Sommaire des motifs de décision portant sur Awiqli

Pharmacologie clinique

L’activité principale de l’insuline icodec (l’ingrédient médicinal dans Awiqli) est la régulation du métabolisme du glucose. L’insuline et ses analogues abaissent la glycémie en stimulant l’absorption périphérique du glucose, particulièrement dans les muscles squelettiques et les tissus adipeux, et en inhibant la production hépatique de glucose. L’insuline inhibe également la lipolyse et la protéolyse, et améliore la synthèse des protéines. L’insuline icodec se lie de façon réversible à l’albumine, ce qui entraîne un dépôt dans la circulation à partir duquel l’insuline icodec est lentement libérée. Lorsque l’insuline icodec se lie au récepteur de l’insuline humaine, elle entraîne les mêmes effets pharmacologiques que l’insuline humaine.

On a bien caractérisé les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’insuline icodec à la suite de l’administration d’une dose unique et multiple dans les études de phase I à dose unique et multiple effectuées chez des participants en santé et chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 (DST1) ou de diabète sucré de type 2 (DST2).

Les expositions dans les deux populations de patients étaient approximativement proportionnelles à la dose pour l’ensemble de l’intervalle posologique allant de 1,1 U/kg à 5,64 U/kg. Le rapport moyen d’accumulation était d’environ 2 avec l’état d’équilibre atteint après deux à quatre doses hebdomadaires. La concentration plasmatique maximale (15 à 18 heures pour DST2 et 16 à 18 heures pour DST1) et la demi‑vie (environ une semaine [168 heures]) de l’insuline icodec étaient constantes entre les patients atteints de DST1 et de DST2. Les évaluations relatives à la bioefficacité suggèrent que l’insuline icodec offre un effet hypoglycémiant équivalent à celui de l’insuline dégludec ou de l’insuline glargine quotidienne après l’administration d’une dose équivalente selon un intervalle posologique de sept jours (c’est‑à‑dire sept fois la dose quotidienne d’insuline).

Chez les patients atteints de DST2, l’effet pharmacodynamique de diminution du glucose de l’insuline icodec à l’état stable est bien couvert par l’intervalle posologique hebdomadaire et on a observé un effet constant sur l’ensemble de l’intervalle posologique. Les patients atteints de DST1 ont eu un effet pharmacodynamique qui a augmenté au cours des deux à trois premiers jours suivant l’administration de la dose avant de constater une diminution au fil du temps, corrélant temporellement avec un risque accru d’hypoglycémie entre le deuxième et le quatrième jour après l’administration de la dose chez ces patients. De plus, ces patients ont présenté plus de fluctuations de la glycémie à la fin de l’intervalle posologique que les patients atteints de DST2.

On a observé des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques cohérents pour l’insuline icodec après l’administration d’une dose unique dans le bras, l’abdomen ou la cuisse. On n’a observé aucune incidence cliniquement significative de l’insuffisance hépatique (légère, modérée, ou grave) ou rénale (légère, modérée, grave ou terminale).

Le modèle pharmacocinétique de la population structurale la plus parcimonieuse pour l’insuline icodec était un modèle à un compartiment avec absorption et élimination du premier ordre basé sur des données pharmacocinétiques peu échantillonnées provenant d’une seule étude de phase II et quatre études de phase III, dont une étude effectuée chez des patients atteints de DST1. Le modèle a été paramétré de façon appropriée sans donnée probante de partialité constante et il a adapté adéquatement les données observées. La principale covariable sur l’exposition à l’insuline icodec était le poids corporel, accompagnée d’une exposition décroissante observée avec un poids corporel croissant. Aucun ajustement de dose n’est recommandé en raison du poids corporel, compte tenu de la posologie individualisée avec des ajustements de dose nécessaires pour obtenir un contrôle glycémique adéquat.

On a également évalué l’immunogénicité au cours de ces études. À tout moment au cours de l’étude, entre 70 % et 82 % des participants présentaient des anticorps anti‑médicaments contre l’insuline icodec n’importe quand au cours de l’étude dans le cadre de quatre études de Phase III et d’une étude de Phase II. La réactivité croisée des anticorps anti‑médicaments contre l’insuline icodec avec l’insuline humaine se situait entre 66 % et 77 %. Toutefois, on n’a observé aucun effet uniforme des anticorps anti‑médicaments sur les profils pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, d’efficacité ou d’innocuité de l’insuline icodec.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Awiqli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a démontré qu’Awiqli (injection d’insuline icodec) est efficace pour contrôler la glycémie au cours de cinq études effectuées chez des adultes atteints de DST2 et une étude effectuée chez des adultes atteints de DST1. Au cours de ces six études de phase III, 2 170 participants ont été exposés à Awiqli, dont 1 880 étaient atteints de DST2 et 290 étaient atteints de DST1.

