Sommaire des motifs de décision portant sur Casgevy

Pharmacologie clinique

Casgevy (exagamglogène autotemcel) est une thérapie qui consiste en un produit cellulaire autologue composé de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34-positives (CD34+), obtenues par aphérèse. Après collecte, ces cellules subissent une édition génétique médiée par courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées (CRISPR) associée à la protéine 9 (Cas9) (CRISPR/Cas9) ex vivo de la région spécifique de l’amplificateur de la lignée érythroïde du gène lymphome B/leucémie 11A (BCL11A). Un acide ribonucléique (ARN) guide spécifique permet aux CRISPR/Cas9 de réaliser une cassure double brin précise de l’acide désoxyribonucléique (ADN), ce qui perturbe le site de liaison du facteur de transcription critique (GATA1) dans la région amplificatrice spécifique des érythroïdes du gène BCL11A. En raison de cette édition permanente, la liaison de GATA1 est perturbée et l’expression de BCL11A est réduite. Une expression réduite de BCL11A entraîne une augmentation de l’expression de la gamma-globine et de la production de la protéine d’hémoglobine fœtale dans les cellules érythroïdes, traitant ainsi les causes sous-jacentes de la maladie.

Après l’édition ex vivo des cellules du patient, le patient reçoit une chimiothérapie de conditionnement myéloablatif et les cellules modifiées sont réinjectées dans le patient. L’objectif de la thérapie, qui est semblable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), est de reconstituer la moelle osseuse avec des cellules souches hématopoïétiques (CSH) capables de se différencier en érythrocytes exprimant suffisamment d’hémoglobine fœtale pour surmonter les défauts d’hémoglobine caractéristiques de l’anémie falciforme (AF) et de la bêta-thalassémie dépendante des transfusions (TDT). Chez les patients atteints d’AF sévère, on s’attend à ce que l’expression d’hémoglobine fœtale réduise la concentration d’hémoglobine S intracellulaire, empêchant ainsi les globules rouges de subir une falciformation. Chez les patients atteints de TDT, la production de gamma-globine corrige le déséquilibre entre l’alpha-globine et la non-alpha-globine, réduisant ainsi l’érythropoïèse inefficace et l’hémolyse et augmentant les niveaux totaux d’hémoglobine, principalement sous forme d’hémoglobine fœtale, éliminant ainsi la dépendance aux transfusions régulières de globules rouges.

Le programme de pharmacologie clinique pour Casgevy était limité en raison de la nature du produit. Les paramètres pharmacodynamiques ont été évalués dans le cadre des études pivots (études 121 et 111, discutées dans la section Efficacité clinique ci-dessous) et une étude de suivi à long terme (étude 131). Parmi les paramètres principaux pharmacodynamiques, on pouvait citer les niveaux d’hémoglobine fœtale et les niveaux totaux d’hémoglobine au fil du temps. La proportion des allèles modifiés dans la dose administrée, dans le sang périphérique et dans les cellules CD34+ de la moelle osseuse a également été évaluée, de même que la persistance des cellules modifiées. Les patients atteints de TDT ont une très faible voire aucune expression de la bêta-globine. Chez ces patients, l’hémoglobine fœtale constituait la majorité de l’hémoglobine totale (plus de 80 %) au sixième mois suivant le traitement par Casgevy. Chez les patients atteints de l’AF, le taux d’hémoglobine fœtale a augmenté jusqu’à environ 44 % de l’hémoglobine totale après le traitement par Casgevy (d’ici le sixième mois), ce qui est suffisant pour améliorer les effets négatifs de l’anémie falciforme. Pour les deux maladies, les concentrations d’hémoglobine fœtale sont demeurées stables pendant le suivi. L’édition génétique prévue était présente dans une proportion élevée d’allèles dans le produit médicamenteux et dans les échantillons de moelle osseuse examinés au sixième mois. Le pourcentage d’édition allélique est demeuré stable au niveau des particuliers au fil du temps.

