Sommaire des motifs de décision portant sur Voranigo

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Voranigo est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Voranigo

AnchorLes SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Voranigo, un produit dont l’ingrédient médicinal est le vorasidénib. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-12-05

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02551225 – 10 mg vorasidénib, comprimé, administration orale

  • DIN 02551233 – 40 mg vorasidénib, comprimé, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02551225 and 02551233)

Sans objet

Date de la première vente : 2024-10-21

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 282910

2024-01-17

Délivrance d’un AC 2024-08-27

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Voranigo

AnchorSMD émis le : 2024-12-05

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Voranigo.

Vorasidénib

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02551225 – 10 mg vorasidénib, comprimé, administration orale

  • DIN 02551233 – 40 mg vorasidénib, comprimé, administration orale

Servier Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 282910

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active) - Évaluation prioritaire

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : L01 Agents antinéoplasiques

Date de présentation : 2024-01-17

Date d’autorisation : 2024-08-27

Le 27 août 2024, Santé Canada a émis à l'intention de Servier Canada Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Voranigo.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Voranigo est considéré comme étant favorable pour le traitement de l’astrocytome ou de l’oligodendrogliome de grade 2 (système de classement de l’Organisation mondiale de la Santé [OMS] 2016, 2021) a porteur d’une mutation sensible de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ou de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) chez des adultes et des enfants âgés de 12 ans ou plus à la suite d'une intervention chirurgicale.

Le traitement par Voranigo doit être débuté après confirmation de la présence d’une mutation d’IDH1 ou d’IDH2 au moyen d’un test validé.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Voranigo, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement de l’astrocytome ou de l’oligodendrogliome de grade 2 (système de classement de l’Organisation mondiale de la Santé [OMS] 2016, 2021) a porteur d’une mutation sensible de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ou de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) chez des adultes et des enfants âgés de 12 ans ou plus à la suite d'une intervention chirurgicale.

Le traitement par Voranigo doit être débuté après confirmation de la présence d’une mutation d’IDH1 ou d’IDH2 au moyen d’un test validé.

Voranigo n’a été administré à aucun patient de moins de 18 ans au cours de l’étude pivot de phase III (INDIGO). L’emploi de Voranigo chez les enfants et adolescents de 12 ans ou plus s’appuie sur des données issues d’études menées chez des adultes ainsi que sur des données pharmacocinétiques de population complémentaires ayant démontré que l’âge n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de vorasidénib. En plus, l’exposition au vorasidénib est généralement comparable entre les adultes et les enfants et adolescents de 12 ans ou plus, et l’évolution de la maladie est suffisamment similaire chez ces patients pour permettre d’extrapoler les données obtenues chez les adultes aux enfants et adolescents. Les enfants et adolescents risquent davantage d’éprouver des effets indésirables associés au médicament.

L’innocuité et l’efficacité de Voranigo chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible à ce sujet.

Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée entre les personnes âgées de 65 ans ou plus et les sujets plus jeunes quant à l’efficacité ou à l’innocuité de Voranigo.

Voranigo (10 mg and 40 mg vorasidénib) se présente sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, chaque comprimé contient croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, macrogol, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, encre pharmaceutique, cellulose microcristalline silicifiée, laurylsulfate sodique, et dioxyde de titane.

L'utilisation de Voranigo est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la substance active, à l’un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Voranigo est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Voranigo a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Voranigo a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de l’astrocytome ou de l’oligodendrogliome de grade 2 (système de classement de l’Organisation mondiale de la Santé [OMS] 2016, 2021) a porteur d’une mutation sensible de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ou de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) chez des adultes et des enfants âgés de 12 ans ou plus à la suite d'une intervention chirurgicale.

Le traitement par Voranigo doit être débuté après confirmation de la présence d’une mutation d’IDH1 ou d’IDH2 au moyen d’un test validé.

Les gliomes (astrocytome ou oligodendrogliome) sont les tumeurs cérébrales malignes primaires les plus courantes, portant des mutations des gènes IDH1 et IDH2; qui se produisent dans environ 80 % et 4 % des tumeurs de grade 2 et de grade 3, respectivement. Ces tumeurs surviennent chez des patients jeunes, autrement en bonne santé, dont l’âge médian est d’environ 40 ans (entre 12 et 75 ans), et réduisent leur espérance de vie globale. Les gliomes de bas grade sont des tumeurs continues à croissance indolente qui évoluent généralement sur plusieurs mois ou années et qui peuvent provoquer un effet de masse sur les structures cérébrales environnantes. Parmi les symptômes généraux des gliomes de bas grade figurent les maux de tête, les crises d’épilepsie généralisées, les nausées/vomissements, la diminution de l’état de conscience ou le dysfonctionnement neurocognitif. Les symptômes focaux comprennent des crises focales, une faiblesse, une perte sensorielle, une aphasie et une dysfonction visuo-spatiale. Par contre, les gliomes de haut grade sont généralement plus agressifs et se développent en quelques jours ou quelques semaines.