Pour toutes les études, les antidiabétiques non insuliniques ont continué d’être utilisés comme traitement de base dans les deux groupes de traitement tout au long de l’étude, à l’exception des sulfonylurées et des glinides, qui ont été interrompus (études ONWARDS 1, 2 et 4) ou diminués d’environ 50 % au moment de la répartition aléatoire à la discrétion du chercheur (études ONWARDS 3 et 5).

Description des études cliniques

Études effectuées auprès d’adultes atteints de diabète sucré de type 2

L’efficacité d’Awiqli administré une fois par semaine chez des patients adultes atteints de DST2, utilisé en association avec une insuline prandiale ou en association avec des antidiabétiques oraux courants et/ou un agoniste des récepteurs du peptide‑1 semblable au glucagon, a été évaluée dans le cadre de trois études de traitement ciblé ouvertes, à répartition aléatoire, contrôlées par témoin actif et une étude de traitement ciblé à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par témoin actif (études ONWARDS 1, ONWARDS 3, ONWARDS 2 et ONWARDS 4). De plus, une étude ouverte, à répartition aléatoire et contrôlée par témoin actif comportant des éléments réels chez des patients atteints de DST2 n’ayant jamais pris d’insuline a été menée afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’utilisation d’insuline icodec avec une application de titrage numérique par rapport aux insulines basales quotidiennes (étude ONWARDS 5).

ONWARDS 1 (NN1436‑4477) - Awiqli administré chaque semaine en association avec un traitement antidiabétique non insulinique chez des patients atteints de diabète de type 2 n’ayant jamais pris d’insuline

L’efficacité d’Awiqli a été évaluée dans le cadre d’une étude de traitement ciblé multicentrique, internationale, à répartition aléatoire, ouverte, contrôlée par témoin actif, en groupes parallèles, d’une durée de 52 semaines, ayant inclus 984 participants adultes n’ayant jamais reçu d’insuline et atteints de DST2 non maîtrisé de façon adéquate avec un ou plusieurs antidiabétiques oraux ou un agoniste des récepteurs du peptide‑1 semblable au glucagon (GLP‑1).

L’objectif principal de l’étude ONWARDS 1 était de démontrer l’effet d’une dose d’Awiqli une fois par semaine sur la maîtrise de glycémie lorsqu’il est administré en association avec des médicaments antidiabétiques insuliniques chez des patients atteints de DST2 n’ayant jamais pris d’insuline. Cela comprenait la comparaison de la différence de variation du taux d’hémoglobine A1c (HbA1c) par rapport aux valeurs initiales entre Awiqli et l’insuline glargine après 52 semaines de traitement à une limite de non‑infériorité de 0,3 %.

Les participants ont été répartis aléatoirement pour recevoir des doses d’Awiqli une fois par semaine ou des doses d’insuline glargine (U‑100) une fois par jour selon l’étiquette approuvée. Au total, 66,1 % des patients étaient de race blanche, 27,8 % étaient d’origine asiatique, 2,7 % étaient de race noire/afro‑américaine et 10,8 % étaient d’origine hispanique. L’âge moyen de la population de l’étude était de 59 ans, 57 % des participants étaient des hommes et 43 % étaient des femmes, et la durée moyenne du diabète était de 11,5 ans.

Au point de départ, les participants à l’étude présentaient une HbA1c moyenne de 69 mmol/mol (8,5 %), une glycémie plasmatique moyenne à jeun de 10,3 mmol/l et un indice de masse corporelle moyenne (IMC) de 30,1 kg/m². Chez 10,4 % des participants, le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) était inférieur à 60 ml/min/1,73 m².

ONWARDS 3 (NN1436‑4479) - Awiqli administré chaque semaine en association avec un traitement antidiabétique non insulinique chez des patients atteints de diabète de type 2 n’ayant jamais pris d’insuline

L’efficacité d’Awiqli a été évaluée dans le cadre d’une étude de traitement ciblé multicentrique, internationale, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par témoin actif, en groupes parallèles, d’une durée de 26 semaines, ayant inclus 588 patients adultes n’ayant jamais reçu d’insuline et atteints de DST2 non maîtrisé de façon adéquate avec un ou plusieurs antidiabétiques oraux ou un agoniste des récepteurs du GLP‑1.