La myéloablation par busulfan a été réussie, ce qui a entrainé une neutropénie profonde (comme prévu) et la prise de greffe de cellules modifiées chez les patients atteints d’AF et de TDT. Aucun effet covariable sur la pharmacocinétique du busulfan n’a été détecté; cependant, il est reconnu que les populations étudiées étaient de taille limitée. Les effets du nombre de neutrophiles, de la prise de greffe et de l’édition étaient constants pour les patients, quel que soit le niveau d’exposition au busulfan, ce qui confirme l’efficacité des schémas posologiques de busulfan administrés dans l’étude. La monographie de produit Casgevy indique aux professionnels de la santé de consulter la monographie de produit pour le busulfan avant le traitement.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Casgevy pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Casgevy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Casgevy a été évaluée à l’aide des données de deux études pivots, l’une chez les patients atteints d’anémie falciforme (AF) sévère et l’autre chez les patients atteints de bêta-thalassémie dépendante des transfusions (TDT).

Anémie falciforme sévère

L’efficacité et l’innocuité d’une seule dose de Casgevy ont été évaluées dans l’étude pivot 121, une étude multicentrique, à groupe unique et ouverte chez des patients atteints d’AF sévère. Au moment de l’autorisation de Casgevy, cette étude était en cours.

Les patients admissibles à l’étude devaient présenter une AF sévère, être âgés de 12 à 35 ans (inclusivement) et être admissibles à une greffe de cellules souches allogéniques, mais n’avaient pas de donneur apparenté de cellules souches hématopoïétiques (CSH) avec un antigène leucocytaire humain (HLA) compatible à 10/10. L’AF sévère a été définie par la survenue d’au moins deux crises vaso-occlusives sévères par an au cours des deux années précédant l’inscription. Les crises vaso-occlusives sévères, jugées par un comité d’arbitrage des paramètres, étaient définies comme l’une des situations suivantes : les douleurs aiguës qui exigent que l’on se rende dans un établissement médical et l’administration de médicaments contre la douleur (opioïdes ou anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] intraveineux [IV]) ou de transfusions de globules rouges; le syndrome thoracique aigu; le priapisme d’au moins 2 heures nécessitant une visite dans un établissement médical; la séquestration splénique définie par une rate élargie, douleur du quadrant supérieur gauche et diminution sévère de la concentration d’hémoglobine (20 g/L ou plus).

Au moment de la coupure des données, 63 patients répondaient aux critères d’admissibilité et ont été inscrits à l’étude. Les patients (nombre total [n] = 58) ont reçu un traitement de mobilisation avec du plerixafor afin de permettre une collecte adéquate des cellules souches hématopoïétiques humaines et progénitrices CD34+ par aphérèse. Ce traitement stimule la migration des cellules souches hématopoïétiques humaines et progénitrices CD34+ de la moelle osseuse vers le sang périphérique. Après l’aphérèse, les cellules souches hématopoïétiques humaines et progénitrices CD34+ ont été transférés dans une installation de fabrication centrale où ils ont subi une édition génétique par CRISPR/Cas9. Une fois que les cellules étaient prêtes à être utilisées, en préparation pour le traitement avec Casgevy, les patients devaient recevoir une chimiothérapie de conditionnement myéloablatif (c’est-à-dire du busulfan). Après la préparation myéloablative, 44 patients ont reçu une seule perfusion intraveineuse (IV) de Casgevy avec une dose minimale de 3 x 10⁶ cellules/kg. Ces patients ont constitué l’ensemble complet d’analyse. Les patients ont reçu des transfusions de globules rouges pendant la période de rétablissement et de prise de greffe. Après cette période, l’efficacité a été évaluée. Des 44 patients de l’ensemble d’analyse complet, 30 ont été suivis pendant une durée suffisante (16 mois après l’infusion de Casgevy et 14 mois après la fin des transfusions de globules rouges pour le soutien post-transplantation ou la gestion de l’AF) afin d’être inclus dans les analyses des résultats primaires et secondaires clés. Ces 30 patients constituaient l’ensemble d’efficacité primaire (EEP), dont 80,0 % des patients étaient des adultes (de 18 à 35 ans, inclusivement) et 20,0 % étaient des adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans). De plus, 53,3 % étaient des hommes, 46,7 % étaient des femmes, 86,7 % étaient des Noirs ou des Afro-américains, 3,3 % étaient des Blancs et 10,0 % étaient classés comme autres.