L’isocitrate déshydrogénase (IDH) est une enzyme clé dans la voie métabolique du cycle de Krebs. La mutation de l’IDH entraîne un gain de fonction qui provoque la surproduction du 2-hydroxyglutarate (2-HG), un intermédiaire associé à un métabolisme reprogrammé dans les gliomes de grade 3/4, les glioblastomes et les cellules de la leucémie myéloïde aiguë, ainsi que dans de nombreux autres types de cancer, tout en agissant dans la communication croisée entre les tumeurs et les cellules immunitaires. Le vorasidénib, ingrédient médicinal de Voranigo, est un inhibiteur puissant, sélectif, réversible, qui pénètre dans le cerveau, et inhibe à la fois les protéines mutantes d’IDH1 ou d’IDH2.

Au moment de l’autorisation de Voranigo, aucun autre traitement n’était autorisé au Canada pour les gliomes diffus de grade 2 avec mutations d’IDH. Les traitements disponibles sont limités et adaptés à partir du contexte des gliomes de haut grade. Ces traitements ne sont pas curatifs et sont associés à des toxicités à court et à long terme, y compris un déclin neurocognitif. Après une résection chirurgicale maximale sans danger, l’observation et l’attente sont considérées comme l’approche thérapeutique standard pour les gliomes de grade 2 ne nécessitant pas de chimioradiothérapie dans l’immédiat. La radiothérapie et la chimiothérapie immédiates sont considérées comme l’approche thérapeutique standard pour le traitement des gliomes de grade 2 et de grade 3 avec mutations d’IDH et présentant des caractéristiques cliniques ou radiographiques à haut risque.

L'autorisation de mise en marché était fondée sur les résultats de l’étude pivot de phase III INDIGO (AG881-C-004), randomisée, multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo. Cette étude a évalué l’efficacité de Voranigo par rapport à un placebo chez 331 patients présentant un astrocytome ou un oligodendrogliome de grade 2 porteur d’une mutation sensible de l’IDH1 ou de l’IDH2 après une intervention chirurgicale. Les patients ont été répartis aléatoirement 1:1 pour recevoir des doses orales quotidiennes de Voranigo 40 mg (nombre total [n] = 168) ou un placebo (n = 163) jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les patients répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ont été autorisés à passer au traitement par Voranigo après une progression radiographique confirmée de la maladie. Les patients ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur, y compris une chimiothérapie ou une radiothérapie, ont été exclus.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) radiographique déterminée par un comité d’examen indépendant à l’insu selon les critères RANO-LGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma) modifiés. La survie sans progression a été définie comme étant le temps entre la date de la répartition aléatoire et la date de la première progression radiologique de la maladie ou du décès toutes causes confondues. Le critère d’évaluation secondaire clé de l’efficacité était le temps avant l’intervention suivante (TTNI), c’est-à-dire le temps écoulé entre la répartition aléatoire et le début du premier traitement anticancéreux subséquent ou le décès toutes causes confondues.

Voranigo a démontré une activité clinique significative sur le critère d’évaluation principal et le critère d’évaluation secondaire clé de l’efficacité. Plus précisément, Voranigo a atteint son paramètre principal avec une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients atteints de gliomes de grade 2 non rehaussé avec une mutation IDH et traités avec Voranigo par rapport à un placebo, avec un rapport des risques (RR) de 0,39 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,27; 0,56; p = 0,000000067). Les patients traités avec Voranigo ont également montré une amélioration statistiquement significative du paramètre secondaire clé du TTNI par rapport à ceux traités avec un placebo, avec un rapport des risques de 0,26 (IC à 95 % : 0,15; 0,43; p = 0,000000019), ce qui indique un retard dans la nécessité d’une autre intervention. Cela confirme le bénéfice clinique de Voranigo qui consiste à retarder la progression de la maladie.

Le profil d’innocuité de Voranigo a été principalement étayé par les données de l’étude pivot INDIGO, dans laquelle 167 patients ont reçu au moins une dose de Voranigo 40 mg. Les réactions indésirables les plus courantes (rapportées chez 10 % ou plus des patients), y compris les anomalies de laboratoire, ont été la hausse du taux de l’alanine aminotransférase (ALT; 36,5 %), la hausse du taux de l’aspartate aminotransférase (AST; 24,6 %), la fatigue (23,4 %), la hausse du taux de la gamma-glutamyl transférase (GGT; 13,2 %) et la diarrhée (12,0 %). Ces réactions ont été réversibles après modification de la dose ou arrêt du traitement.

