Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vyvgart

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Vyvgart est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Vyvgart

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Vyvgart, un produit dont l’ingrédient médicinal est l’efgartigimod alfa. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-02-24

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02541599 – 20 mg/ml efgartigimod alfa, solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02541599)

Sans objet

Date de la première vente : 2023-11-06

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 267438

2022-08-29

Délivrance d’un AC 2023-09-19

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vyvgart

SMD émis le : 2024-02-24

L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Vyvgart.

Efgartigimod alfa

Identification numérique de drogue (DIN) : DIN 02541599 – 20 mg/ml efgartigimod alfa, solution, administration intraveineuse

Argenx BV

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 267438

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : L04 Immunosuppresseurs

Date de présentation : 2022-08-29

Date d’autorisation : 2023-09-19

Le 19 septembre 2023, Santé Canada a émis à l’intention d’Argenx BV un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Vyvgart.

L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Vyvgart est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée (MGg) présentant des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine (anti-RACh).

1 Sur quoi l’autorisation porte-t-elle?

Vyvgart, un antagoniste du récepteur Fc néonatal, a été autorisé pour le traitement des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée (MGg) présentant des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine (anti-RACh).

Vyvgart n’est pas autorisé pour une utilisation chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans), car son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies pour cette population.

Au cours de l’étude 1704 (étude pivot contrôlée par placebo), 11 des 84 patients (13 %) traités au moyen de Vyvgart avaient 65 ans ou plus. Ce nombre de patients n’est pas suffisant pour déterminer si l’on s’attend à ce que les patients âgés de 65 ans et plus réagissent différemment des patients adultes plus jeunes.

Vyvgart (20 mg/ml efgartigimod alfa) se présente sous forme d’une solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient le chlorhydrate de L-arginine, le chlorure de sodium, le phosphate de sodium dibasique anhydre, le phosphate de sodium monobasique monohydraté, le polysorbate 80, et l’eau pour préparations injectables.

L’utilisation de Vyvgart est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa formulation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Vyvgart est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Vyvgart a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Vyvgart a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée (MGg) présentant des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine (anti-RACh).

La myasthénie grave est une maladie auto-immune rare, médiée par les auto-anticorps d’immunoglobuline G (IgG) qui ciblent les composants de la jonction neuromusculaire. Cela entraîne une réduction de la transmission neuromusculaire et une faiblesse musculaire débilitante et potentiellement mortelle. Même si la plupart des patients présentent initialement des symptômes oculaires, plus de 80 % d’entre eux évolueront vers la MGg dans les deux ans. La faiblesse musculaire généralisée conduit à des difficultés de mobilité, de parole, de déglutition et de vision, ainsi qu’à des troubles de la fonction respiratoire et à une fatigue extrême. Jusqu’à 20 % des patients ont une crise myasthénique potentiellement mortelle, avec une défaillance respiratoire nécessitant une ventilation mécanique.

La myasthénie grave peut survenir à tout âge, mais elle touche le plus souvent les jeunes femmes adultes et les hommes plus âgés. On estime que la prévalence de la myasthénie grave présentant des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine (anti-RACh) est de 70 à 163 personnes par million d’individus. Pour la myasthénie grave présentant des anticorps anti-kinases spécifiques musculaires, on estime que la prévalence est d’environ 1,9 à 2,9 personnes par million d’individus. Dans l’ensemble, la prévalence de la myasthénie grave est plus élevée chez les femmes que chez les hommes, avec un rapport femme-homme de 3:1 pour les patients présentant l’anticorps anti-RACh et de 9:1 pour les patients présentant l’anticorps anti-kinase spécifique musculaire.

Les auto-anticorps d’immunoglobuline G sont détectés dans le sérum d’environ 90 % des patients, le plus courant étant l’anti-RACh. Chez les patients présentant des auto-anticorps non détectables, le diagnostic est déterminé par un examen neurophysiologique et une amélioration symptomatique après un traitement au moyen d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE). La gestion de la MGg est très variable. Il existe plusieurs traitements autorisés pour la MGg, y compris les inhibiteurs de l’AChE, les inhibiteurs du complément eculizumab/ravulizumab et l’azathioprine. Ultomiris (ravulizumab) est autorisé pour le traitement de patients adultes atteints d’une MGg présentant des anticorps anti-RACh. Tous les autres traitements existants sont utilisés de façon non indiquée.