Le paramètre principal d’efficacité de l’étude 121 était la proportion de patients dans l’EEP qui n’ont pas connu des crises vaso-occlusives (CVOs) sévères pendant une période d’au moins 12 mois consécutifs (VF12) au cours des 24 premiers mois après le traitement par Casgevy. Un paramètre secondaire d’efficacité clé était la proportion de patients qui n’ont pas eu besoin d’hospitalisation pour des CVOs sévères sur une période d’au moins 12 mois consécutifs (HF12) après le traitement par Casgevy. Les évaluations de VF12 et HF12 ont commencé 60 jours après la dernière transfusion de globules rouges pour le soutien post-greffe ou la gestion de l’AF. Après la perfusion de Casgevy, les patients de l’EEP ont eu un délai médian jusqu’à la dernière transfusion de globules rouges de 19,0 jours (plage : 11 à 52 jours). L’étude devait être considérée comme un succès si une amélioration statistiquement significative du VF12 par rapport à un VF12 de 50 % était démontrée. Cela était acceptable étant donné qu’aucune pharmacothérapie disponible ne devrait fournir des résultats de cette ampleur, et seule la GCSH allogénique avec l’antigène HLA compatible offre une guérison potentielle; cependant, la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques n’est pas accessible à la plupart des patients et comporte des risques importants tels que la maladie du greffon contre l’hôte.

Au niveau de la date de coupure clinique correspondant à l‘analyse intérimaire, le VF12 dans l’ensemble d’efficacité principal était de 96,7 % (intervalle de Confiance à 95 % [IC] : 82,8 %, 99,9 %), avec 29 des 30 patients atteignant le paramètre principal. Cela dépasse largement le taux cible de 50 %. Pour le paramètre secondaire clé, les 30 patients (100 %; IC à 95 % : 88,4 %, 100 %) ont atteint HF12.

Le seul patient qui n’a pas atteint VF12 a connu des crises vaso-occlusives tout au long du suivi de l’étude. Cependant, les évaluations du chercheur ont indiqué que le patient se portait bien après le traitement avec Casgevy, ce qui a été corroboré par un taux élevé d’hémoglobine fœtale (49 %) enregistré au mois 24 en plus d’un taux normal d’hémoglobine. De plus, le patient a atteint un score de HF12 malgré une moyenne historique de 28,5 jours d’hospitalisation pour des COVs sévères par an, sur la base des 2 années précédentes au début de l'étude. Bien que ce patient n’ait pas répondu au traitement VF12, il semble avoir bénéficié du traitement Casgevy.

Dans l’ensemble, l’efficacité de Casgevy observée dans l’étude 121 dépasse largement celle des traitements disponibles, à l’exception peut-être d’une GCSH allogénique avec l’antigène HLA compatible.

Bêta-thalassémie dépendante des transfusions

L’efficacité et l’innocuité d’une dose unique de Casgevy chez les patients adultes et adolescents âgés de 12 à 35 ans atteints de TDT ont été évaluées dans l’étude pivot 111, une étude de phase I, II et III multicentrique à groupe unique et ouverte. Les patients admissibles à l’étude devaient avoir un antécédent d’un besoin d’au moins 100 ml/kg/an ou 10 unités/an de transfusions de globules rouges au cours des deux années précédant l’inscription et n’avoir pas eu de donneur apparenté de CSH pour l’antigène HLA compatible à 10/10. Les patients ont été exclus de l’étude s’ils présentaient une élévation du fer dans le cœur, une maladie hépatique avancée, une insuffisance rénale, ou s’ils étaient positifs pour le virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH 1) ou le VIH 2, le virus de l’hépatite B, la syphilis ou le virus de l’hépatite C. Un total de 54 patients ont été inscrits, dont 42 patients constituant l’ensemble d’efficacité primaire (EEP), défini comme tous les patients qui avaient été suivis pendant au moins 16 mois après l’infusion de Casgevy. Des 42 patients de l’EEP, 69,0 % étaient des adultes (de 18 à 35 ans) et 31,0 % étaient des adolescents (de 12 ans à moins de 18 ans, inclusivement). De plus, 50,0 % étaient des hommes, 50,0 % étaient des femmes, 38,1 % étaient d’origine asiatique, 40,5 % étaient blancs, 7,1 % étaient multiraciaux, 2,4 % étaient classés comme autres et 11,9 % n’avaient pas leur race ou ethnicité recueillie.

Avant de procéder à la collecte des cellules CD34+ par aphérèse, les patients ont subi une étape de mobilisation avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), suivie de plerixafor. Par la suite, les patients ont reçu une préparation myéloablative complète avec du busulfan pendant 4 jours consécutifs, suivie d’une perfusion intraveineuse de Casgevy entre 48 heures et 7 jours après la dernière dose de l’agent de préparation myéloablative.