Les réactions indésirables de grade ≥ 3 les plus courantes ont été une hausse des taux d’ALT (9,6 %), d’AST (4,2 %) et de GGT (2,4 %). Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients traités par Voranigo. La réaction indésirable grave la plus fréquente était une hausse du taux d’ALT (0,6 %). L’abandon définitif du traitement par Voranigo a été rapporté chez 5 des 167 patients (3,0 %). La réaction indésirable de grade ≥ 3 la plus courante ayant entraîné l’arrêt définitif a été une hausse du taux d’ALT (3,0 %). Des interruptions s du traitement en raison d’une réaction indésirable sont survenues chez 18,6 % des patients traités par Voranigo. Les réactions indésirables les plus courantes ayant justifié une interruption du traitement ont été la hausse du taux d’ALT (14,4 %) et la hausse du taux d’AST (6,0 %). La dose de Voranigo a dû être réduite en raison d’une réaction indésirable chez 10,2 % des patients. La principale réaction indésirable ayant nécessité une réduction de dose a été une hausse du taux d’ALT (7,8 %).

Le vorasidénib est destiné à être utilisé jusqu’à une progression de la maladie ou la survenue d’effets toxiques, ce qui peut durer une période prolongée. L’innocuité à long terme de Voranigo n’a pas été établie, mais elle sera surveillée après la mise sur le marché, y compris pour les enfants et adolescents. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Voranigo est considéré comme acceptable et gérable.

Servier Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Voranigo. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Servier Canada Inc. devra soumettre pour examen des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV)/rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques (PBRER) après 2 ans et 4 ans de mise en marché au Canada, et aborder les sujets suivants relatifs à l’innocuité comme sujets d’intérêt particulier : innocuité à long terme, ototoxicité et innocuité chez les enfants et les adolescents (12 à moins de 18 ans), y compris la croissance et le développement.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Voranigo qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Voranigo a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Voranigo constatés dans l'étude pivot sont prometteurs et l'emportent sur les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Voranigo présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Voranigo comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication). 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Voranigo?

La Présentation de drogue nouvelle de Voranigo a fait l'objet d'un processus d'examen accéléré en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. Le promoteur a présenté des preuves substantielles de l'efficacité clinique pour démontrer que Voranigo offre un traitement efficace d'une maladie grave, mettant la vie en danger ou sévèrement débilitante, pour laquelle aucun médicament n'est actuellement mis sur le marché au Canada.

La PDN de Voranigo a été examinée dans le cadre du projet Orbis, une initiative du Centre d'excellence en oncologie de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Ce projet est un partenariat international conçu pour donner aux patients atteints d'un cancer un accès plus rapide à des traitements du cancer en fournissant un cadre pour la soumission et l’examen simultanés de médicaments oncologiques parmi les partenaires internationaux. La PDN de Voranigo a été classée comme une présentation de projet Orbis de type A, ce qui permet une collaboration maximale entre les organismes de réglementation pendant la phase d'évaluation. Pour cette PDN, Santé Canada a collaboré avec la FDA, la Therapeutic Goods Administration de l'Australie (TGA), la National Health Surveillance Agency (ANVISA) [Agence de surveillance de la santé] du Brésil, l’Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic), et le Ministère de la Santé d'Israël. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Voranigo a été prise de manière indépendante sur la base de l'examen canadien/une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Voranigo

Étape importante de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2023-10-26

Demande de traitement prioritaire déposée

2023-11-17

Demande de traitement prioritaire approuvée

2023-12-14

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2024-01-17

Examen préliminaire

Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire

2024-02-02

Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée

2024-03-05

Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise

2024-03-06

Examen

Évaluation biostatistique terminée

2024-06-11

Évaluation biopharmaceutique terminée

2024-06-26

Évaluation du plan de gestion des risques terminée 

2024-07-08

Évaluation de la qualité terminée

2024-07-16

Évaluation non clinique terminée

2024-07-26

Examen de l'étiquetage terminé

2024-08-21

Évaluation clinique/médicale terminée

2024-08-22

Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques

2024-08-27

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Voranigo?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Voranigo est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?

Consultez la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Voranigo? pour plus de renseignements sur le processus d’examen de cette présentation.

7.1 Motifs cliniques de la décision

AnchorPharmacologie clinique

Le vorasidénib, l’ingrédient médicinal dans Voranigo, est une petite molécule qui inhibe les enzymes isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) et isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2). Dans des modèles in vitro et in vivo exprimant les protéines IDH1 ou IDH2, le vorasidénib a inhibé le type sauvage et les variants d’IDH1 et d’IDH2, y compris la protéine mutante d’IDH1 (R132H). Le vorasidénib a diminué la production du 2-hydroxyglutarate (2-HG) et pourrait restaurer la différenciation cellulaire.

