Sommaire des motifs de décision portant sur Bylvay

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Bylvay?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Bylvay a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

Pharmacologie clinique

L’odévixibat est un inhibiteur sélectif réversible du transporteur d’acide biliaire iléal (IBAT). Il agit localement dans l’iléon distal pour diminuer la réabsorption des acides biliaires de l’iléon terminal et augmenter la clairance des acides biliaires par le côlon, réduisant ainsi la concentration des acides biliaires dans le sérum.

La pathophysiologie du prurit, un symptôme commun chez les patients atteints de cholestase intrahépatique hépatique progressive (PFIC), n’est pas complètement comprise. Bien que le mécanisme complet par lequel l’odévixibat améliore le prurit chez les patients atteints de PFIC soit inconnu, il peut impliquer une inhibition de l’IBAT.

Le profil pharmacologique clinique de l’odévixibat a été principalement caractérisé chez des adultes volontaires en santé et des patients pédiatriques (6 mois à 17 ans) atteints de prurit cholestatique.

L’odévixibat est absorbé de façon minimale après administration buccale chez les adultes en santé et les patients pédiatriques. Chez les adultes en santé traités avec une seule dose de 7,2 mg, la concentration maximale de plasma d’odévixbat a été atteinte en 1 à 5 heures et la demi-vie moyenne a été de 2,36 heures après l’administration. Chez les patients pédiatriques ayant reçu des doses orales de 10 à 200 mcg/kg d’odévixibat, les concentrations plasmatiques résultantes, lorsqu’elles étaient quantifiables, étaient faibles et variables. La proportionnalité de la dose n’a pas pu être évaluée de manière fiable. On n’a observé aucune accumulation d’odévixibat après une dose journalière.

L’odévixibat est métabolisé de façon minimale et est principalement éliminé comme médicament parent inchangé par clairance fécale, avec une clairance rénale mineure. On ne s’attend pas à ce que l’insuffisance hépatique ou rénale ait un effet significatif sur la pharmacocinétique de l’odévixibat.

Étant donné que l’odévixibat agit localement dans l’iléon distal, son effet pharmacodynamique n’a aucun rapport avec son exposition systémique. Après 42 jours d’une dose journalière de 10 à 200 mcg/kg d’odévixibat chez les patients pédiatriques, la diminution des acides biliaires sériques moyens et les changements dans les biomarqueurs pharmacodynamiques (c.-à-d., diminution du facteur de croissance de fibroblaste 19 [FGF19] et augmentation du 7α-hydroxy-4-cholensten-3-one [C4]) des données de référence ont été observés pour toutes les doses. Aucune relation dose-réponse n’a été observée pour ces effets. L’ampleur de la diminution des acides biliaires sériques était semblable de façon continue entre 40 et 120 mcg/kg chez les patients pédiatriques atteints de la PFIC.

Les résines fixatrices des acides biliaires peuvent lier l’odévixibat dans l’intestin, ce qui peut réduire l’efficacité de l’odévixibat. La monographie de produit Bylvay recommande l’administration de résines fixatrices des acides biliaires au moins 4 heures avant ou 4 heures après avoir pris Bylvay. Le traitement avec Bylvay peut affecter l’absorption de vitamines liposolubles et de produits médicaux lipophiles à la suite de l’augmentation de l’excrétion d’acide biliaire dans les matières fécales.

On n’a pas effectué d’étude dédiée au QT. Les résultats des études cliniques de la phase I et de la pharmacologie de l’innocuité non clinique chez des volontaires en santé indiquent un faible risque d’allongement du QT.