L’objectif principal de l’étude ONWARDS 3 était de démontrer l’effet de doses d’Awiqli une fois par semaine sur la maîtrise de glycémie lorsqu’il est administré en association avec des médicaments antidiabétiques insuliniques chez des patients atteints de DST2 n’ayant jamais pris d’insuline. Cela comprenait la comparaison de la différence de variation du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales entre Awiqli et l’insuline dégludec après 26 semaines de traitement à une limite de non‑infériorité de 0,3 %.

Les patients de l’étude ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine ou à l’aide d’insuline dégludec U‑100 une fois par jour selon l’étiquette approuvée. Au total, 60,2 % des patients étaient de race blanche, 28,1 % étaient d’origine asiatique, 2,6 % étaient de race noire/afro‑américaine et 27,9 % étaient d’origine hispanique. L’âge moyen de la population de l’étude était de 58 ans, 63 % des participants étaient des hommes et 37 % étaient des femmes, et la durée moyenne du diabète était de 11,3 ans.

Au point de départ, les patients à l’étude présentaient une HbA1c moyenne de 70 mmol/mol (8,5 %), une glycémie plasmatique moyenne à jeun de 10,1 mmol/l et un IMC de 29,6 kg/m². Chez 7,5 % des participants, le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) était inférieur à 60 ml/min/1,73 m².

ONWARDS 2 (NN1436-4478) - Awiqli administré une fois par semaine avec ou sans antidiabétiques non insuliniques chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 ayant déjà reçu un traitement par insuline basale

L’efficacité d’Awiqli a été évaluée dans le cadre d’une étude de traitement ciblé multicentrique, internationale, à répartition aléatoire, ouverte, contrôlée par témoin actif, à groupes parallèles, de 26 semaines effectuée chez 526 patients adultes n’ayant jamais pris d’insuline atteints de DST2 traités au moyen d’insuline basale une ou deux fois par jour avec ou sans agents antidiabétiques oraux et/ou avec ou sans agonistes récepteurs du GLP‑1.

L’objectif principal de l’étude ONWARDS 2 était de démontrer l’effet d’un traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine sur la maîtrise de glycémie lorsqu’il est administré avec ou sans médicaments antidiabétiques insuliniques chez des patients atteints de DST2 traités au moyen d’insuline basale. Cela comprenait la comparaison de la différence de variation du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales entre Awiqli et l’insuline dégludec après 26 semaines de traitement à une limite de non‑infériorité de 0,3 %.

Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine ou à l’aide d’insuline dégludec U‑100 une fois par jour selon l’étiquette approuvée. Au total, 56,7 % des patients étaient de race blanche, 37,3 % étaient d’origine asiatique, 6,1 % étaient d’origine hispanique, et 4,4 % étaient de race noire/afro‑américaine. L’âge moyen de la population de l’étude était de 62 ans, 57 % des participants étaient des hommes et 43 % étaient des femmes, et la durée moyenne du diabète était de 16,7 ans.

Au point de départ, les participants à l’étude présentaient une HbA1c moyenne de 65 mmol/mol (8,1 %), une glycémie plasmatique moyenne à jeun de 8,4 mmol/l et un IMC de 29,3 kg/m². Chez 15,2 % des participants, le TFGe était inférieur à 60 ml/min/1,73 m².

ONWARDS 4 (NN1436‑4480) - Awiqli administré une fois par semaine en association avec un analogue de l’insuline à action rapide pendant les repas chez des patients adultes atteints de diabète de type 2

L’efficacité d’Awiqli a été évaluée dans le cadre d’une étude de traitement ciblé multicentrique, internationale, à répartition aléatoire, ouverte, contrôlée par témoin actif, en groupes parallèles, d’une durée de 26 semaines et effectuée chez 582 patients adultes atteints de DST2 non maîtrisé de façon adéquate sous insuline basale une fois par jour en association avec une insuline prandiale à action rapide avec ou sans antidiabétiques oraux ou agonistes récepteurs GLP‑1.

L’objectif principal de l’étude ONWARDS 4 était de démontrer l’effet d’un traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine sur la maîtrise de glycémie lorsqu’il est administré en association avec de l’insuline-asparte, avec ou sans antidiabétiques non insuliniques, chez des patients atteints de DST2 sous schéma posologique basal‑bolus. Cela comprenait la comparaison de la différence de variation du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales entre Awiqli et l’insuline glargine après 26 semaines de traitement à une limite de non‑infériorité de 0,3 %.

Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine ou à l’aide d’insuline glargine U‑100 une fois par jour selon l’étiquette approuvée. Au total, 63,6 % des participants étaient de race blanche, 32,3 % étaient d’origine asiatique, 18 % étaient d’origine hispanique et 3.6 % étaient de race noire/afro‑américaine. L’âge moyen de la population de l’étude était de 60 ans, 52 % des participants étaient des hommes et 48 % étaient des femmes, et la durée moyenne du diabète était de 17,1 ans.