L’efgartigimod alfa, la substance active de Vyvgart, est un fragment cristallisable (Fc) d’anticorps IgG1 humain, premier de sa catégorie, qui a été modifié pour augmenter son affinité pour le récepteur Fc néonatal (FcRn). L’efgartigimod alfa inhibe l’interaction des anticorps IgG avec le FcRn, ce qui entraîne la dégradation des anticorps IgG en circulation, y compris les auto-anticorps participant à la pathogenèse de la MGg.

Les résultats de l’étude pivot 1704 ont fourni des données probantes de l’efficacité clinique de Vyvgart pour le traitement des patients adultes atteints de MGg qui présentent des anticorps anti-RACh. Cette étude contrôlée par placebo était à double insu et a fait participer 167 patients atteints de MGg qui recevaient un traitement de base stable. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement au moyen de 10 mg/kg de Vyvgart, soit un traitement à l’aide d’un placebo. Chaque cycle de traitement comprenait une période de traitement de trois semaines au cours de laquelle les patients recevaient Vyvgart ou un placebo tous les sept jours (quatre perfusions au total), suivie d’une période de cinq semaines sans traitement au moyen de Vyvgart ou du placebo (période de suivi), selon la réponse clinique de chaque patient. Entre les cycles de traitement (pendant la période du cycle entre les traitements), les patients n’ont reçu que leur traitement contre la MGg (standard) concomitant stable. La durée de cette période et la nécessité de cycles de traitement ultérieurs dépendaient de la réponse clinique de chaque patient à Vyvgart. L’efficacité de Vyvgart a été mesurée à l’aide de l’échelle mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne (Myasthenia Gravis‑Specific Activities of Daily Living [MG-ADL]). Cette échelle évalue l’incidence de la MGg sur huit fonctions et symptômes spécifiques qui sont habituellement affectés par la MGg. Le score total varie de 0 à 24, les scores plus élevés indiquant une atteinte plus importante. On a évalué l’efficacité huit semaines après le début du traitement (à la fin du premier cycle de traitement).

Le principal paramètre d’efficacité était le pourcentage de personnes ayant répondu selon l’échelle MG-ADL au cours du premier cycle de traitement dans la population présentant des anticorps anti-RACh. Un répondant selon l’échelle MG-ADL a été défini comme étant un patient ayant une réduction de deux points ou plus du score total sur l’échelle MG-ADL par rapport au niveau de référence, pendant au moins quatre semaines consécutives, la première réduction se produisant au plus tard une semaine après la dernière perfusion du produit au cours du premier cycle.

Les résultats indiquent que le principal paramètre a été atteint. Vyvgart est supérieur au placebo dans les patients présentant des anticorps anti-RACh, car on a observé un pourcentage plus élevé de répondants selon l’échelle MG-ADL dans le groupe traité au moyen de Vyvgart (67,7 %) que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (29,7 %). Cette différence était statistiquement importante (p < 0,0001).

Les critères de nouveau traitement étaient propres à la conception de cette étude clinique. Dans la pratique clinique, la fréquence des cycles de traitement au moyen de Vyvgart doit être fondée sur une évaluation clinique et peut varier selon le patient.

La base de données utilisée pour évaluer l’innocuité clinique de Vyvgart comprenait des données provenant de 162 patients atteints de MGg qui ont reçu au moins une dose de Vyvgart au cours de l’étude pivot, d’une étude d’extension ouverte présentement en cours ou d’une étude de soutien de phase II. Quatre-vingt-cinq des 162 patients ont reçu au moins six cycles de traitement au moyen de Vyvgart. On a administré un maximum de 14 cycles de traitement (à deux patients). On a principalement évalué l’innocuité clinique de Vyvgart au cours de l’étude pivot contrôlée par placebo, au cours de laquelle 84 patients ont reçu Vyvgart et 83 patients ont reçu un placebo. Les données contrôlées par placebo sont disponibles pendant un maximum de trois cycles de traitement.