L’administration de Bylvay à la suite d’un repas riche en graisses et en calories a diminué le taux et l’ampleur de l’absorption et prolongé le temps pour atteindre les concentrations maximales, par rapport aux conditions à jeun. De même, l’administration de Bylvay, ouverte et saupoudrée sur la compote de pommes, a entraîné une diminution du taux et de l’ampleur de l’absorption et a prolongé le temps pour atteindre les concentrations maximales par rapport aux capsules entières administrées dans des conditions à jeun. Toutefois, l’effet des aliments sur l’exposition systémique de l’odévixibat n’a pas eu d’incidence négative sur ses effets pharmacodynamiques. Un effet pharmacodynamique plus important, mesuré par les changements des concentrations plasmatiques du biomarqueur C4, a été observé à la suite d’un repas riche en graisses par rapport à des conditions à jeun. D’après les données pharmacologiques cliniques, l’apport alimentaire peut être associé à un effet pharmacodynamique plus important et à une toxicité moins systémique que si le médicament est pris à jeun. Compte tenu de ce qui précède, Bylvay devrait être administré le matin avec un repas.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Bylvay pour l’indication recommandée. Les principales conclusions de pharmacologie clinique, les risques pertinents et les incertitudes sont traités correctement dans la monographie de produit de Bylvay approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Bylvay pour le traitement du prurit chez les patients atteints de la cholestase intrahépatique hépatique progressive (CIHP) a été évaluée principalement dans deux études de phase III : l’étude PEDFIC1, randomisée, pivot, à double insu et contrôlée par placebo (A4250-005) et l’étude PEDFIC2, d’extension en ouvert et à long terme, qui est favorable (A4 250-008).

Étude pivot

L’étude PEDFIC1 était une étude de 24 semaines, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, menée chez 62 patients pédiatriques. Les participants admissibles étaient âgés de 6 mois à 17 ans avec une PFIC de type 1 ou 2 (PFIC1 ou PFIC2) confirmé génétiquement, un prurit significatif (une note moyenne pour les démangeaisons supérieure ou égale à 2) et des acides biliaires sériques élevés (≥ 100 µmol/L). Parmi les patients inscrits, 73 % avaient la PFIC2 et 27 % avaient la PFIC1. Au début de l’étude, 89 % prenaient soit de l’acide ursodésoxycholique, soit de la rifampicine. L’âge moyen du patient était de 3,2 ans (intervalle de 0,5 à 15,9 ans) et il y avait un nombre égal de participants masculins et féminins. Trois patients étaient âgés de plus de 12 ans et le plus âgé de 15,9 ans.

Les raisons de l’exclusion du patient comprenaient des variations pathologiques du gène ABCB11 qui prédisent l’absence complète de la protéine de la pompe à exportation des sels biliaires (BSEP), la greffe du foie, l’histoire d’autres maladies du foie, la décompensation hépatique, la motilité ou la malabsorption intestinale anormale, l’infection active, le ratio international normalisé (INR) supérieur à 1,4, l’alanine aminotransférase (ALT) supérieure à dix fois la limite supérieure à la normale (LSN), ou la bilirubine plus de dix fois la LSN. Parmi les patients inscrits, 13 % avaient déjà subi une chirurgie de dérivation biliaire. Les patients qui ont terminé l’étude PEDFIC1 étaient admissibles à s’inscrire à l’étude PEDFIC2 de prolongation ouverte de 72 semaines.

Les 62 patients ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir 40 mcg/kg/jour de Bylvay (nombre total [n] = 23), 120 mcg/kg/jour de Bylvay (n = 19), ou placebo (n = 20). Les patients ont été stratifiés selon le type de PFIC (1 ou 2) et l’âge (6 mois à 5 ans, 6 à 12 ans et 13 à 17 ans).

Le paramètre principal de l’étude était la proportion de patients ayant au moins 70 % de réduction des taux d’acide biliaire sérique à jeun ou ayant atteint un niveau de 70 μmol/L ou moins à la semaine 24, soit la fin du traitement. Ce paramètre principal a été choisi pour toutes les régions et accepté par l’Agence européenne des médicaments. Le Canada était considéré comme faisant partie de l’Europe et du « reste du monde » pour qui le paramètre principal représentait une diminution significative des acides biliaires sériques. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a recommandé que le paramètre principal soit modifié en fonction d’un paramètre symptomatique, notamment parce que le prurit conduit les patients à une chirurgie de dérivation biliaire ou à une transplantation hépatique. En réponse à ces commentaires, le paramètre principal pour les États-Unis a été modifié en fonction de la proportion d’évaluations positives du prurit au niveau du patient au cours de la période de traitement de 24 semaines, sur la base d’un instrument de résultats rapportés par un observateur. Compte tenu du jeune âge des patients, un instrument de résultats rapportés par un observateur a été utilisé pour mesurer les démangeaisons des patients comme observés par leur soignant deux fois par jour (une fois le matin et une fois le soir). Les notes pour les démangeaisons vont de 0 (aucune démangeaison) à 4 (pires démangeaisons possible). Une évaluation positive du prurit était une note d’amélioration de 1 ou moins ou d’au moins 1 point par rapport au niveau de référence. On considérait que c’était un paramètre secondaire pour le Canada.