Au point de départ, les participants à l’étude présentaient une HbA1c moyenne de 67 mmol/mol (8,3 %), une glycémie plasmatique moyenne à jeun de 9,4 mmol/l et un IMC de 30,3 kg/m². Chez 15,6 % des participants, le TFGe était inférieur à 60 ml/min/1,73 m².

ONWARDS 5 (NN1436‑4479) - Awiqli administré chaque semaine en association avec un traitement antidiabétique non insulinique chez des patients atteints de diabète de type 2 n’ayant jamais pris d’insuline

L’efficacité d’Awiqli a été évaluée dans le cadre d’une étude de traitement ciblé multicentrique, internationale, à répartition aléatoire, ouverte, en groupes parallèles et d’une durée de 52 semaines chez 1 085 patients adultes n’ayant jamais reçu d’insuline et atteints de DST2 non maîtrisé de façon adéquate avec un ou plusieurs antidiabétiques oraux ou un agoniste des récepteurs du GLP‑1.

L’objectif principal de l’étude ONWARDS 5 était de démontrer l’efficacité du traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine utilisé avec le logiciel de titrage numérique sur la maîtrise de glycémie lorsqu’il est administré en association avec des médicaments antidiabétiques insuliniques chez des patients atteints de DST2 n’ayant jamais pris d’insuline. Cela comprenait la comparaison de la différence de variation du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales entre Awiqli utilisé avec le logiciel de titrage numérique et des analogues de l’insuline basale une fois par jour après 52 semaines de traitement à une limite de non‑infériorité de 0,3 %.

Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine ou des analogues de l’insuline basale une fois par jour, comme l’insuline dégludec (U‑100), l’insuline glargine (U‑100) ou l’insuline glargine (U‑300) selon la pratique clinique locale. On a demandé aux participants du groupe traité au moyen d’Awiqli d’utiliser le logiciel de titrage fourni par Novo Nordisk pour obtenir des conseils sur la dose hebdomadaire en accord avec le chercheur et selon la pratique clinique locale et l’étiquette.

Au total, 89,5 % des patients étaient de race blanche, 8,8 % étaient d’origine hispanique et 4,8 % étaient de race noire/afro‑américaine. L’âge moyen de la population de l’étude était de 59 ans, 57 % des participants étaient des hommes et 43 % étaient des femmes, et la durée moyenne du diabète était de 11,9 ans.

Au point de départ, l’IMC moyen des participants était d’environ 32,8 kg/m². Chez 11,2 % des patients, le TFGe était inférieur à 60 ml/min/1,73 m².

Résultats sur l’efficacité chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2

Les cinq études effectuées chez des participants atteints de DST2 comprenaient trois études effectuées chez des patients n’ayant jamais pris d’insuline, une étude effectuée chez des patients qui effectuent un changement à partir d’une autre insuline basale et une étude effectuée chez des patients qui effectuent un changement d’insulines basales et qui utilisent aussi un bolus d’insuline (pendant les repas). Dans les cinq études, le paramètre principal d’efficacité était la non‑infériorité d’Awiqli par rapport à des comparateurs d’insuline basale administrés quotidiennement, définie comme étant une différence dans l’effet du traitement de moins de 0,3 % dans l’HbA1c après 26 ou 52 semaines de traitement. Les cinq études ont atteint cet objectif.

Les différences de traitement estimées entre Awiqli et les insulines basales quotidiennes variaient de -0,38 à +0,02 % après 26 ou 52 semaines et les résultats obtenus répondant au critère de non‑infériorité dans tous les cas. Dans chacune des cinq études, il y avait plus de patients traités au moyen d’Awiqli (de 26,48 % à 52,56 %) que de patients traités à l’aide de comparatifs (de 25,24 % à 42,58 %) qui ont obtenu une HbA1c de moins de 7 % sans avoir eu d’événements hypoglycémiques graves (niveau 3) ou cliniquement importants (niveau 2).

Études effectuées auprès d’adultes atteints de diabète sucré de type 1

L’efficacité d’Awiqli administré une fois par semaine utilisé en association avec une insuline prandiale chez des patients adultes atteints de DST1 a été évaluée dans le cadre d’une étude de traitement ciblé ouverte, à répartition aléatoire et contrôlée par témoin actif (étude ONWARDS 6).