Pharmacodynamique

La pharmacodynamique du vorasidénib a été évaluée dans l’étude périopératoire AG120-881-C-001, menée chez des participants atteints de gliome de bas grade de grade 2/3 récurrent non rehaussé avec une mutation IDH1 R132H pour lesquels une résection chirurgicale est indiquée. Les sujets qui étaient candidats à une résection clinique ont été traités pendant une période préopératoire de 4 semaines (7 jours de traitement supplémentaire étaient autorisés) jusqu’au jour de l’intervention chirurgicale inclus, pour obtenir une exposition à l’état d’équilibre dans la tumeur.

Dans l’ensemble, les résultats de cette étude ont démontré la pénétration du vorasidénib dans le cerveau à différentes doses. Après un traitement pré-chirurgical par le vorasidénib, la concentration de l’oncométabolite 2-HG a diminué dans les tissus tumoraux réséqués de patients atteints de gliomes avec mutation IDH1. Relativement au groupe non traité, le pourcentage de réduction de 2-HG était de 92,6 % dans les tumeurs des participants traités par 50 mg de vorasidénib une fois par jour (QD), et de 63,5 % dans les tumeurs des sujets traités par 10 mg du vorasidénib QD. Il est noté que la concentration de médicament dans le tissu tumoral cérébral semblait corréler avec une dose plus élevée.

Électrophysiologie cardiaque

Le vorasidénib n’a pas prolongé l’intervalle QT dans une quelconque mesure d’importance clinique lors de son administration à une dose équivalant à 4 fois la dose thérapeutique recommandée.

Pharmacocinétique

Absorption

La concentration plasmatique maximale (Cmax) et la surface sous la courbe de concentration-temps (SSC) du vorasidénib augmentent de manière proportionnelle suivant l’administration de doses entre 10 et 50 mg.

La Cmax moyenne à l’état d’équilibre (% du CV) du vorasidénib était de 133 ng/ml (73 %) et la SSC à l’état d’équilibre, de 1 988 h∙ng/ml (95 %). Les rapports d’accumulation étaient d’environ 3,83 et de 4,43 pour la Cmax et la SSC, respectivement. L’état d’équilibre du niveau plasmatique a été atteint 14 jours après l’administration du médicament selon une posologie uniquotidienne.

Dans l’étude AG881-C-007, la biodisponibilité comparative de deux formulations différentes de comprimés de vorasidénib (50 mg) a été évaluée chez des sujets sains à jeun. Cette étude a également examiné l’effet d’une alimentation riche en graisses et en calories, ainsi que l’effet d’un agent réducteur d’acide (oméprazole) sur l’absorption du vorasidénib. En outre, des données ont été fournies par l’étude PKH-95032-009 (sous-étude A), qui a évalué l’effet d’une alimentation pauvre en graisses et en calories sur l’absorption du vorasidénib administré en une seule dose orale (40 mg) à des participants en bonne santé.

La moyenne de la Cmax et de la SSC pendant l’intervalle posologique (SSCtau) a augmenté de 3,1 et de 1,4 fois, respectivement, lorsque le vorasidénib était administré avec un repas riche en gras. L’administration du vorasidénib avec un repas faible en gras a entraîné une augmentation de la Cmax et de la SSCtau de 2,3 et de 1,4 fois, respectivement. Dans les deux cas, les repas ont été pris 30 minutes avant l’administration de Voranigo.

L’effet potentiel d’une augmentation de l’exposition au vorasidénib après la prise d’aliments est inconnu, car Voranigo a été administré dans des conditions de jeûne modifiées dans l’étude pivot de phase III INDIGO (abordée dans la section Efficacité clinique). La monographie de produit de Voranigo recommande de ne pas manger pendant au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de Voranigo.

Distribution

Le volume de distribution (Vd/F) moyen à l’état d’équilibre (% du CV) du vorasidénib s’établit à 3 930 L (40 %). Le taux de liaison moyen du vorasidénib aux protéines plasmatiques est de 97 %, peu importe la concentration du médicament. Le rapport entre la concentration tumeur cérébrale/plasma se situe à 1,6.

Métabolisme

Le vorasidénib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP1A2) et à un degré minime par les isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5. Des voies autres que le cytochrome (CYP) peuvent assurer jusqu’à 30 % de la clairance hépatique du vorasidénib.

Élimination

Après l’administration orale du vorasidénib radiomarqué, 85 % de la dose ont été récupérés dans les fèces et 4,5 % dans les urines. La majeure partie (55 %) de la radioactivité récupérée dans les fèces a été excrétée sous forme inchangée, tandis que la quantité de vorasidénib recouvrée sous forme inchangée dans les urines était nulle.

Populations particulières

La modélisation pharmacocinétique de la population et l’analyse multivariée ont montré que les principales covariables des niveaux d’exposition au vorasidénib étaient le sexe, le poids corporel et la race. Les sujets ayant un faible poids corporel (par exemple, 40 à 60 kg) avaient tendance à avoir des niveaux d’exposition (Cmax et SSC) environ 36 % plus élevés que ceux du groupe de référence. Ce résultat doit être interprété avec prudence compte tenu de la présence d’un facteur de confusion, le sexe, sur le poids corporel (déséquilibre du rapport sexe-poids pour un poids corporel inférieur, les femmes étant plus représentées que les hommes).