Les paramètres principaux pour le « reste du monde » et la FDA des États-Unis étaient statistiquement significatifs. La proportion de réponses à l’acide biliaire sérique à la fin de l’étude était la suivante : 43,5 % dans le groupe 40 mcg/kg/jour de Bylvay (p = 0,0015 contre placebo), 21,1 % dans le groupe 120 mcg/kg/jour de Bylvay (p = 0,017 contre placebo) et 33 % dans l’ensemble des patients traités au moyen de Bylvay (p = 0,0015 contre placebo) comparativement à 0 % des patients du groupe placebo. En ce qui concerne le paramètre secondaire (le paramètre principal de la FDA des États-Unis), la proportion à la fin de l’étude des évaluations positives du prurit était la suivante : 58,3 % dans le groupe 40 mcg/kg/jour de Bylvay (p = 0,0019 contre placebo), 47,7 % dans le groupe 120 mcg/kg/jour (p = 0,016 contre placebo) et 53,5 % dans l’ensemble des patients traités au moyen de Bylvay (p = 0,0019 contre placebo) comparativement à 28,7 % des patients du groupe placebo.

Étude à l'appui

L’étude PEDFIC2 était ouverte et d’une durée de 72 semaines de PEDFIC1 pour fournir des données sur l’efficacité et l’innocuité à long terme. Cette étude comprenait 56 patients qui ont effectué l’étude PEDFIC1 (cohorte 1) et 56 autres patients qui ont un type quelconque de PFIC (cohorte 2), y compris avec la PFIC1 (n = 35), la PFIC2 (n = 66), la PFIC3 (n = 7), la PFIC4 (n = 2), la PFIC6 (n = 2), mais pas la PFIC5 (n = 0). Tous les patients ont été traités au moyen de 120 mcg/kg/jour de Bylvay. L’âge médian du patient était de 3,6 ans et 44 % des patientes étaient des femmes. L’interprétation des données sur l’efficacité dans l’étude de suivi à long terme a été limitée par l’absence d’un contrôle simultané et l’ajustement des médicaments potentiellement efficaces qui sont généralement jugés insatisfaisants par eux-mêmes (ursodiol, rifampicine et antihistaminiques).

Chez les patients atteints de PFIC1 ou de PFIC2 qui ont commencé dans l’étude PEDFIC1 randomisée et contrôlée par placebo, la proportion moyenne d’évaluations positives du prurit provenant de la base de l’étude PEDFIC2 a augmenté après le traitement avec Bylvay, passant de 31,4 % au cours des semaines 0 à 24 à 38,6 % au cours des semaines 0 à 72.

Dans la cohorte 2, la proportion moyenne des évaluations positives du prurit des semaines 0 à 72 était de 92,4 % chez les patients atteints de la PFIC3. Chez les deux patients de la cohorte 2 avec le PFIC4, les notes pour les démangeaisons ont diminué d’une note de base de 4 à une note de 2,8 aux semaines 13 à 16 pour un patient, et d’une note de base de 2,8 à une note de 1,4 aux semaines 1 à 4 pour l’autre patient (les dernières évaluations rapportées à la date limite). Chez les patients atteints de la PFIC6 (n = 2), les notes pour les démangeaisons ont diminué, passant de 3 et 2,1 au niveau de référence à 0 et < 1 aux semaines 71 et 72. L’acceptation de l’indication de Bylvay pour tous les sous-types de la PFIC a été appuyée par ces données et par des aspects partagés de la pathophysiologie de la PFIC parmi tous les sous-types de la PFIC, dans le contexte de la rareté de la PFIC (en particulier les sous-types autres que PFIC1, PFIC2 et PFIC3) et des besoins médicaux non satisfaits.