Le paramètre principal d’efficacité était la proportion de patients atteignant un TI12, défini comme le maintien d’une moyenne pondérée de 9 g/dl d’hémoglobine ou plus sans transfusions de globules rouges pendant au moins 12 mois consécutifs à tout moment après la perfusion de Casgevy. Les évaluations de TI12 ont commencé 60 jours après la dernière transfusion de globules rouges pour le soutien post-transplantation ou la gestion de la maladie de TDT. Selon le plan d’analyse statistique, l’étude était considérée comme un succès si le TI12 s’était amélioré de manière statistiquement significative par rapport à un taux de réponse de 50 %. Cela était considéré comme acceptable étant donné qu’un TI12 de 50 % serait un avantage significatif, étant donné qu’aucune thérapie actuelle n’offre la possibilité de guérison en dehors d’une GCSH allogénique avec l’antigène HLA compatible.

Au moment de l’analyse intérimaire, 42 patients étaient évaluables pour TI12. De ces patients, 39 sur 42 (92,9 %; IC à 95 % : 80,5 %, 98,5 %) ont atteint TI12. Les trois patients qui n’ont pas atteint TI12 ont enregistré des réductions de 83,4 %, 86,9 % et 98,5 % des besoins en volume de transfusion de globules rouges annualisés, ainsi que des réductions de 82,4 %, 73,4 % et 96,0 % de la fréquence de transfusion annualisée, respectivement, par rapport aux besoins de référence. L’indépendance transfusionnelle correspondait aux augmentations observées des concentrations totales moyennes d’Hb et d’HbF au mois 3 après le traitement par Casgevy, où une moyenne supérieure à 100 g/L pour les concentrations totales d’Hb et d’HbF a été rapportée au mois 6. Après le mois 6, les concentrations totales d’Hb et d’HbF ont été maintenues par la suite, dont 88 % ou plus de l’hémoglobine totale détectée était présente sous forme d’HbF. En dehors d’une GCSH avec l’antigène HLA compatible, ce niveau d’efficacité n’a jamais été observé auparavant pour d’autres traitements de la TDT. Par conséquent, Casgevy a le potentiel d’être un traitement curatif pour la plupart des patients, en reconnaissant que des suivis à long terme sont encore nécessaires pour s’assurer que la régulation à la baisse spécifique aux érythroïdes du gène BCL11A est maintenue avec une régulation à la hausse concomitante de l’hémoglobine fœtale.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Casgevy a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Casgevy (exagamglogène autotemcel) est une thérapie cellulaire à base de cellules souches hématopoïétiques autologues modifiées par édition génomique indiquée pour le traitement des patients âgés de 12 ans et plus atteints de anémie falciforme (AF) avec crises vaso-occlusives (CVO) récurrentes ou de ß-thalassémie dépendante des transfusions (TDT).

Analyse globale de l'efficacité

Casgevy pourrait offrir une thérapie révolutionnaire pour de nombreux patients atteints d’AF sévère et de TDT en offrant un potentiel de contrôle à long terme de la maladie, permettant aux patients de mener une vie quotidienne normale sans douleur ni hospitalisation due aux crises vaso-occlusives, sans avoir besoin de transfusions de globules rouges et sans les toxicités associées à la surcharge en fer. Les patients qui ont participé aux études pivots sont inscrits dans l’étude de suivi à long terme 131, dans laquelle la persistance de l’efficacité et de l’innocuité à long terme sera évaluée plus en détail.

Il a été rapporté qu’un petit nombre de patients atteints d’AF qui avaient l’intention d’être traités avec Casgevy n’ont pas été en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ dans des études cliniques, il est donc prévu que Casgevy ne sera pas une option de traitement viable pour tous les patients atteints d’AF qui amorcent la mobilisation. Tous les patients atteints de TDT avaient suffisamment de cellules CD34+ après la mobilisation, ce qui est probablement le reflet de l’ajout de G-CSF au schéma de mobilisation pour ces patients. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes est contre-indiqué chez les patients atteints d’AF en raison de préoccupations d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Casgevy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Casgevy a été évaluée dans les deux études pivot (étude 121 et étude 111) décrites ci-dessus, dans lesquelles 98 patients adolescents et adultes atteints d’AF sévère ou de TDT ont été traités avec Casgevy après avoir subi un conditionnement myéloablatif avec du busulfan. Après la réalisation de l’étude pivot, les patients pouvaient s’inscrire à l’étude de suivi à long terme, l’étude 131.