Au cours de l’étude pivot, les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) les plus courants (signalés chez au moins 5 % des patients et à un taux plus élevé [au moins trois patients de plus] dans le groupe traité au moyen de Vyvgart que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo) étaient : l’infection des voies respiratoires supérieures, l’infection des voies urinaires, la bronchite, la myalgie et les maux de tête procéduraux. La majorité des EIT étaient de gravité légère ou modérée. Des EIT graves ont été signalés chez 5 % des patients traités au moyen de Vyvgart et chez 8 % des patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients qui ont abandonné le traitement à cause des EIT était similaire dans les deux groupes (4 % chacun). Les EIT appartenant à la catégorie des infections et des infestations de la classe de système et organe (CSO) ont été les plus fréquemment signalés, 46 % des patients traités au moyen de Vyvgart et 37 % des patients traités à l’aide d’un placebo ont signalé ces événements.

La majorité des infections et des anomalies hématologiques étaient d’intensité légère à modérée. Cinq décès ont été signalés dans le cadre de l’étude d’extension ouverte en cours. Les cinq décès étaient attribuables à des facteurs confondants et à d’autres facteurs sous-jacents, mais deux des décès sont survenus au cours d’une infection. Compte tenu du mécanisme d’action de Vyvgart, on ne pouvait définitivement pas écarter Vyvgart comme facteur contributif potentiel. Le risque d’infection, y compris l’apparition d’infections graves au cours des études cliniques, a été inclus dans la monographie de produit de Vyvgart. Parmi les autres risques associés à Vyvgart, il y a le risque d’hypersensibilité et de réactions liées à la perfusion.

Argenx BV a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vyvgart. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Vyvgart qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Vyvgart a été accepté.

D’après les données non cliniques et les études cliniques, Vyvgart présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Vyvgart comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Vyvgart?

Le promoteur a déposé une demande de statut d’évaluation prioritaire conformément à la Politique sur l’évaluation prioritaire des présentations de drogues pour l’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Vyvgart. On a effectué une évaluation afin de déterminer si on a fourni des données probantes suffisantes démontrant que le médicament offre un traitement efficace contre une maladie grave, mortelle ou gravement débilitante pour laquelle aucun médicament n’est actuellement commercialisé au Canada ou qu’il offre une augmentation importante de l’efficacité et une diminution importante du risque, de sorte que le profil avantage-risque global est amélioré par rapport aux traitements existants. Les données fournies à l’appui de la demande d’examen prioritaire n’ont pas été jugées conformes aux critères définis. La demande a été rejetée et la soumission a été déposée et examinée comme étant une PDN régulière.

L’examen des éléments de qualité, non cliniques, et cliniques, de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Vyvgart était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 2 (examen de l’élément clinique seulement) et la méthode 3 (examen des éléments clinique, non clinique, et de qualité) décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Vyvgart a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Vyvgart

Étape importante de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2022-04-27

Demande de traitement prioritaire déposée

2022-06-02

Demande de traitement prioritaire rejetée

2022-06-29

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022-08-29

Examen préliminaire

Avis d’insuffisance émis lors de l’examen préliminaire

2022-10-21

Réponse d’Avis d’insuffisance émis lors de l’examen préliminaire déposée

2022-11-01

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2022-11-23

Examen

Évaluation non clinique terminée

2023-08-23

Évaluation du plan de gestion des risques terminée

2023-08-28

Évaluation de la qualité terminée

2023-09-09

Examen de l’étiquetage terminé

2023-09-15

Évaluation clinique/médicale terminée

2023-09-15

Évaluation biostatistique terminée

2023-09-18

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

2023-09-19

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Vyvgart?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Vyvgart est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Vyvgart?, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Vyvgart a été effectué selon les méthodes 2 et 3 décrites dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

L’efgartigimod alfa (l’ingrédient médicinal de Vyvgart) est un fragment d’anticorps humain d’immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn) et inhibe son interaction avec l’immunoglobuline G (IgG). Il en résulte une dégradation accrue des IgG et une réduction des IgG circulantes et des auto-anticorps IgG pathologiques.

La pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa a été caractérisée après une ou plusieurs doses administrées par voie intraveineuse (une fois tous les quatre ou sept jours) chez des participants en santé et chez des patients atteints de myasthénie grave généralisée (MGg). Les résultats d’une analyse non compartimentale chez des participants en santé ont démontré qu’après une dose unique (de 2,0, 10, 25 ou 50 mg/kg), l’exposition à l’efgartigimod alfa, mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC0-inf), augmentait proportionnellement à la dose. La clairance moyenne estimée était de 0,122 à 0,163 L/h, le volume de distribution était de 15 à 20 L et la demi-vie moyenne d’élimination (t½) était de 80 à 120 heures (trois à cinq jours).