En raison de la tendance inexpliquée à la supériorité de la dose de 40 mcg/kg/jour, la dose initiale recommandée est de 40 mcg/kg/jour. Toutefois, une augmentation de 120 mcg/kg/jour peut être envisagée après 3 mois suivant une réponse inadéquate, puisque 13 des 16 intervenants à 40 mcg/kg/jour ont répondu dans les 12 semaines suivant le début du traitement, et 6 des 7 patients qui n’ont pas répondu à 40 mcg/kg/jour ont répondu à une dose de 120 mcg/kg/jour.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Bylvay a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Bylvay (odévixibat) est indiqué pour le traitement de cholestase intrahépatique familiale progressive (CIFP) chez les patients âgés de 6 mois.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Bylvay (odévixibat) est indiqué pour le traitement du prurit chez les patients âgés de 6 mois ou plus atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive (CIFP).

Limites d’utilisation :

Bylvay pourrait ne pas être efficace chez un sous-groupe de patients atteints de CIFP de type 2 porteurs de variants ABCB11 spécifiques entraînant un dysfonctionnement ou l’absence complète de la protéine BSEP (pompe d’exportation des sels biliaires).

L’indication de traitement a été modifiée pour le traitement du prurit causé par la PFIC afin de tenir compte de la nature des participants à l’étude qui devaient avoir des antécédents de prurit important et pour prendre en compte le résultat qui définissait cliniquement l’avantage pertinent du traitement au moyen de Bylvay concernait le prurit : une caractéristique cardinale, souvent débilitante de la PFIC qui est la principale raison du traitement chirurgical invasif des enfants atteints de PFIC.

En raison de la rareté de la PFIC, en particulier de la PFIC préchirurgicale à un âge plus avancé et de la pathophysiologie commune de la PFIC chez les enfants, les adolescents et les adultes, l’extrapolation des données de la plupart des enfants préadolescents à adolescents et des adultes a été jugée acceptable.

Les patients ayant des variants de PFIC2 et d’ABCB11 spécifiques qui ont entraîné une absence totale ou non fonctionnelle de la protéine de la pompe d’exportation des sels biliaires ont été exclus des études de phase III, car on ne s’attendait pas à ce que Bylvay soit efficace dans leur traitement. Pour la même raison, une limitation de l’utilisation de Bylvay a été incluse dans l’indication de Bylvay.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Bylvay approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Bylvay a été évaluée chez 117 patients de la PFIC qui étaient inscrits aux deux études cliniques de phase III (PEDFIC1 et PEDFIC2) décrites dans la section Efficacité clinique.

L’étude pivot PEDFIC1 était une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, de 24 semaines portant sur deux doses de Bylvay (40 mcg/kg et 120 mcg/kg) administrées une fois par jour. L’étude PEDFIC2 était une étude d’extension en ouvert de 72 semaines du traitement continu à 120 mcg/kg/jour de Bylvay pour les patients de l’étude PEDFIC1 ainsi que l’inscription d’une cohorte additionnelle de patients atteints de la PFIC (n = 56). La durée médiane de l’exposition à 120 mcg/kg/jour de Bylvay dans l’étude PEDFIC2 était de 78,6 semaines.

Étude pivot

L’incidence d’événement indésirable apparu en cours de traitement et d’événement grave indésirable apparu en cours de traitement était similaire dans les trois branches de traitement de l’étude PEDFIC1. Dans le groupe placebo, 85 % des patients ont subi un événement indésirable apparu en cours de traitement, comparativement à 83 % des patients traités au moyen de 40 mcg/kg/jour de Bylvay et à 84 % des patients traités au moyen de 120 mcg/kg/jour de Bylvay. Les événements indésirables apparus en cours de traitement se sont produits chez 10 % des patients traités à l’aide d’un placebo, 4 % des patients traités au moyen de 40 mcg/kg/jour de Bylvay et 11 % traités au moyen de 120 mcg/kg/jour de Bylvay.