L’administration de Voranigo chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh) n’a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes des concentrations totales ou libres (non liées) du vorasidénib ni des paramètres pharmacocinétiques. La pharmacocinétique et le profil d’innocuité du vorasidénib n’ont pas été étudiés chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

La pharmacocinétique et le profil d’innocuité du vorasidénib n’ont pas fait l’objet d’une étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance rénale, car l’excrétion rénale est une voie d’élimination mineure (4,52 % de la radioactivité totale récupérée dans les urines). L’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [CLcr] supérieure à 40 ml/min) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidénib. La pharmacocinétique du vorasidénib n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent une CLcr ≤ 40 ml/min ou une insuffisance rénale nécessitant des traitements de dialyse. Voranigo doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Voranigo n’a été administré à aucun patient de moins de 18 ans au cours de l’étude pivot de phase III (INDIGO). L’emploi de Voranigo chez les enfants et adolescents de 12 ans ou plus s’appuie sur des données issues d’études menées chez des adultes ainsi que sur des données pharmacocinétiques de population complémentaires ayant démontré que l’âge n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidénib. De plus, les résultats ont démontré que l’exposition au vorasidénib est généralement comparable entre les adultes et les enfants et adolescents de 12 ans ou plus, et que l’évolution de la maladie est suffisamment similaire chez ces patients pour permettre d’extrapoler les données obtenues chez les adultes aux enfants et adolescents. Selon les résultats d’une simulation de la pharmacocinétique de population, l’exposition au vorasidénib et le risque de réactions indésirables à un médicament pourraient être plus marqués chez les fillettes pesant de 40 à 50 kg.

Interactions médicamenteuses

D’après les résultats des études sur les interactions médicament-médicament, il faut éviter l’administration concomitante de Voranigo et d’un inhibiteur puissant ou modéré du CYP1A2 et envisager un traitement alternatif. De plus, l’administration concomitante de Voranigo avec des inducteurs modérés du CYP1A2 et un produit du tabac fumé (un inducteur connu du CYP1A), avec des substrats du CYP2C19 et du CYP3A4 devrait être évitée, une faible variation de la concentration plasmatique de ces médicaments pouvant en réduire l’efficacité.

Les pharmacocinétiques du vorasidénib ont également été étudiées après l’utilisation concomitante de Voranigo avec un agent réducteur d’acidité (oméprazole) à jeun. L’utilisation concomitante avec l’oméprazole n’a entraîné aucun effet significatif à la suite de l’exposition au vorasidénib.

Les données de pharmacologie clinique appuient l'usage de Voranigo pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Voranigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Voranigo a été soutenue par des données provenant de l’étude pivot de phase III INDIGO (AG881-C-004), randomisée, multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo. L’efficacité a été évaluée auprès de 331 patients présentant un astrocytome de grade 2 avec une mutation sensible de l’IDH1 ou de l’IDH2 après une intervention chirurgicale. Les patients ont été répartis aléatoirement 1:1 de manière à recevoir Voranigo par voie orale à raison de 40 mg (nombre total [n] = 168) ou un placebo (n = 163) jusqu’à ce qu’une progression de la maladie radiographique ou une toxicité inacceptable se produise. Les patients randomisés pour recevoir un placebo ont été autorisés à passer au traitement par Voranigo après une progression radiographique confirmée de la maladie. Les patients ayant reçu un traitement anti-cancéreux antérieur, y compris une chimiothérapie ou une radiothérapie, ont été exclus de l’étude.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie de référence pour les deux groupes, Voranigo et placebo, étaient représentatives de la population des patients. Les deux groupes présentaient de légères différences en ce qui concerne certaines caractéristiques de référence et certains détails chirurgicaux. Le délai moyen entre le diagnostic initial et la randomisation était plus long de 2 mois pour le groupe Voranigo (39,60 mois) par rapport au groupe placebo (37,52 mois). Des déséquilibres ont également été observés quant au nombre de chirurgies antérieures liées au gliome, avec une proportion plus élevée de patients dans le groupe Voranigo ayant subi plus de deux chirurgies par rapport au groupe placebo (25,0 % contre 17,8 %). Ces déséquilibres n’ont pas eu d’effet sur les résultats relatifs à l’efficacité. L’âge médian des 168 patients randomisés pour recevoir Voranigo était de 41 ans (de 21 à 71 ans); 98,8 % d’entre eux étaient âgés de 18 à 64 ans. Un adolescent de 16 ans a été randomisé au groupe placebo, et aucun patient de moins de 18 ans n’a été randomisé à Voranigo. Parmi les 168 patients affectés par randomisation à Voranigo, une majorité de patients étaient des hommes (60,1 %), 74,4 % étaient de race blanche, 3,0 % étaient d’origine asiatique, 1,2 % étaient de race noire, 1,2 % étaient d’une autre origine et 19,6 % étaient d’origine inconnue. La plupart des patients avaient déjà subi 1 intervention chirurgicale liée à un gliome (75 %) et 25 % en avaient subi au moins 2. Dans les deux groupes, 95 % des patients étaient porteurs de la mutation IDH1 R132 et 5 %, de la mutation IDH2 R172.

