose initiale de traitement était de 3,9 jours (intervalle : de 2 à 9 jours).

Pharmacologie clinique

Téclistamab est un anticorps bispécificique complet de l’immunoglobuline G4 proline, alanine et alanine (IgG4 PAA) qui cible le récepteur de différenciation 3 (CD3) exprimé à la surface des lymphocytes T et de l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) exprimés à la surface du MM malin et des cellules saines de la lignée B et des cellules plasmatiques. Grâce à ses sites de liaison doubles, téclistamab attire les cellules CD3+ T à proximité des cellules BCMA+, ce qui entraîne l’activation des cellules T et, par la suite, la lyse et la mort des cellules BCMA+. La sécrétion de perforine et de divers granzymes stockées dans les vésicules sécrétoires des cellules T cytotoxiques joue un rôle de médiation. Cet effet se produit sans tenir compte de la spécificité des récepteurs des cellules T ou de la dépendance à l’égard des molécules de classe 1 du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) à la surface des cellules présentant des antigènes.

La pharmacocinétique du téclistamab a été évaluée dans l’étude pivot MajesTEC 1 (décrite précédemment dans la section Motifs cliniques de la décision). Téclistamab présentait une pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose après une administration sous cutanée dans un intervalle de doses de 0,08 mg/kg à 3 mg/kg (0,05 à 2,0 fois la dose recommandée). Selon l’analyse pharmacocinétique de la population, les covariables comprenant l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, le poids corporel, l’insuffisance rénale légère ou modérée et l’insuffisance hépatique légère n’étaient pas associées à des différences cliniquement importantes en pharmacocinétique du téclistamab. Selon l’analyse exposition-efficacité, le taux de réponse global a augmenté avec l’augmentation de l’exposition au téclistamab et s’est approché d’un plateau à l’exposition chez les patients traités avec la dose recommandée. L’analyse de l’exposition et de l’innocuité n’a pas révélé de lien clair entre l’exposition au téclistamab et les résultats en matière de sécurité. Dans l’ensemble, l’évaluation de la pharmacologie clinique appuie la dose recommandée pour le téclistamab.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec Tecvayli. La libération initiale de cytokines associée au début du traitement par Tecvayli pourrait supprimer les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ce qui pourrait à son tour augmenter l’exposition aux substrats CYP administrés simultanément et leur toxicité avec un indice thérapeutique étroit. Ce résultat est décrit dans la monographie de produit Tecvayli.

Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Tecvayli pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tecvayli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Tecvayli dans le traitement de patients adultes atteints de myélome multiple (MM) récidivant ou réfractaire a été évaluée dans l’étude pivot de phase I/II MajesTEC 1 (décrite précédemment dans la section Motifs cliniques de la décision). La cohorte d’efficacité primaire était composée de 110 patients adultes atteints d’un MM récidivant ou réfractaire. L’âge médian de ces patients était de 66 ans (intervalle : de 33 à 82 ans) et 16 % des patients étant âgés de 75 ans ou plus. Cinquante-six pour cent des patients étaient des hommes et 44 % des femmes. Quatre-vingt-onze pour cent étaient blancs, 5 % étaient noirs et 3 % étaient asiatiques.

Le temps médian écoulé entre le diagnostic initial de MM et l’inscription était de 6,4 ans (intervalle : de 1,1 à 22,7 ans). Les patients avaient reçu une médiane de cinq lignes de traitement antérieures (intervalle : de 2 à 14), tous les patients ayant reçu au moins trois lignes de traitement antérieures. Quatre-vingt-un pour cent des patients avaient déjà reçu une greffe de cellules souches. Tous les patients avaient déjà reçu un traitement au moyen d’un inhibiteur protéasome, d’un agent immunomodulateur et d’un anticorps monoclonal anti-classe de différenciation 38 (CD38), et 76 % étaient des réfractaires de triple classe (réfractaires à chacun de ces traitements). Quatre-vingt-douze pour cent des patients étaient réfractaires à la dernière ligne antérieure de traitement contre le myélome.