Chez les patients traités avec Bylvay, il était plus fréquent d’observer des événements indésirables apparus en cours de traitement qui étaient liés au médicament, ou associés à l’interruption ou à l’arrêt du traitement. Les événements indésirables apparus en cours de traitement liés au médicament ont été observés chez 15 % des patients traités à l’aide d’un placebo, 30 % des patients traités au moyen de 40 mcg/kg/jour de Bylvay et 37 % des patients traités au moyen de 120 mcg/kg/jour de Bylvay. Les événements indésirables apparus en cours de traitement qui ont entraîné une interruption du traitement ont été observés chez 5 % des patients traités à l’aide d’un placebo, 13 % des patients traités au moyen de 40 mcg/kg/jour de Bylvay et 32 % des patients traités au moyen de 120 mcg/kg/jour de Bylvay. Des événements indésirables apparus en cours de traitement qui ont entraîné l’interruption du traitement ont été observés chez 5 % des patients traités au moyen de 120 mcg/kg/jour de Bylvay et 0 % chez les autres groupes.

Les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus courants qui se sont produits avec une incidence de 10 % ou plus étaient les symptômes gastro-intestinaux, y compris la diarrhée (chez 31 % des patients traités au moyen de Bylvay contre 5 % des patients traités à l’aide d’un placebo), les vomissements (17 % des patients traités au moyen de Bylvay contre 0 % des patients traités à l’aide d’un placebo) et la douleur abdominale (14 % traités au moyen de Bylvay contre 0 % des patients traités à l’aide d’un placebo).

Un patient souffrait probablement de gastro-entérite qui provoquait une déshydratation sévère et une forte augmentation des transaminases. Étant donné que Bylvay peut potentialiser la diarrhée et les vomissements, la monographie de produit de Bylvay recommande d’envisager d’interrompre le traitement de Bylvay pendant les épisodes aigus de diarrhée et de vomissements à risquent de déshydratation.

Un patient traité au moyen de Bylvay (2,4 %) a connu une fracture du membre inférieur, bien que la causalité soit incertaine. Il n’y a eu aucun décès au cours des études et aucun événement indésirable apparu en cours de traitement sérieux ou grave n’est clairement attribuable au traitement au moyen de Bylvay.

L’alanine aminotransférase (ALT) a augmenté chez 14 % des patients traités au moyen de Bylvay et chez 5 % des patients traités à l’aide d’un placebo. Le taux de bilirubine a augmenté chez 12 % des patients traités au moyen de Bylvay et chez 10 % des patients traités à l’aide d’un placebo. L’aspartate aminotransférase (AST) a augmenté de 7 % chez les patients traités au moyen de Bylvay et chez 5 % chez les patients à l’aide d’un placebo. Dans un cas, l’augmentation de bilirubine était sévère, mais probablement pas due à Bylvay.

Dans l’étude PEDFIC1, on a aussi noté des tendances vers une diminution des scores moyens d’ALT, d’AST, de gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), de bilirubine et du modèle des maladies hépatiques en phase terminale (MELD) et des maladies hépatiques en phase terminale pédiatriques (PELD) de la référence à la fin de l’étude. On ne savait pas si la variation observée dans la biochimie du foie et sa causalité était reliée à Bylvay. Pour pallier le risque d’hépatoxicité, la monographie de produit de Bylvay mentionne l’augmentation de l’ALT, de l’AST et de la bilirubine comme résultats de laboratoire anormaux possibles qui pourraient survenir lors d’un traitement avec Bylvay.

D’autres résultats anormaux de laboratoire comprenaient des carences en vitamine A et en vitamine E, qui se sont produites chez un patient traité au moyen de Bylvay (2 %). Aucun de ces cas n’était réfractaire à la supplémentation. En outre, 7 % des patients traités au moyen de Bylvay et 0 % des patients traités à l’aide d’un placebo ont connu des changements de calcium à des niveaux faibles; toutefois, on n’a pas considéré que ces niveaux étaient significativement faibles sur le plan clinique.

Aucune chirurgie de dérivation biliaire ou greffe du foie n’a eu lieu au cours de l’étude pivot PEDFIC1.