Chez les patients atteints de MGg qui ont reçu quatre doses hebdomadaires de 10 mg/kg d’efgartigimod alfa, l’exposition à l’état stationnaire a été atteinte par la quatrième dose, avec une accumulation minimale. Une analyse pharmacocinétique de la population a été effectuée à l’aide de données sur la concentration sérique de 84 patients atteints de MGg traités au moyen d’un cycle de traitement de 4 doses intraveineuses hebdomadaires d’efgartigimod alfa. La clairance estimée était de 0,108 L/h, ce qui était légèrement inférieur aux taux observés chez les participants en santé. On a déterminé que le poids corporel et le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe; une mesure de la fonction rénale) étaient des covariables importantes pour la clairance. L’exposition, mesurée par la concentration plasmatique maximale (Cmax) et la SSC, était similaire chez les patients atteints d’une MGg pesant plus de 120 kg, compte tenu de la dose plafonnée à 1 200 mg, comparativement aux patients atteints d’une MGg dont le poids corporel est inférieur à 120 kg qui ont reçu une dose de 10 mg/kg. Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, une augmentation de 22 % de l’exposition (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 1,19, 1,37) a été estimée pour les patients ayant une insuffisance rénale légère (définie comme un TFGe de 60 à 89 ml/min/1,73 m2). Cependant, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère. L’incidence d’une insuffisance rénale modérée (définie comme étant un TFGe de moins de 60 ml/min/1,73 m2) sur l’exposition n’a pas pu être évaluée puisque le nombre de patients (nombre total [n] = 3) était trop petit. On n’a effectué aucune étude pharmacocinétique spécialisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa.

On a observé des diminutions des concentrations d’IgG dépendantes de la dose après une seule perfusion d’efgartigimod alfa chez des participants en santé à une dose allant jusqu’à 50 mg/kg. Les concentrations maximales d’effets pharmacodynamiques (c’est-à-dire la réduction des IgG totaux et des sous-types IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4) ont été atteintes à une dose de 10 mg/kg. Après quatre perfusions hebdomadaires de 10 mg/kg chez des patients atteints de MGg, la diminution des niveaux totaux d’IgG et des sous-types d’IgG a atteint son maximum (réduction de 61 % par rapport aux niveaux de référence) une semaine après la dernière perfusion et est revenue à la valeur de référence à la 12e semaine (neuf semaines après la dernière perfusion). La réduction des anticorps anti-RACh a suivi un modèle similaire. On a détecté des anticorps anti-médicaments (AAM) chez 17 des 83 patients atteints de MGg (21 %) après qu’ils aient reçu quatre doses intraveineuses hebdomadaires de 10 mg/kg. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez six des 17 patients. Même si les résultats des analyses des répercussions n’ont pas révélé d’effets importants des AAM ou des anticorps neutralisants sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’efficacité ou l’innocuité de l’efgartigimod alfa, on ne peut tirer de conclusions définitives compte tenu du petit nombre de participants.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vyvgart approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les résultats de l’étude pivot 1704 ont fourni des données probantes de l’efficacité clinique de Vyvgart pour le traitement des patients adultes atteints de MGg qui présentent des anticorps anti-RACh. L’étude 1704 était une étude de 26 semaines, à double insu et contrôlée par placebo, qui comprenait 167 patients atteints de MGg qui suivaient un traitement de base stable. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit un traitement au moyen de 10 mg/kg de Vyvgart, soit un traitement à l’aide d’un placebo. Chaque cycle de traitement comprenait une période de traitement de trois semaines au cours de laquelle les patients recevaient Vyvgart ou un placebo tous les sept jours (quatre perfusions au total), suivie d’une période de suivi d’au moins cinq semaines, selon la réponse clinique de chaque patient. La durée totale de l’étude était de 28 semaines, y compris une période de dépistage de deux semaines, un premier cycle de traitement d’au moins huit semaines et une période du cycle entre les traitements. Entre les cycles de traitement (pendant la période du cycle entre les traitements), les patients n’ont reçu que leur traitement contre la MGg (standard) concomitant stable. La durée de cette période et la nécessité de cycles de traitement ultérieurs dépendaient de la réponse clinique de chaque patient à Vyvgart. L’efficacité de Vyvgart a été mesurée à l’aide de l’échelle mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne (Myasthenia Gravis Specific Activities of Daily Living [MG-ADL]). Cette échelle évalue l’incidence de la MGg sur huit fonctions et symptômes spécifiques qui sont habituellement affectés par la MGg. Chaque élément est évalué sur une échelle de quatre points, où un score de 0 représente une fonction normale et un score de trois représente la perte de la capacité à exercer cette fonction. Le score total varie de 0 à 24, les scores plus élevés indiquant une atteinte plus importante. On a évalué l’efficacité huit semaines après le début du traitement (à la fin du premier cycle de traitement).