Les risques de la thérapie Casgevy sont principalement liés au schéma myéloablatif standard à base de busulfan. Le suivi à long terme fournira des données supplémentaires permettant de mieux comprendre la possibilité d’effets rares de cette thérapie génique qui pourraient survenir si une édition se produit à un site hors cible critique au sein des cellules CD34+ (par exemple, l’oncogenèse hématologique). Au moment de l’autorisation de Casgevy, de tels risques sont considérés comme théoriques.

Dans l’étude 121, la durée médiane du suivi pour les 44 patients atteints d’AF sévère était de 19,3 mois (plage : 0,8 à 48,1 mois) suivant l’administration de Casgevy. Des réactions indésirables graves après le conditionnement myéloablatif et l’infusion de Casgevy ont été observées chez 45 % de ces patients, les plus courantes (observées chez deux patients ou plus) étant la cholélithiase, la pneumonie, les douleurs abdominales, la constipation, la fièvre, les douleurs abdominales supérieures, les douleurs thoraciques non cardiaques, les douleurs oropharyngées, les douleurs et la septicémie.

Dans l’étude 111, la durée médiane du suivi pour les 54 patients atteints de TDT était de 22,8 mois (plage : 2,1 à 51,1 mois) suivant l’administration de Casgevy. Des effets indésirables graves après le conditionnement myéloablatif et l’infusion de Casgevy ont été observées chez 35 % des patients atteints de TDT, les plus fréquentes (observées chez deux patients ou plus) étant la maladie veino-occlusive du foie, la pneumonie, la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), l’hypoxie, la thrombocytopénie et l’infection des voies respiratoires supérieures.

Dans les deux études pivots, les événements indésirables les plus courants (liés au traitement par le busulfan dans le cadre de la thérapie globale) étaient la neutropénie fébrile, les maux de tête et la stomatite. Un événement indésirable grave (grade 4) de lymphohistiocytose hémophagocytaire est survenu chez un patient atteint de TDT. Cet événement a été considéré comme étant potentiellement lié à Casgevy et non lié à busulfan, et il était probablement lié à un événement de syndrome de prise de greffe sévère. Dans le groupe de patients atteints d’AF, un décès est survenu en raison de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et d’une insuffisance respiratoire ultérieure. Cet événement n’a pas été considéré comme étant lié au traitement par Casgevy.

Le profil d’innocuité et les délais de prise de greffe étaient généralement cohérents chez les patients adolescents et adultes.

Il y a un risque plus élevé de mauvaise mobilisation des cellules hématopoïétiques humaines et progénitrices chez les patients atteints d’AF en raison du fait qu’ils ne peuvent pas recevoir de G-CSF dans le cadre du traitement de mobilisation et doivent compter sur le plerixafor en monothérapie. Dans l’étude 121, 6 des 58 patients qui ont commencé la collecte de cellules ont eu des collectes insuffisantes pour poursuivre la fabrication. Par conséquent, on prévoit que jusqu’à 10 % des patients atteints d’AF pourraient ne pas être admissibles au traitement par Casgevy.

La monographie de produit approuvée de Casgevy présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Casgevy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les études non cliniques fournies à l’appui de Casgevy (exagamglogène autotemcel) étaient non traditionnelles compte tenu du mécanisme d’action unique et de l’administration unique du produit.

Le programme non clinique comprenait le criblage de l’acide ribonucléique guide (ARNg) (pour identifier une séquence d’ARNg appropriée), la caractérisation de l’ARNg sélectionné, y compris la caractérisation du génotype et du phénotype, des études de preuve de concept in vitro, des études de toxicologie in vivo et des analyses des effets hors cible in vitro. L’ARNg sélectionné était désigné sous le nom de SPY101. Des études supplémentaires ont confirmé que les cellules souches hématopoïétiques humaines et progénitrices CD34+ modifiées du donneur par CRISPR/Cas9 de l’ARNg SPY101 présentaient une augmentation de l’expression de la gamma-globine. De plus, des études de biodistribution ont évalué le maintien et la fonction des CSH ainsi que la persistance de l’édition dans Casgevy qui s’est greffée chez des souris immunodéprimées NOD/SCID/IL2Rγnull (NSG). Les études in vivo en toxicologie se limitaient à une étude à dose unique évaluant la prise de greffe, la toxicité et le potentiel tumorigène. Finalement, des analyses approfondies sur et hors cible ont été réalisées pour qualifier la spécificité de l’ARNg SPY101 pour le site cible dans la région activatrice de BCL11A.