Étude à l'appui

Les résultats de l’étude de suivi à long terme PEDFIC2 sur l’innocuité étaient conformes à ceux de l’étude PEDFIC1. Deux patients ont eu de graves événements indésirables de transaminases élevées en cours de traitement; un patient a eu une GGT accrue. Les chercheurs ont jugé que les deux événements indésirables apparus en cours de traitements étaient potentiellement liés, mais ils ont jugé qu’ils n’étaient pas dus à Bylvay. La monographie de produit de Bylvay reflète l’incertitude résiduelle quant au risque d’augmentation des transaminases. De même, un patient suivi à long terme a présenté un événement indésirable grave en cours de traitement de cholestase sévère et considérée sans lien avec le médicament à l’étude, de sorte que la monographie de produit de Bylvay inclut les risques de jaunisse et d’augmentation de la bilirubine sanguine. La monographie de produit suggère également d’envisager l’arrêt de Bylvay si un patient progresse vers l’hypertension portale, la cirrhose ou la décompensation hépatique démontrée étant donné les données limitées disponibles chez ces patients.

La monographie de produit approuvée de Bylvay présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Bylvay approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Bylvay?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Bylvay a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

Pharmacodynamique

Des études in vitro ont démontré que l’odévixibat est un inhibiteur très puissant et sélectif du transporteur d’acide biliaire iléal humain (IBAT) (concentration pour une inhibition de 50 % de l’effet [IC50] de 0,13 nmol/L).

In vivo, l’odévixibat a montré un effet inhibiteur significatif sur l’absorption des acides biliaires intestinaux. Après une seule administration d’odévixibat (0,463 mg/kg) à des souris d’ablation de l’apolipoprotéine E (ApoE), on a observé une inhibition d’environ 81 % pendant une période pouvant aller jusqu’à 3 heures. Cela est tombé à 28 % d’inhibition à 10 heures après l’administration.

Chez les souris à double invalidation par ApoE/lipoprotéine à faible densité (LDL), l’odévixibat (0,463 mg/kg) a réduit le cholestérol plasmatique de 40 %. Ceci est corrélé avec une réduction des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et de la LDL. Les lipoprotéines à haute densité (HDL) ne sont pas affectées.

Dans un modèle murin de cholestase à 2 protéines multirésistantes aux médicaments (Mdr2-/-), l’odévixibat administré à 0,03 % poids dans l’alimentation pendant 4 semaines a réduit les ratios du foie et du poids corporel, les marqueurs sériques de dommages hépatiques (alanine aminotransférase [ALT], l’aspartate aminotransférase [AST] et la phosphatase alcaline [ALP]), ainsi que la cholestase.

Une étude transversale a été menée pour évaluer les excréments de 4 chiens après l’administration orale de l’odévixibat (30 mg/kg les jours 1 et 4) en combinaison avec l’administration rectale de la suspension cholestyramine ou un placebo. L’étude a démontré que l’administration de cholestyramine rectale tendait à normaliser les augmentations induites par l’odevixbat dans les cas et le nombre de défécations et la cohérence fécale par rapport aux essais contrôlés par placebo. Par conséquent, les effets de l’odévixibat sur le système gastro-intestinal étaient en grande partie réversibles.

Chez les rats mâles, une seule administration d’odévixibat (≤ 100 µmol/kg [≤ 74,09 mg/kg]) n’a eu aucun effet sur le transit intestinal total, tel qu’évalué par la longueur intestinale parcourue et le temps de transit (évalué par propulsion au charbon de bois).

En ce qui concerne la pharmacodynamique secondaire, l’odévixibat (1 µM [740,9 mcg/L]) n’a eu aucun effet inhibiteur dans 17 modèles enzymatiques et récepteurs étudiés in vitro et aucun effet lors d’une évaluation dans deux modèles tissulaires isolés (canaux calciques de type L ou site de canaux sodiques).

Pharmacologie d’innocuité

Dans l’essai cellulaire transfecté de l’IBAT humain, il n’y a eu aucun effet négatif sur la conductance du canal du gène Ether-à-go-go humain (hERG) à une concentration allant jusqu’à 1 µM (740,9 mcg/L), qui était 7 700 fois plus élevée que l’IC50 (0,13 nM).

Après l’administration orale d’odévixibat (≤ 100 µmol/kg [≤ 74,09 mg/kg]) à des rats, aucun effet nocif sur le système nerveux central, la respiration, la fonction rénale ou les paramètres cardiovasculaires, y compris la pression artérielle et la fréquence cardiaque, n’a été observé.