ONWARDS 6 (NN1436‑4625) - Awiqli administré en association avec un analogue de l’insuline à action rapide pendant les repas chez des patients adultes atteints de diabète de type 1

L’efficacité d’Awiqli a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée de 26 semaines, ouverte, contrôlée activement, en parallèle, multicentrique, multinationale, de traitement à la cible chez 582 patients atteints de DST1. L’objectif principal de l’étude était de confirmer l’effet du traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine en combinaison avec l’insuline asparte sur la maîtrise de la glycémie chez les patients atteints de DST1. Cela comprenait la comparaison de la différence de variation par rapport au niveau de référence de l’HbA1c résultant du traitement au moyen d’Awiqli comparativment à l’insuline dégludec une fois par jour, les deux en association avec l’insuline asparte, après 26 semaines de traitement à une limite de non‑infériorité de 0,3 %.

Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement au moyen d’Awiqli une fois par semaine ou à l’aide d’insuline dégludec U‑100 une fois par jour selon l’étiquette approuvée. Une dose d’insuline asparte a été administrée avant chaque repas dans les deux groupes de traitement. Pendant toute la période de l’étude, un système de surveillance continue de la glycémie, Dexcom G6, a été utilisé par tous les patients des deux groupes de traitement. Au total, 77 % des patients étaient de race blanche, 21,1 % étaient d’origine asiatique, 1,9 % étaient de race noire/afro‑américaine et 3,4 % étaient d’origine hispanique. L’âge moyen de la population de l’étude était de 44 ans, 58 % des participants étaient des hommes et 42 % étaient des femmes, et la durée moyenne du diabète était de 19,5 ans.

Au point de départ, les participants à l’étude présentaient une HbA1c moyenne de 60 mmol/mol (7,6 %), une glycémie plasmatique moyenne à jeun de 9,7 mmol/l et un IMC de 26,5 kg/m².

Résultats sur l’efficacité chez les adultes atteints de diabète sucré de type I

Chez les patients atteints de DST1, Awiqli et l’insuline dégludec se sont comportés de la même façon en ce qui a trait l’HbA1c. À la 26^e semaine, la différence de traitement estimée par rapport au niveau de référence de l’HbA1c était de +0,05 % points (intervalle de confiance à 95 % : −0,13, +0,23; p = 0,0065), ce qui respectait les critères de non‑infériorité (≤0,3 % points). Le profil d’Awiqli était légèrement moins favorable que celui de l’insuline dégludec pour la glycémie plasmatique à jeun et la proportion de patients atteignant des seuils prédéterminés d’HbA1c, mais les taux se situaient habituellement dans les marges prévues pour le DST1. De plus, 9,55 % des patients traités au moyen d’Awiqli par rapport à 16,74 % des patients traités à l’aide de l’insuline dégludec ont atteint une HbA1c de moins de 7 % sans avoir d’hypoglycémie grave (niveau 3) ou cliniquement importante (niveau 2).

Conclusion générale sur l’efficacité

Awiqli (injection d’insuline icodec) a été autorisée conformément à six études de phase III randomisées et à contrôle actif effectuées chez des patients atteints de DST1 et de DST2. Dans l’ensemble, 290 patients atteints de DST1 et 1 880 atteints de DST2 ont été exposés à Awiqli au cours de ces études.

Le paramètre principal d’efficacité dans les six études était la non‑infériorité de l’Awiqli aux comparateurs d’insuline basale administrés quotidiennement, définie comme une différence dans l’effet du traitement de moins de 0,3 % dans l’HbA1c après 26 ou 52 semaines de traitement. Les six études ont atteint cet objectif.

Les patients atteints de DST2 traités au moyen d’Awiqli présentaient des profils similaires ou de meilleurs profils pour d’autres paramètres glycémiques, comme l’atteinte d’une HbA1c inférieure à 7 % sans présenter une hypoglycémie et une glycémie plasmatique à jeun graves ou cliniquement importantes.

Les patients atteints de DST1 traités avec d’Awiqli présentaient des profils similaires ou moins favorables pour des paramètres glycémiques tel que le glucose plasmatique à jeun et l’atteinte des seuils de l’HbA1c. Les patients traités avec Awiqli atteints de DST1 ont connu une incidence plus élevée d’événements hypoglycémiques graves ou cliniquement significatifs comme comparateur. La majorité de ces événements était de nature légère ou modérée. Dans l’ensemble, l’évaluation avantages‑risques pour le DST1 est légèrement positive et Awiqli serait mieux adapté aux patients ayant une bonne connaissance de l’hypoglycémie.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Awiqli a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Awiqli (insuline icodec injectable) est indiqué pour le traitement à prise hebdomadaire des adultes atteints de diabète sucré afin d’améliorer la maîtrise de la glycémie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Awiqli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité d’Awiqli était fondée principalement sur les six études cliniques de phase III décrites précédemment dans la section Efficacité clinique. Au total, 2 170 patients ont été exposés à Awiqli, dont 1 880 qui étaient atteints de DST2 et 290 de DST1. L’étude a duré de 26 à 52 semaines pour les patients atteints de DST2 et 26 semaines pour les patients atteints de DST1.