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude 1704 était le pourcentage de personnes ayant répondu selon l’échelle MG-ADL au cours du premier cycle de traitement dans la population présentant des anticorps anti-RACh. Un répondant selon l’échelle MG-ADL a été défini comme étant un patient ayant une réduction de deux points ou plus du score total sur l’échelle MG-ADL par rapport au niveau de référence, pendant au moins quatre semaines consécutives, la première réduction se produisant au plus tard une semaine après la dernière perfusion du produit au cours du premier cycle.

L’efficacité de Vyvgart a également été mesurée à l’aide du score total sur l’échelle de la myasthénie grave quantitative (Quantitative Myasthenia Gravis [QMG]), un système de classement catégorique de 13 éléments qui évalue la faiblesse musculaire. Chaque élément est évalué sur une échelle de quatre points, où un score de 0 représente aucune faiblesse et un score de trois représente une faiblesse grave. Le score total varie de 0 à 39, les scores plus élevées indiquant une atteinte plus importante. Le principal paramètre d’efficacité secondaire de l’étude 1704 était le pourcentage de personnes ayant répondu selon l’échelle QMG au cours du premier cycle de traitement dans la population présentant des anticorps anti-RACh. Un répondant selon l’échelle QMG a été défini comme étant un patient ayant une réduction de trois points ou plus du score total sur l’échelle QMG par rapport au niveau de référence, pendant au moins quatre semaines consécutives, la première réduction se produisant au plus tard une semaine après la dernière perfusion du produit au cours du premier cycle.

En ce qui concerne les principaux paramètres primaires et secondaires, les résultats indiquent que Vyvgart est supérieur au placebo. Ces résultats ont été jugés cliniquement importants. On a observé un pourcentage plus élevé de répondants selon l’échelle MG-ADL dans le groupe présentant des anticorps anti-RACh qui a reçu Vyvgart (67,7 %) que dans le groupe qui a reçu un placebo (29,7 %). Cette différence était statistiquement importante (p < 0,0001). On a également observé un pourcentage plus élevé de répondants selon l’échelle QMG dans le groupe qui a reçu Vyvgart (63,1 %) que dans le groupe qui a reçu un placebo (14,1 %). Cette différence était également statistiquement importante (p < 0,0001). Même si les patients présentant des anticorps anti-RACh et n’en présentant pas ont participé à cette étude, on a déterminé l’effet du traitement dans l’ensemble de la population au moyen du groupe présentant des anticorps anti-RACh.

Les critères de nouveau traitement étaient propres à la conception de cette étude clinique. Dans la pratique clinique, la fréquence des cycles de traitement au moyen de Vyvgart doit être fondée sur une évaluation clinique et peut varier selon le patient.

Indication

L’indication proposée par le promoteur

L’indication approuvée par Santé Canada

Vyvgart (solution d’efgartigimod, pour usage intraveineuse) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée (MGg).

Vyvgart (solution d’efgartigimod, pour usage intraveineuse) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée (MGg) présentant des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine (anti-RACh).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyvgart approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La base de données utilisée pour évaluer l’innocuité clinique de Vyvgart comprenait des données de 162 patients atteints de MGg qui ont reçu au moins une dose de Vyvgart au cours de l’étude pivot (l’étude 1704, décrite dans la section Efficacité clinique), une étude d’extension ouverte permanente (l’étude 1705) ou une étude de soutien de phase II (l’étude 1602). La fréquence des cycles de traitement au moyen de Vyvgart reçus varie en fonction du patient. Le délai minimal pour le début d’un cycle de traitement ultérieur était de quatre semaines à compter de la dernière perfusion du cycle de traitement précédent (par protocole). Par conséquent, l’innocuité pour le début des cycles de traitement ultérieurs n’a pas été établie.