Aucun effet lié aux médicaments n’a été observé sur l’hémodynamique chez les chiens après l’administration intraveineuse d’odévixibat (≤ 0,1 µmol/kg [≤ 74,09 mcg/kg].

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’odévixibat ont été étudiés chez la souris, le rat, le chien et les tissus humains in vitro et chez les souris, les rats, les chiens, les marmousets et les hommes in vivo. Les études ont démontré que l’odévixibat a une absorption minimale après une dose orale, une perméabilité passive faible in vitro et une faible biodisponibilité orale absolue. L’odévixibat a été rapidement absorbé avec un temps total à la concentration maximale (T_max) qui variait de 1 à 4 heures chez toutes les espèces non cliniques évaluées (souris, rat, lapin, chien et marmouset). L’odévixibat était fortement lié aux protéines à 98,0 % chez le lapin et à plus de 99,2 % chez toutes les autres espèces.

Trois métabolites oxydatifs, monohydroxylés (M2, M3 et M6), ont été caractérisés par chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse pendant l’étude in vitro, cependant, seul le médicament parent a été observé dans les excréments humains. Aucun métabolite n’a été formé par les hépatocytes humains qui n’ont pas été observés dans les hépatocytes d’au moins une autre espèce.

Toxicologie

Le profil d’innocuité non clinique de l’odévixibat a été exploré chez les espèces de rongeurs (souris et rat) et non-rongeurs (chien et marmouset). Chez toutes les espèces, le traitement avec l’odévixibat était généralement bien toléré, avec des résultats dans la vie (diarrhée périodique, vomissements, salivation, réduction du poids corporel, du gain de poids, ou de la consommation alimentaire) et des altérations de pathologie clinique (réduction de HDL, LDL et cholestérol total).

Dans les essais à dose unique chez les souris et les rats, la dose maximale tolérée d’odevixbat dépassait 2 000 mg/kg sans résultats pathologiques. Les souris ont souffert de diarrhée et de perte de poids temporaire, tandis que les rats sont restés asymptomatiques.

Dans les études à doses répétées, il n’y a pas eu de décès liés aux médicaments chez les souris, les rats, les chiens et les marmousets, à l’exception des souris mâles ayant reçu 300 mg/kg/jour par voie orale, qui présentaient une détérioration clinique avant l’euthanasie. La cause de cette détérioration n’était pas claire, mais elle s’est produite à un niveau d’exposition systémique 490 fois supérieur à l’équivalent humain. Les signes cliniques courants comprenaient des vomissements après l’administration, des excréments mous et une salivation accrue. Des changements microscopiques importants liés aux médicaments ont été observés principalement chez les rats. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) était de 300 mg/kg/jour chez le rat et de 150 mg/kg/jour chez le chien, soit beaucoup plus élevée que les doses humaines recommandées.

Odévixibat n’a montré aucun potentiel génotoxique, avec des effets mutagènes négatifs dans les souches bactériennes et aucun dommage direct à l’acide désoxyribonucléique (ADN). L’essai de micronoyau de rat a confirmé des propriétés non clastogéniques et non aneugéniques in vivo.

Dans les études de cancérogénicité sur deux ans, l’odévixibat n’était pas tumorigène chez les rats ou les souris à des doses orales allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.

Chez les lapines en gestation, l’accouchement et l’avortement précoce et les anomalies cardiovasculaires fœtales ont été observés à des niveaux d’exposition élevés, ce qui indique un risque pour le développement fœtal. Sept fœtus (1,3 % de tous les fœtus exposés à l’odevixbat) de tous les groupes de doses présentaient des défauts cardiovasculaires. Ces malformations n’ont pas été observées chez les rates en gestation. L’odévixibat a été excrété dans le lait de rat, mais sa signification clinique reste incertaine. Chez les rats juvéniles, une NOAEL de 100 mg/kg/jour a été établie, avec seulement des excréments mous notés à la dose la plus élevée.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Bylvay. Compte tenu de l’utilisation prévue de Bylvay, il n’y a aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit. Des avertissements et des mesures de précaution appropriées sont en place dans la monographie de produit de Bylvay pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Bylvay approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Bylvay?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Bylvay a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Bylvay montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC) dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du Bylvay.