Les résultats de l’efficacité étaient fondés sur le taux de réponse global (TRG) déterminé par l’évaluation du Comité d’examen indépendant à l’aide des critères de 2016 de International Myeloma Working Group. Le TRG était de 61,8 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 52,1 %, 70,9 %) 28,2 % des patients ayant obtenu une réponse complète ou meilleure. Avec un suivi médian de 8,8 mois, la durée médiane de la réponse (DR) n’était pas estimée (NE; IC à 95 % : 9 mois, NE). Après un suivi médian de 14,1 mois à une analyse de suivi (qui comprenait 15 patients supplémentaires inscrits depuis l’analyse primaire), le TRG était de 62,4 % (IC à 95 % : 53,3 %, 70,9 %), et le TRG médian était de 14,9 mois (IC à 95 % : 14,9 mois, NE).

Ces résultats d’efficacité sont considérés comme des preuves prometteuses d’avantages cliniques pour Tecvayli. Le bienfait de survie de Tecvayli n’a pas été établi et doit être confirmé dans l’étude clinique de la phase III MajesTEC 3 en cours. Dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché, le promoteur a accepté de fournir le rapport d’étude clinique final de cette étude ainsi qu’un rapport d’étude clinique d’une analyse actualisée de l’étude de phase I/II MajesTEC-1. Les données supplémentaires issues de ces rapports permettront de mieux caractériser les avantages cliniques de Tecvayli.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Tecvayli a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :

Tecvayli (injection de téclistamab) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Tecvayli (injection de téclistamab) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, et qui ont présenté une progression de la maladie au cours du dernier traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tecvayli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité de Tecvayli a été évaluée chez 165 patients adultes atteints de MM récidivant ou réfractaire dans l’étude pivot MajesTEC 1 (décrite précédemment dans la section Motifs cliniques de la décision). Les 165 patients ont reçu Tecvayli administré par voie sous cutanée à la dose recommandée. Les réactions indésirables signalées chez 20 % ou plus des patients comprenaient l’hypogammaglobulinémie, le syndrome de libération de cytokine, la neutropénie, la douleur musculosquelettique, la fatigue, la thrombocytopénie, la réaction au point d’injection, l’infection des voies respiratoires supérieures, la lymphopénie, la diarrhée, la pneumonie, les nausées, la pyrexie, les maux de tête, la toux, la constipation et douleur. Les réactions indésirables graves signalées chez 2 % ou plus des patients comprenaient la pneumonie, la maladie à coronavirus de 2019 (COVID-19), le syndrome de libération de cytokine, la septicémie, la pyrexie, la douleur musculosquelettique, les lésions rénales aiguës, la diarrhée, la cellulite, l’hypoxie, la neutropénie fébrile et l’encéphalopathie. Des événements indésirables mortels sans égard à la causalité ont été signalés chez 18 patients (10,9 %), y compris des infections mortelles chez 15 patients (9,1 %; dont 12 patients [7,3 %] ont contracté des infections mortelles à la COVID-19).

Des interruptions de dose de Tecvayli dues aux réactions indésirables ont été signalées chez 65 % des patients. La neutropénie, la COVID-19, la pneumonie, le syndrome de libération de cytokine et la pyrexie constituent les réactions indésirables les plus fréquentes (chez 5 % ou plus des patients) ayant entraîné l’interruption de la dose. L’arrêt permanent de Tecvayli en raison de réactions indésirables s’est produit chez deux patients (1,2 %), tous deux à cause d’infections.

Le syndrome de libération de cytokine et la toxicité neurologique (y compris le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices [ICANS]) constituaient des effets indésirables graves et potentiellement mortels de Tecvayli. Dans l’étude MajesTEC 1, la plupart de ces événements étaient de grade 1 ou 2 et ont pu être gérés grâce aux mesures d’atténuation des risques, y compris le dépistage des facteurs de risque, les traitements antérieurs, un régime d’augmentation progressive de la dose, la surveillance étroite (y compris l’hospitalisation), la mise en place rapide du traitement en fonction de la gravité, et le retardement de la dose de Tecvayli. Ces résultats relatifs à l’innocuité et les mesures d’atténuation des risques applicables sont décrites dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit Tecvayli.