Les données d’efficacité primaires ont été présentées à partir de la deuxième analyse intermédiaire (IA2) prédéterminée, à partir de laquelle le comité indépendant de surveillance des données a recommandé d’arrêter l’étude prématurément pour des raisons d’efficacité. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) radiographique déterminée par un comité d’examen indépendant à l’insu selon les critères RANO-LGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma) modifiés. La survie sans progression a été définie comme étant le temps entre la date de la répartition aléatoire et la date de la première progression de la maladie radiographique ou du décès toutes causes confondues. Le critère d’évaluation secondaire clé de l’efficacité était le temps avant l’intervention suivante (TTNI), c’est-à-dire le temps écoulé entre la répartition aléatoire et le début du premier traitement anticancéreux subséquent ou le décès toutes causes confondues.

L’étude pivot a révélé que Voranigo a démontré une activité clinique significative sur le critère d’évaluation principal et le critère d’évaluation secondaire clé de l’efficacité. Plus précisément, Voranigo a montré une amélioration statistiquement significative du critère d’évaluation principal de l’efficacité de la SSP chez les patients atteints de gliomes de grade 2 non rehaussé avec une mutation IDH et traités avec Voranigo par rapport à un placebo, avec un rapport des risques (RR) de 0,39 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,27; 0,56; p = 0,000000067). Les résultats de la survie sans progression étaient cohérents (en faveur de Voranigo) dans tous les sous-groupes prédéterminés, y compris l’âge (moins de 40 ans vs 40 ans ou plus), la taille initiale de la tumeur (moins de 2 cm vs 2 cm ou plus) et le statut de codélétion 1p19q (codélété vs non codélété).

Voranigo a également montré une amélioration statistiquement significative du paramètre secondaire clé du TTNI par rapport au placebo, avec un rapport des risques de 0,26 (IC à 95 % : 0,15; 0,43; p = 0,000000019), ce qui indique un retard dans la nécessité d’une autre intervention. Cela confirme le bénéfice clinique qui consiste à retarder la progression de la maladie.

D’autres paramètres secondaires incluent la survie globale (SG) qui, dans ce contexte de maladie, devrait s’étendre sur une décennie, ce qui rend ce paramètre moins pratique à évaluer de manière opportune pour mesurer les avantages cliniques de Voranigo. À la date de clôture des données de l’analyse IA2, aucun décès n’avait été signalé dans les deux groupes. La surveillance de la survie se poursuivra conformément au protocole jusqu’à 5 ans après la randomisation du dernier patient ou jusqu’à ce que les critères définis par le protocole soient remplis. Il convient de noter que la SG a été bien corrélée à la SSP dans de grandes études des registres européens. En outre, les patients traités par Voranigo ont présenté une réponse durable, comme en témoigne la durée de la réponse de 16,6 mois (IC à 95 % : 2,8, 16,6). Avant l’administration de Voranigo ou d’un placebo, les tumeurs présentaient une croissance continue. Le volume tumoral après traitement a diminué chez les patients randomisés pour Voranigo, ce qui indique que Voranigo a induit un rétrécissement de la tumeur. Le volume de la tumeur a augmenté chez les patients randomisés dans le groupe placebo. Chez les patients atteints d’une maladie progressive traités par placebo et qui sont passés au traitement par Voranigo, le taux de croissance de la tumeur a diminué de manière cliniquement significative. Le traitement par Voranigo a préservé la qualité de vie liée à la santé (QVLS) des patients, et a maintenu sous contrôle les crises d’épilepsie et les fonctions neurocognitives, ce qui confirme le retard de progression et le délai avant la prochaine intervention.

Dans l’étude pivot, les patients âgés de 12 ans et plus étaient admissibles à participer, mais un seul adolescent s’est inscrit. Lors de la levée de l’insu, il a été déterminé que ce patient se trouvait dans le groupe placebo; par conséquent, aucune donnée clinique n’était disponible pour la population adolescente. Compte tenu de la rareté des mutations de l’IDH dans les gliomes de type adulte survenant chez les enfants ou les adolescents, il est considéré impossible de mener des études adéquates auprès des enfants et des adolescents. Étant donné l’épidémiologie des gliomes de bas grade et les similitudes biologiques attendues dans le comportement et la réaction des gliomes diffus de bas grade de type adulte qui surviennent chez des patients âgés de 12 à 18 ans et chez des patients plus âgés, et compte tenu des données qui confirment une exposition similaire au médicament et le soutien de la modélisation pharmacocinétique de la population chez les adolescents et les adultes, les données générées dans la population adulte sont considérées comme généralisables aux enfants et aux adolescents. Ainsi, les normes de similarité des maladies pour le cadre d’extrapolation à des populations pédiatriques basées sur les E11A lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ont été respectées.