Quatre-vingt-cinq des 162 patients ont reçu au moins six cycles de traitement au moyen de Vyvgart. On a administré un maximum de 14 cycles de traitement (à deux patients). On a principalement évalué l’innocuité clinique de Vyvgart au cours de l’étude pivot contrôlée par placebo, au cours de laquelle 84 patients ont reçu Vyvgart et 83 patients ont reçu un placebo. Les données contrôlées par placebo sont disponibles pendant un maximum de trois cycles de traitement.

Au cours de l’étude pivot, les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) les plus courants (signalés chez au moins 5 % des patients et à un taux plus élevé [au moins trois patients de plus] dans le groupe traité au moyen de Vyvgart que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo) étaient : l’infection des voies respiratoires supérieures, l’infection des voies urinaires, la bronchite, la myalgie et les maux de tête procéduraux. La majorité des EIT étaient de gravité légère ou modérée. Des EIT graves ont été signalés chez 5 % des patients traités au moyen de Vyvgart et chez 8 % des patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients qui ont abandonné le traitement à cause des EIT était similaire dans les deux groupes (4 % chacun). Les EIT appartenant à la classe de système et organe (CSO) des infections et des infestations ont été les plus fréquemment signalés au cours de l’étude pivot, 46 % des patients traités au moyen de Vyvgart et 37 % des patients traités à l’aide d’un placebo ont signalé ces événements.

La majorité des infections et des anomalies hématologiques étaient d’intensité légère à modérée. On n’a signalé aucune infection grave chez les patients traités au moyen de Vyvgart au cours de l’étude pivot, mais on a signalé des infections au cours de l’étude d’extension ouverte. Même si on n’a signalé aucun décès au cours de l’étude pivot, on a signalé cinq décès au cours de l’étude d’extension ouverte. Les cinq décès étaient attribuables à des facteurs confondants et à d’autres facteurs de risque sous-jacents, mais deux des décès sont survenus au cours d’une infection. Compte tenu du mécanisme d’action de Vyvgart, on ne pouvait définitivement pas écarter Vyvgart comme facteur contributif potentiel. Le risque d’infection, y compris l’apparition d’infections graves au cours des études cliniques, a été inclus dans la monographie de produit de Vyvgart. Les infections graves seront également surveillées après la commercialisation au moyen des activités de pharmacovigilance améliorées. D’après les renseignements disponibles dans la base de données sur l’innocuité clinique et le mécanisme d’action de Vyvgart, d’autres risques comprennent le potentiel d’hypersensibilité et les réactions liées à la perfusion. On a inclus des lignes directrices appropriées en matière d’atténuation des risques dans la monographie de produit.

La base de données sur l’innocuité de Vyvgart a été jugée suffisante pour appuyer l’autorisation dans la population visée et pour l’utilisation du schéma posologique prévu. Les données sur l’innocuité recueillies au cours des études cliniques appuient un profil avantages-risques favorable pour Vyvgart. Toutefois, la base de données sur l’innocuité présente des limites en raison d’un nombre relativement faible de patients et de données minimales sur l’exposition à long terme, ce qui peut être attribué en partie à la rareté de la maladie. Le risque d’infections graves et de réactions d’hypersensibilité graves reste à caractériser lorsque le médicament est utilisé dans le contexte post-commercialisation. Les risques indiqués pour Vyvgart ont été inclus dans l’étiquetage et une combinaison d’activités de pharmacovigilance courantes et améliorées sera entreprise pour surveiller l’innocuité. En particulier, les incertitudes concernant les effets indésirables sur la grossesse, le risque de tumeurs malignes, la réactivation de l’hépatite B et la réactivation de la tuberculose latente seront surveillées, caractérisées et gérées dans le contexte post-commercialisation par des études d’innocuité après l’autorisation et des activités de pharmacovigilance courantes et améliorées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyvgart approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Vyvgart?, l’examen de l’élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Vyvgart a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

On a effectué une étude de toxicité à doses répétées de quatre semaines dans le cadre de laquelle des rats ont été traités à l’aide d’un placebo (solution de chlorure de sodium à 0,9 %) ou des injections intraveineuses d’efgartigimod alfa à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg une fois tous les deux jours, pour un total de 15 doses. À la dose de 100 mg/kg, on a observé l’hypertrophie et l’hyperplasie des cellules de Kupffer dans le foie des rats mâles et femelles. La relation entre cette constatation et le traitement reste incertaine. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à 30 mg/kg, soit environ trois fois la dose humaine recommandée de 10 mg/kg en fonction du poids corporel (mg/kg).