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu’elle soit, s’accompagne d’un risque d’immunogénicité (développement d’anticorps anti‑médicaments [ADA], qui ont le potentiel de neutraliser’l'activité biologique du médicament). Dans l’étude MajesTEC-1, 238 patients traités par Tecvayli en monothérapie par voie sous cutanée ont fait l’objet d’une évaluation des anticorps dirigés contre le téclistamab au moyen d’un essai immunologique par électroluminescence. Un patient (0,4 %) a développé des anticorps neutralisants de faible titre contre le téclistamab. L’incidence des anticorps anti médicaments (AAM) sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’innocuité et l’efficacité de Tecvayli n'a pas pu être caractérisée, mais il est peu probable qu'elle soit significative, compte tenu de l'incidence généralement faible des ADA.

De manière globale, dans le contexte de l'utilisation proposée et en tenant compte des résultats prometteurs en matière d'efficacité, le profil d'innocuité de Tecvayli est considéré comme acceptable compte tenu de la nature grave et potentiellement mortelle du MM récidivant ou réfractaire. Les risques associés au Tecvayli et les stratégies appropriées de gestion des risques ont été adéquatement abordés et communiqués dans la monographie de produit Tecvayli. Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché, le promoteur a accepté de fournir les rapports finaux de l'étude clinique de la phase III du MajesTEC 3 et l'analyse mise à jour de l'étude de la phase I/II du MajesTEC 1. Ces données permettront de mieux caractériser le profil d'innocuité de Tecvayli.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tecvayli approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tecvayli?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Tecvayli a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type C. L'examen de l’élément non-clinique de la PDN de Tecvayli a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

Les études non cliniques comprenaient des données in vitro et in vivo démontrant que le téclistamab se lie aux récepteurs de l'antigène de maturation des lymphocytes‑B (BCMA) ainsi qu'aux cellules T. Les études ont montré que lors de la liaison des lymphocytes T, ils étaient activés, libéraient des cytokines et provoquaient la destruction des cellules exprimant le BCMA. Ce mécanisme d'action a été démontré dans un modèle animal humanisé de myélome multiple.

Des études de toxicité à dose unique et à doses répétées ont également été réalisées dans un modèle de primate non humain utilisant des doses jusqu'à six fois supérieures à la dose de traitement proposée de 1,5 mg/kg. Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de résultats toxicologiques significatifs liés au téclistamab chez les singes cynomolgus dans l'intervalle de doses de 0,1 à 10 mg/kg. Bien que le profil toxicologique du téclistamab semble être minime chez les primates non humains, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, car les modèles animaux ne peuvent pas prédire pleinement les réactions indésirables liés au téclistamab pouvant se produire chez les humains.

La monographie de produit de Tecvayli présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Tecvayli, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tecvayli approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tecvayli?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Tecvayli a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type C. L'examen de l’élément qualité de la PDN de Tecvayli a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que téclistamab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le téclistamab est produit à travers la méthode d’échange de bras Fab (FAE) contrôlé de deux anticorps monoclonaux parentaux, soit un anticorps contre l'antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) et un anticorps anti récepteur du groupe de différenciation 3 (CD3). Au cours de la réaction des FAE, la paire à chaîne lourde et à chaîne légère liée (demi anticorps) d'un anticorps parental est remplacée par une paire à chaîne lourde et à chaîne légère liée de l’autre anticorps parental, ce qui entraîne l'hétérodimérisation des demi anticorps parentaux et la formation d’une molécule de téclistamab composée d'un bras Fab anti BCMA et d'un bras Fab récepteur anti CD3.

Substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse téclistamab est fabriquée en utilisant la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La fabrication est basée sur un système de banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules de travail, où les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail ont été soigneusement caractérisées et testées pour les contaminants adventices et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules. 