Au cours des six études, il n’y a pas eu de tendances uniformes quant à l’incidence des événements indésirables apparus en cours de traitements, des événements indésirables graves ou des événements indésirables liés au médicament. Il n’y avait pas non plus de tendances uniformes quant à l’incidence des décès, des arrêts ou des interruptions de traitement en raison d’événements indésirables ou des réductions de dose causées par des événements indésirables. Les incidences globales des paramètres d’innocuité n’étaient pas très différentes entre les études de 26 semaines et celles de 52 semaines, et il n’y avait pas de différences notables entre les patients atteints de DST1 et de DST2 (sauf pour les paramètres liés à l’hypoglycémie; élément traité ci‑dessous).

De plus, il n’y avait pas de différences uniformes ou cliniquement significatives entre les groupes traités au moyen d’Awiqli et les groupes comparatifs pour les événements indésirables présentant un intérêt particulier autres que l’hypoglycémie, y compris, notamment, les troubles rétiniens, l’hyperglycémie, l’hypersensibilité, les complications microvasculaires et les troubles cardiovasculaires.

Dans les cinq études sur le DST2 et l’étude sur le DST1, les participants traités au moyen des insulines basales quotidiennes ont démontré un taux relativement constant d’événements hypoglycémiques au cours d’une semaine, alors que les participants à l’aide d’Awiqli ont connu un pic net d’événements entre les deuxième et quatrième jours.

Les taux d’épisodes hypoglycémiques graves ou cliniquement importants variaient de 18,6 à 31,0 pour 100 années‑personnes d’exposition (APE) atteintes de DST2 n’ayant jamais pris d’insuline et traitées au moyen d’Awiqli, comparativement à des taux de 14,5 à 16,1 pour 100 APE pour celles traitées à l’aide d’un comparateur d’insuline basale. On a défini une hypoglycémie grave comme étant une hypoglycémie associée à une déficience cognitive grave nécessitant une aide externe pour le rétablissement. On a défini une hypoglycémie cliniquement importante comme étant une valeur de glycémie plasmatique inférieure à 54 mg/dl (3,0 mmol/l).

Chez les participants atteints de DST2 et traités à l’aide d’insuline basale, les taux d’événements hypoglycémiques étaient de 72,8 pour 100 APE pour Awiqli et de 27,5 pour 100 APE pour les participants traités à l’aide d’une insuline basale quotidienne. Chez les participants atteints de DST2 et traités à l’aide d’insuline basale‑bolus, les taux d’événements hypoglycémiques étaient de 564,1 événements pour 100 APE pour Awiqli et de 562,4 événements pour 100 APE pour le comparateur. Dans toutes les études, les taux d’hypoglycémie étaient les plus élevés entre les deuxième et quatrième jours de l’intervalle posologique hebdomadaire pour Awiqli. Cet effet a été inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit d’Awiqli.

Les taux d’épisodes hypoglycémiques graves ou cliniquement importants qui se sont produits au cours de la phase de maintien de l’étude chez les patients atteints de DST1 étaient de 1 841,18 événements par 100 APE pour Awiqli par rapport à 860,54 événements par 100 APE pour l’insuline dégludec. Dans l’étude sur le DST1, il y avait un nombre égal de patients dans chaque groupe qui présentaient une hypoglycémie grave (neuf [3,1 %] par groupes), mais le taux d’événements dans le groupe de traitement au moyen d’Awiqli était plus élevé et était au moins partiellement attribuable à un seul participant exceptionnel qui a eu 33 événements. Les taux d’événements graves se situaient dans l’intervalle prévu, d’après l’étiquetage d’autres insulines basales.

En résumé, chez les participants atteints de DST2, Awiqli présente un compromis entre un contrôle glycémique légèrement à modérément meilleur que l’insuline basale quotidienne par rapport à une incidence plus élevée d’événements indésirables hypoglycémiques. Chez les participants atteints de DST1, le profil d’efficacité (mis à part l’HbA1c) et le profil d’innocuité étaient souvent meilleurs avec le comparateur d’insuline basale quotidienne. Par conséquent, l’évaluation des avantages et des risques chez les participants atteints de DST1 est légèrement positive et Awiqli serait le mieux adapté aux personnes atteintes de DST1 ayant une bonne connaissance de l’hypoglycémie.