Dans l’étude pivot de toxicité sur 26 semaines, les singes cynomolgus ont reçu des perfusions intraveineuses d’efgartigimod alfa à des doses de 0 (excipient), 10, 30 et 100 mg/kg par semaine (total de 27 perfusions). On a détecté des signes d’entérocolite chez deux singes qui ont reçu une faible dose et chez un singe qui a reçu une dose élevée, avec une gravité plus importante observée à la dose élevée. On a observé de la diarrhée chez un singe qui a reçu la dose élevée, ainsi que de l’hyperplasie myéloïde dans la moelle osseuse du sternum. La relation entre ces résultats et le traitement est incertaine. La DSENO a été établie à 100 mg/kg (environ dix fois la dose humaine recommandée de 10 mg/kg) en fonction du poids corporel (mg/kg).

On n’a effectué aucune étude spécialisée visant à évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique de l’efgartigimod alfa.

On a effectué des études sur la reproduction et le développement chez des rats et des lapins à l’aide d’une injection intraveineuse de bolus d’efgartigimod alfa une fois par jour à des doses de 0 (excipient), 30 ou 100 mg/kg (environ trois et 10 fois la dose humaine recommandée en fonction du poids corporel, respectivement). Pour toutes les études, la DSENO a été établie à 100 mg/kg en fonction du poids corporel (mg/kg). On n’a pas évalué les concentrations d’efgartigimod alfa dans le lait maternel et dans le sérum des fœtus ou des descendants de la génération F1. L’effet potentiel de l’efgartigimod alfa sur le transfert d’anticorps maternels au fœtus par le récepteur cristallisable du fragment néonatal (FcRn) n’a pas non plus été évalué.

Une étude de fertilité a été effectuée chez des rats, dans laquelle des rats mâles ont reçu des doses quatre semaines avant l’accouplement et jusqu’au 43e jour de l’étude et des rates ont reçu des doses deux semaines avant l’accouplement et jusqu’au septième jour de la gestation. À des doses trois et dix fois supérieures à la dose humaine recommandée de 10 mg/kg, l’efgartigimod alfa n’a pas eu d’incidence négative sur la fertilité masculine ou féminine.

On a effectué une étude sur le développement embryonnaire sur des rates et des lapines. L’efgartigimod alfa a été administré du sixième au 17ᵉ jour de gestation chez les rates et du sixième au 28ᵉ jour de gestation chez les lapines. Il n’y a aucune donnée probante d’effets défavorables sur le développement après l’administration de l’efgartigimod alfa chez les rats. Chez les lapines seulement, on a signalé des avortements (deux dans le groupe à faible dose et un dans le groupe à dose élevée) à une incidence comparable aux données témoins historiques de l’installation d’essai et ont été considérés comme étant des occurrences spontanées. Une mère lapine du groupe à faible dose a présenté une lésion hépatique contenue, dont la cause infectieuse n’a pas pu être exclue.

L’efgartigimod alfa a été administré à des rates du sixième jour de la gestation au 21e jour de la lactation. On a observé une ataxie chez quatre petits de la génération F1 et une femelle dans le groupe à dose élevée de la génération F0. La relation de cette constatation avec l’administration de l’efgartigimod alfa est incertaine. Dans l’ensemble, les résultats indiquent que l’efgartigimod alfa n’a eu aucun effet sur la gestation des rates ni sur le développement des petits de la génération F1 et F2 avant et après la naissance.

La monographie de produit de Vyvgart présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Vyvgart, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyvgart approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d’ordre qualitatif