La fabrication de la substance médicamenteuse comprend plusieurs étapes. Au cours de la première étape, les deux anticorps parentaux sont fabriqués à l'aide d'une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois (CHO) dans le cadre de processus distincts, mais parallèles. Pour chaque anticorps parental, le processus commence par la décongélation d'un seul fiole de banque de cellules de travail, qui passe ensuite par une série d'étapes de croissance, de récolte et de purification des cellules, ce qui aboutit à un bassin concentré d'intermédiaires de la substance médicamenteuse pour chaque anticorps. Les intermédiaires de la substance médicamenteuse sont filtrés, embouteillés et congelés jusqu'à ce qu'ils soient transformés pour former l'anticorps bispécificique. Des études distinctes de caractérisation et de validation des processus sont réalisées pour chaque intermédiaire de la substance médicamenteuse et pour la substance médicamenteuse finale.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse téclistamab commence par la décongélation et mise en commun de chaque anticorps parental séparément. Les groupes d'anticorps parentaux individuels sont ensuite combinés avant d'être soumis aux réactions de réduction, de diafiltration et d'oxydation pour obtenir l'anticorps hétérodimère. L’anticorps hétérodimère subit une série d’étapes d'inactivation virale, de chromatographie, de filtration virale et de purification. Il est ensuite rempli dans des contenants. La substance médicamenteuse finale contient une cible de 90 mg/ml de téclistamab et est congelée.

Produit médicamenteux

Le processus de fabrication du produit médicamenteux commence par la décongélation des lots de substances médicamenteuses, la mise en commun des lots de substances médicamenteuses et le mélange (c. à d. l'étape de la préparation). La solution du produit médicamenteux est ensuite filtrée stérilement et remplie de manière aseptique dans des fioles. Pour le produit médicamenteux de 10 mg/ml, le groupe de 90 mg/ml de substance médicamenteuse est dilué avec un tampon de formulation à 10 mg/ml pendant le stade de la préparation. Le produit médicamenteux est ensuite entreposé à 5 °C ± 3 °C.

Tecvayli est fourni sous forme de solution stérile dans des fioles à usage unique de 30 mg/3,0 ml (10 mg/ml; pour la dose d’augmentation progressive) et de 153 mg/1,7 ml (90 mg/ml; pour la dose de traitement) avec des bouchons de couleur bleue ou orange, respectivement.

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées. Le processus de fabrication de produit médicamenteux proposé permet de fabriquer de façon uniforme de produits médicamenteux Tecvayli de qualité acceptable. Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit médicamenteux ont été examinées et sont jugées acceptables.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Une stratégie de contrôle intégré a été élaborée pour Tecvayli en fonction des attributs de qualité essentiels, des évaluations des risques, des études de caractérisation des procédés et de l'expérience globale acquise tout au long de l'élaboration. La stratégie de contrôle comprend le contrôle des matières premières et des composants et de consommables ainsi que les contrôles des installations et de l'équipement. De plus, des limites appropriées de paramètres de procédé, des limites d'essai en cours de processus, ainsi que des spécifications de libération et de stabilité ont été établies pour assurer la fabrication et la qualité uniformes des intermédiaires d'anticorps parentaux, des substances médicamenteuses et des produits médicamenteux.

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH. Les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été établies à l'aide de lignes directrices officinales, de la connaissance du produit et du processus, de l'expérience antérieure avec d’autres produits anticorps et des analyses statistiques des données sur la libération et la stabilité.

Une évaluation des risques a été effectuée pour la présence d'impuretés nitrosamines. Aucun risque n'a été identifié pour la présence d'impuretés de N nitrosamine dans Tecvayli. Par conséquent, aucun essai de confirmation ou plan d'atténuation n'est requis.

Tecvayli est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). 

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 18 mois est considérée comme acceptable pour les produits pharmaceutiques Tecvayli à 10 mg/ml et 90 mg/ml lorsqu’ils sont conservés à une température de 5 °C ± 3 °C, protégé de la lumière. 

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité à long terme et d'études sur les extractibles et les lixiviables. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation. 

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l'installation de fabrication du produit médicamenteux n'a pas été jugée nécessaire.

Tous les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de téclistamab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées. 

Les matières d'origine biologique sont choisies et analysées de façon appropriée. Les matériaux biologiques bruts proviennent de sources n'ayant peu ou pas de risque d'agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.