Au vu de l’ensemble des données disponibles et du profil favorable d’avantages-effets nocifs-incertitudes chez les adultes, il a été conclu que Voranigo devrait être autorisé sur le marché pour les enfants et adolescents âgés de 12 ans et plus.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Voranigo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Voranigo (vorasidénib) est indiqué pour le traitement de l’astrocytome ou de l’oligodendrogliome principalement non rehaussé porteur d’une mutation sensible de l’IDH1 ou de l’IDH2 chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans ou plus à la suite d’une intervention chirurgicale.

Après examen, l’indication proposée a été révisée pour tenir compte de la population de patients participant à l’étude clinique. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante 

Voranigo est indiqué pour le traitement de l’astrocytome ou de l’oligodendrogliome de grade 2 (système de classement de l’Organisation mondiale de la Santé [OMS] 2016, 2021) a porteur d’une mutation sensible de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ou de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) chez des adultes et des enfants âgés de 12 ans ou plus à la suite d'une intervention chirurgicale.

Le traitement par Voranigo doit être débuté après confirmation de la présence d’une mutation d’IDH1 ou d’IDH2 au moyen d’un test validé.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voranigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Voranigo a été principalement soutenue par les données de l’étude pivot INDIGO dont il est question dans la section Efficacité clinique. Cette étude a inclus 167 patients ayant reçu au moins une dose de Voranigo à 40 mg. Le principal risque lié à l’administration de Voranigo est l’hépatotoxicité et la réaction indésirable la plus fréquente est l’élévation des transaminases hépatiques. Dans l’étude INDIGO, les réactions indésirables les plus courantes (rapportées chez 10 % ou plus des participants), y compris les anomalies de laboratoire, ont été la hausse du taux de l’alanine aminotransférase (ALT; 36,5 %), la hausse du taux de l’aspartate aminotransférase (AST; 24,6 %), la fatigue (23,4 %), la hausse du taux de la gamma-glutamyl transférase (GGT; 13,2 %) et la diarrhée (12,0 %). Ces réactions ont été réversibles après modification de la dose ou arrêt du traitement. Les réactions indésirables de grade ≥ 3 les plus courantes ont été une hausse des taux d’ALT (9,6 %), d’AST (4,2 %) et de GGT (2,4 %).

Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients traités par Voranigo. La réaction indésirable grave la plus fréquente était une hausse du taux d’ALT (0,6 %). Trois pour cent des patients ont interrompu définitivement la prise de Voranigo. La réaction indésirable de grade ≥ 3 la plus courante qui a entraîné l’arrêt définitif a été une hausse du taux d’ALT (3,0 %). Chez 18,6 % des patients traités par Voranigo, des interruptions du traitement ont eu lieu en raison de réactions indésirables principalement dues à une augmentation de l’ALT (14,4 %) ou de l’AST (6,0 %). La dose de Voranigo a dû être réduite en raison d’une réaction indésirable chez 10,2 % des patients. La principale réaction indésirable ayant nécessité une réduction de dose a été une hausse du taux d’ALT (7,8 %). Aucun décès n’a été observé lors de l’étude pivot.

Voranigo est destiné à être utilisé jusqu’à ce qu’une progression de la maladie radiographique ou clinique ou une toxicité inacceptable se produise, ce qui peut durer une période prolongée. L’innocuité à long terme de Voranigo n’a pas été établie, mais elle sera surveillée après la mise sur le marché, y compris pour les enfants et adolescents.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Voranigo a été jugé acceptable et gérable. La monographie de produit approuvée de Voranigo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voranigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les données issues des modèles in vitro et in vivo exprimant les protéines IDH1 ou IDH2 ont montré que le vorasidénib a inhibé le type sauvage et les variants d’IDH1 et d’IDH2, y compris IDH1 R132H, R132C, R132L, R132G, R132H et R132, ainsi que IDH2 R140Q. De plus, le vorasidénib a réduit la production du 2-HG et pourrait restaurer la différenciation cellulaire.

Le vorasidénib a été évalué pour son potentiel à inhiber la liaison et l’activité enzymatique dans un panel de 89 récepteurs, canaux ioniques et enzymes. Par ailleurs, le vorasidénib étant un faible inhibiteur du récepteur de l’adénosine A3, on ne s’attend pas à ce qu’il provoque l’inhibition de ce récepteur aux concentrations thérapeutiques. La pharmacocinétique du vorasidénib se caractérise par une absorption orale rapide; une faible clairance plasmatique totale (CLp) chez les souris, les rats et les singes, et une CLp élevée chez les chiens; ainsi qu’un volume de distribution élevé à l’état d’équilibre chez les souris, les rats, les chiens et les singes.