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Vyvgart?, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Vyvgart a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’efgartigimod alfa est une protéine recombinante qui cible le récepteur du fragment cristallisable (Fc) néonatal (FcRn). Il s’agit d’un Fc fondé sur la structure de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1) et il a été conçu pour augmenter son affinité pour le FcRn à un pH de 7,4 (pH neutre) et à un pH de 6,0. Le mécanisme d’action de l’efgartigimod alfa implique un blocage constitutif du FcRn à un pH de 7,4 et à un pH de 6,0, ce qui dépasse la liaison des anticorps endogènes de l’immunoglobuline G au FcRn et accélère leur dégradation dans les lysosomes.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées afin de fournir l’assurance que l’efgartigimod alfa présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. La structure primaire, la structure d’ordre supérieur et les propriétés biologiques et physicochimiques ont toutes été évaluées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Efgartigimod alfa, la substance médicamenteuse, est fabriquée à partir de cellules recombinantes d’ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées pour exprimer la protéine. Le processus de fabrication en amont commence par l’initiation d’une culture cellulaire à partir d’un flacon de la banque de cellules de travail. La culture est transférée dans des vaisseaux de plus en plus grands au fur et à mesure de son expansion, puis est utilisée pour inoculer un bioréacteur de production fonctionnant en mode d’alimentation discontinue. Les protéines sont récoltées par filtration en profondeur lorsqu’une viabilité cellulaire définie ou un temps de culture maximal est atteint. Le processus de purification en aval comprend plusieurs étapes de chromatographie, une étape de traitement à faible pH et une étape de filtration de réduction du virus. La substance médicamenteuse est entièrement formulée et stockée congelée.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux implique la décongélation et la mise en commun de la substance médicamenteuse, la filtration de réduction de la charge microbienne et la filtration stérile au moment du remplissage. Les flacons remplis sont sertis, inspectés visuellement, emballés et entreposés entre 2 °C et 8 °C.

Les changements apportés au processus de fabrication tout au long du processus de développement pharmaceutique sont jugés acceptables après examen. La méthode de fabrication et les contrôles utilisés pendant le processus de fabrication pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont validés et considérés comme étant adéquatement contrôlés dans des limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité d’efgartigimod alfa avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie globale de contrôle de Vyvgart tient compte des matières et des excipients, des étapes essentielles dans les processus de fabrication et des spécifications de mise en circulation et de stabilité. Les gammes de paramètres de processus et les limites de contrôle en cours de processus sont bien définies et justifiées pour assurer la cohérence du processus et du produit. Les limites de spécification pour les méthodes officinales sont conformes à celles décrites dans les chapitres pertinents. Les limites pour les méthodes non officinales, établies en fonction de l’expérience de fabrication et des données sur la stabilité, sont appropriées pour assurer la cohérence du produit. Les méthodes non officinales ont été validées de façon appropriée et jugées appropriées pour l’objectif visé. Un programme de normes de référence à deux niveaux a été élaboré et qualifié de façon appropriée.

Vyvgart est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Pour la surveillance post-approbation, Vyvgart a été affecté au Groupe de la libération des lots no 4. On considère qu’il s’agit d’un produit à faible risque, car l’efgartigimod alfa est bien caractérisé et toutes les questions importantes découlant de la présentation ont été résolues. Le niveau de risque associé à un produit pharmaceutique est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et la population cible de patients, ainsi que les antécédents de production et d’inspection du fabricant.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 2 °C à 8 °C pour Vyvgart est considérée comme acceptable. Le produit doit être protégé de la lumière jusqu’au moment de l’utilisation et ne doit pas être congelé ou secoué. Des directives supplémentaires sur l’entreposage, la reconstitution et la manutention sont incluses dans la monographie de produit de Vyvgart.

Installations et équipement

D’après l’évaluation des risques effectuée par Santé Canada, les évaluations sur place (ESP) n’ont été effectuées ni pour les sites de fabrication de la substance médicamenteuse ni pour les sites de fabrication de produits pharmaceutiques.

Les facteurs pris en compte dans les évaluations des risques pour les sites de fabrication de substances médicamenteuses comprennent un score de détermination des risques et l’expérience antérieure liée aux ESP sur le site. Pour l’un des sites de fabrication de substances médicamenteuses, des considérations supplémentaires ont été prises en compte, notamment l’expérience du fabricant en matière de protéines recombinantes et les résultats d’un examen préalable à l’approbation des dossiers des sites de fabrication effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.

On n’a pas recommandé d’ESP pour le site de fabrication du produit pharmaceutique en fonction de sa cote de détermination des risques.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Des études de clairance virale à échelle réduite ont été effectuées conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats ont démontré une clairance constante de quatre types de virus modèles. Les études de clairance virale ont été effectuées avec des matières provenant des deux sites de fabrication de la substance médicamenteuse.

Dans le pire des cas, la stratégie proposée a été jugée capable de réduire constamment la contamination virale à des niveaux inférieurs aux limites acceptables.