On a inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit d’Awiqli décrivant le risque d’hypoglycémie. La surveillance de la glycémie est recommandée pour tous les patients atteints de diabète sucré traités au moyen d’insuline.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Awiqli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Des études pharmacodynamiques in vitro et in vivo ont démontré le mécanisme d’action de l’insuline icodec (l’ingrédient médicinal d’Awiqli) par l’intermédiaire d’une liaison du récepteur de l’insuline humaine.

Dans une étude de 26 semaines avec une période de récupération de 12 semaines, des rats ont reçu une dose sous‑cutanée d’insuline icodec de 3,3, 6,7, 10 et 13 (mâles seulement) U/kg/jour, soit 0,7 à 2,5 fois l’exposition à l’insuline icodec administrée à 230 U/semaine (la dose clinique moyenne), sur la base de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC). Les changements observés comprenaient une diminution de la glycémie, des changements histopathologiques dans les îlots pancréatiques (atrophie), la graisse brune (augmentation de la taille des vacuoles et des cellules), le foie (réduction du glycogène), ainsi qu’une dégénérescence axonale (nerfs sciatique et tibial) et une dégénérescence des muscles squelettiques. On n’a pas pu déterminer la dose sans effet nocif observé (DSENO) en raison de la dégénérescence axonale observée chez les animaux ayant reçu la dose la plus faible.

Dans le cadre d’une étude de 52 semaines, des rats ont reçu par voie sous‑cutanée de l’insuline icodec à raison de 3,3, 5 (femelles seulement), 6,7 et 10 (mâles seulement) U/kg/jour, ce qui a entraîné une exposition de 0,8 à 2,0 fois l’exposition à 230 U/semaine sur la base de SSC. Un groupe témoin de rats a reçu de l’insuline humaine (protamine neutre Hagedorn [NPH]) à une dose de 6,7 U/kg/jour. Les changements observés coïncidaient avec les résultats de l’étude de 26 semaines. Il est à noter qu’un mâle ayant reçu une faible dose avait un usage limité ou inexistant de ses pattes arrière, sans résultats microscopiques dans les nerfs ou les muscles. Un mâle et une femelle du groupe posologique de 6,7 U/kg/jour n’ont pas pu utiliser leurs pattes arrière et ont été euthanasiés. La nécropsie a révélé une dégénérescence axonale. Une dégénérescence ou une atrophie tubulaire des testicules a été observée à 10 U/kg/jour et une fibrose myocardique a été observée à ≥3,3 U/kg/jour. Des changements testiculaires et myocardiques similaires ont été observés chez des rats ayant reçu de l’insuline humaine. Aucun changement lié au traitement n’a été noté quant à l’occurrence de lésions hyperplasiques ou néoplasiques chez les animaux sous insuline icodec par rapport aux animaux ayant reçu l’excipient ou l’insuline NPH. Une DSENO pour l’insuline icodec n’a pas pu être déterminée en raison de la dégénérescence axonale observée chez les animaux ayant reçu la dose la plus faible.

Dans une étude de 26 semaines avec une période de rétablissement de 12 semaines, des chiens ont reçu une dose par injection sous‑cutanée (SC) d’insuline icodec à raison de 1, 1,5 et 2 U/kg deux fois par semaine. Diminution de la glycémie entraînant des signes cliniques d’hypoglycémie. La DSENO était de 2 U/kg deux fois par semaine (0,6 fois l’exposition à 230 U/semaine). La dose sans effet observable (DSEO) était inférieure à 1 U/kg deux fois par semaine.

Dans une étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal, des rats ont reçu de l’insuline icodec par injection SC à des doses de 6,7, 10 et 17 U/kg/jour chez les mâles ou de 1,7, 5 et 10 U/kg/jour chez les femelles. Les rats ont reçu des doses avant l’accouplement et les rates pendant la gestation. L’insuline icodec n’a pas eu d’effets sur la performance d’accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire et fœtal. La DSENO était de 17 U/kg/jour pour la fertilité masculine (4,3 fois l’exposition à 230 U/semaine selon la SSC). La DSENO était de 10 U/kg/jour pour la fertilité chez la femelle et le développement embryofœtal (1,5 fois l’exposition à 230 U/semaine selon la SSC).

Dans une étude sur le développement embryofœtal, des lapines gravides ont reçu de l’insuline icodec pendant la gestation à des doses de 1, 2 et 3 U/kg/jour par injection SC. Un avortement a été observé chez les femelles recevant la dose la plus élevée. Ce résultat a été attribué au stress métabolique maternel. La DSENO de la toxicité maternelle était de 1 U/kg/jour et la DSENO pour le développement embryofœtal était de 2 U/kg/jour (0,5 et 1,2 fois l’exposition à 230 U/semaine selon la SSC, respectivement).