La demi-vie du vorasidénib a été difficile à calculer dans les études à doses répétées chez le rat et le singe. Cependant, dans les études à dose orale unique, la demi-vie a varié de 9 heures chez la souris à 16 heures chez le chien et à 31 heures chez le singe. Dans les mêmes études à doses répétées, l’accumulation plasmatique du vorasidénib variait de 2,7 à 8,5 fois chez le rat et de 1,5 à 5,0 fois chez le singe pendant la durée de l’étude. Le vorasidénib est un médicament fortement lié aux protéines plasmatiques (95 % ou plus), avec une légère variabilité inter-espèces (entre l’humain, le singe, le chien, le rat et la souris). La liaison du médicament dans le plasma ne dépend pas de sa concentration. Chez les espèces non cliniques, le métabolisme est la principale voie d’élimination du vorasidénib. L’excrétion du vorasidénib sous forme inchangée dans la bile du rat et dans l’urine du rat, du chien et du singe était négligeable.

Dans des études à doses répétées, le vorasidénib a été administré par voie orale à des rats Sprague Dawley (des deux sexes) pendant 13 semaines à des doses quotidiennes de 5, 15 et 50 mg/kg (jusqu’à 176 fois la dose humaine maximale recommandée [DHMR] de 40 mg d’après la SSC), et à des singes cynomolgus (des deux sexes) pendant 13 semaines à des doses quotidiennes de 2, 6 et 20 mg/kg (jusqu’à 73 fois la DHMR de 40 mg d’après la SSC). Certains des effets liés au vorasidénib observés chez les deux espèces ont été jugés pertinents pour les humains, tels que l’hypertrophie hépatocellulaire et les modifications des enzymes hépatiques, les modifications de certains paramètres hématologiques (par exemple, numération des globules rouges et numération des réticulocytes) et de coagulation (par exemple, fibrinogène), ainsi que les réactions indésirables sur les organes reproducteurs (chez les deux espèces). Des réactions neuromusculaires (telles que les tremblements et la diminution du tonus musculaire), cutanées (comme la rougeur et l’hyperplasie) et rénales (dégénérescence tubulaire) ont été observées dans les groupes de doses moyennes ou élevées des deux espèces (rats et singes) et pourraient être pertinentes pour les humains.

Vorasidénib ne présente aucun risque génotoxique aux concentrations/doses maximales recommandées. Aussi, le métabolite AGI-69460 ne s’est pas révélé mutagène.

Les données relatives à la fertilité des rats mâles et femelles issues d’une étude toxicologique générale ont été jugées acceptables en lieu et place d’une étude de fertilité à long terme sur les animaux. L’étude de toxicité relative à la fertilité a principalement mis en évidence des réactions indésirables sur les organes reproducteurs des rats mâles et femelles (à savoir des modifications du poids des organes et des observations microscopiques) à des doses de 5 mg/kg/jour ou plus (environ 29 fois la DHMR quotidienne d’après la SSC). Après une phase de récupération de quatre semaines, une récupération partielle a été observée chez les deux sexes à des doses d’au moins 15 mg/kg/jour (au moins 77 fois la DHMR de 40 mg d’après la SSC).

Le développement embryofœtal a été évalué chez des rates et des lapines gravides ayant reçu du vorasidénib par voie orale pendant l’organogenèse. Après une administration quotidienne, on a observé une augmentation des résorptions embryofoetales et des pertes post-implantation, ainsi qu’une diminution du poids corporel des fœtus par rapport aux animaux témoins. Chez les rats, une incidence plus élevée d’anomalies viscérales a été observée à la dose la plus élevée et une incidence accrue d’anomalies squelettiques a été observée à tous les doses (au moins 31 fois la DHMR, d’après la SSC). Chez les lapines, une incidence accrue de retard d’ossification et d’autres variations du squelette a été observée à des doses quotidiennes d’au moins 6 mg/kg/jour (exposition équivalant à au moins 5 fois la DHMR, d’après la SSC). Des diminutions dépendantes de la dose de l’apport alimentaire et du gain pondéral corporel ont été relevées chez les femelles des deux espèces animales durant la gestation.

La monographie de produit de Voranigo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Voranigo, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voranigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Voranigo montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas. 

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée). 

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

L’un des excipients du film d’enrobage, le lactose monohydraté, est d’origine animale. Le lait utilisé dans la fabrication du composant lactose monohydrate provient d’animaux sains vivant dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la collecte du lait destiné à la consommation humaine. Une déclaration confirmant que les matériaux ne proviennent pas de pays touchés par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ont été fournies pour ce produit médicamenteux, indiquant qu'il est considéré comme propre à l'usage humain.