Dans une étude de développement prénatal et postnatal, des rates auxquelles on a administré de l’insuline icodec du sixième jour de la gestation au 20^e jour de la lactation à raison de 3,3, 5,8 et 8,3 U/kg/jour. À la dose la plus élevée, certaines femelles F0 ont présenté une perte de poids corporel. Des signes cliniques d’hypoglycémie et une mortalité accrue ont été signalés chez les ratons F1. La mortalité dans la génération F1 pourrait être due à un effet maternel de l’insuline icodec (p. ex., diminution de la production de lait maternel) et à des effets ultérieurs de la malnutrition chez les ratons présevrés. Cependant, on a décelé l’insuline icodec dans le plasma des ratons au 11^e jour de lactation. Le potentiel d’effets métaboliques directs de l’insuline icodec sur l’hypoglycémie néonatale ne peut être exclu. La DSENO développementale était de 5,8 U/kg/jour (0,9 fois l’exposition à 230 U/semaine selon SSC).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Awiqli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

La substance médicamenteuse Awiqli (insuline icodec) est un analogue acylé de l’insuline humaine ayant une demi‑vie prolongée d’environ une semaine en raison de sa capacité à se lier réversiblement à l’albumine. Lorsque l’insuline icodec se lie au récepteur de l’insuline humaine, elle entraîne les mêmes effets pharmacologiques que l’insuline humaine.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que l’insuline icodec présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

On a signalé et caractérisé les impuretés et les produits de dégradation résultant de la fabrication ou de l’entreposage. Ces produits se sont avérés conformes aux limites établies et sont jugés acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse Awiqli (insuline icodec) est produite par la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant dans le système d’expression de Saccharomyces cerevisiae.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse consiste en une série d’étapes qui comprennent l’expansion cellulaire, la fermentation, la récupération, la concentration et la purification (y compris les étapes de modification chimique et enzymatique). Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont considérées comme convenables et conformes aux normes appropriées pour leur utilisation prévue.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux Awiqli consiste en plusieurs étapes de préparation de la solution, de dissolution de la substance médicamenteuse et du mélange, suivies d’un ajustement du pH et du volume pendant la formulation. La solution en vrac formulée subit ensuite une filtration stérile au point de remplissage et un remplissage aseptique dans des cartouches de 1,5 ml et de 3,0 ml. Les cartouches remplies sont fermées avec des bouchons en caoutchouc, scellées avec des bagues en aluminium et inspectées avant l’assemblage avec les composants du stylo injecteur. La cartouche de produit médicamenteux et le stylo injecteur assemblés sont ensuite étiquetés, emballés et entreposés à une température allant de 2 ^oC à 8 ^oC.

La méthode de fabrication et les contrôles utilisés au cours du processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont validés et considérés comme étant dûment contrôlés à l’intérieur de limites justifiées. Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long du développement pharmaceutique sont jugées acceptables au moment de l’examen.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l’insuline icodec avec les excipients est soutenue par les données fournies sur la stabilité.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont mis à l’essai en fonction de normes de référence appropriées pour vérifier qu’ils satisfont aux spécifications approuvées. Les procédures analytiques sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Les résultats des études de validation du processus ont démontré que les critères d’acceptation prédéfinis pour les paramètres liés à la qualité, à l’efficacité et à l’innocuité sont respectés de façon uniforme.

Awiqli est un médicament (biologique) de l’annexe D et est donc assujetti au Programme d’autorisation de mise en circulation de Santé Canada avant la vente conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Dans le cadre de ce programme, les lots de produits finis ont été mis à l’essai à l’aide d’un sous‑ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d’essai a confirmé que les méthodes utilisées à l’interne sont acceptables pour l’utilisation prévue et a appuyé positivement la recommandation de l’examen de la qualité.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 30 mois lorsque le produit est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C, y compris une période d’utilisation ouverte de 12 semaines lorsqu’il est entreposé à température ambiante (à une température en dessous de 30 °C) ou dans un réfrigérateur (température allant de 2 °C à 8 °C), est jugée acceptable.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme étant acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés adéquats pour les activités et les produits fabriqués.

D’après le score de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Les deux sites de production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

La substance médicamenteuse Awiqli (insuline icodec) est produite par la technologie de l’acide désoxyribonucléique recombinant dans un système d’expression de Saccharomyces cerevisiae, qui n’est pas un hôte naturel pour les virus de mammifères.

Aucune matière d’origine humaine ou animale n’est utilisée pour la fabrication de l’insuline icodec.