Dans l’ensemble, les études non cliniques sont considérées comme adéquates pour soutenir l’autorisation de Casgevy. Les études ont clairement démontré que l’édition dirigée de l’ARNg SPY101 des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ entraîne une augmentation de l’expression de la gamma-globine et une augmentation des niveaux d’hémoglobine fœtale. L’édition sur cible a été efficace, ce qui a entraîné des indels de moins de 30 pb dans la grande majorité des cas. Alors que le taux de croissance initial des cellules modifiées était ralenti par rapport aux cellules non modifiées, les cinétiques de croissance à plus long terme étaient similaires entre les deux. Dans la présentation de drogue nouvelle, aucune édition hors cible n’a été signalée dans les études qui ont examiné de nombreux sites d’édition de remplacement potentiels, identifiés à l’aide de plusieurs méthodes orthogonales. Cependant, comme discuté ci-dessus dans la section de l’innocuité clinique, cela n’exclut pas la possibilité que des éditions hors cible puissent se produire avec Casgevy et cela sera surveillé lors du suivi à long terme des patients traités avec cette thérapie d’édition génétique.

L’analyse du caryotype n’a révélé aucune aberration chromosomique induite par l’exagamglogène autotemcel. Une étude de toxicité et de carcinogénicité in vivo, menée chez des souris NSG, n’a révélé aucune toxicité ou aucun potentiel tumorigène lié à l’exagamglogène autotemcel. La biodistribution chez la même espèce était limitée aux tissus hématopoïétiques, à l’exception d’une détection minimale dans les tissus hautement perfusés (par exemple, les poumons), ce qui est probablement dû à la présence de sang dans l’échantillon. Les études in vitro n’ont pas révélé de données probantes d’une réaction immunitaire après que les cellules donneuses ont été modifiées par CRISPR/Cas9 en utilisant l’ARNg SPY101.

La monographie de produit de Casgevy présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Casgevy, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Casgevy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

La production de Casgevy (exagamglogène autotemcel) est un processus de fabrication continu sans substance médicamenteuse isolée. Le produit médicamenteux est la thérapie cellulaire autologue formulée finale.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir qu’exagamglogène autotemcel présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons. 

La comparabilité des attributs de qualité critique des lots de Casgevy produits par différents fabricants a été adéquatement démontrée.

Les résultats des études de validation du processus indiquent que le produit d’une qualité suffisante pourrait être fabriqué de manière cohérente et que les impuretés étaient contrôlées à des niveaux acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Les matières de départ de l’aphérèse autologue pour l’initiation de la production de Casgevy sont collectées dans des centres de traitement autorisés et expédiées à une température de 2 à 8 °C vers l’un des deux sites de fabrication de produits cellulaires. Avant la collecte par aphérèse, chaque patient est traité avec des agents de mobilisation pour stimuler la migration des cellules souches hématopoïétiques humaines et progénitrices CD34-positives (CD34+) de la moelle osseuse vers le sang périphérique. Les patients peuvent subir des cycles de mobilisation et d’aphérèse supplémentaires pour obtenir suffisamment de cellules à traiter afin d’atteindre une dose complète.

Le processus de fabrication de Casgevy aux deux sites de production est continu, sans substance médicamenteuse ou intermédiaire isolé. Le processus de fabrication est initié par l’enrichissement des cellules CD34+ à l’aide d’un système qui utilise une colonne de séparation dans laquelle les cellules CD34+ magnétiquement marquées sont retenues lorsqu’elles sont exposées à un champ magnétique. Les cellules CD34+ enrichies sont ensuite éluées, centrifugées et cultivées à une densité cible. Ensuite, les cellules sont combinées avec un complexe ribonucléoprotéique (RNP) (à un ratio cible de l’acide ribonucléique guide [ARNg] SPY-101 au la nucléase par courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées [CRISPR] associée à la protéine 9 [Cas9]). Les cellules qui ont reçu une électroporation récupèrent avant une deuxième étape de culture. Les cellules CD34+ éditées sont ensuite groupées et centrifugées. Le culot de cellule est suspendu de nouveau dans un milieu de cryopréservation à une concentration cible. Le produit médicamenteux formulé résultant est rempli dans des fioles qui sont transférées et entreposées dans un contenant contrôlé à vapeur d’azote liquide.

Les matières utilisées dans la fabrication du produit médicamenteux (dont les matières d'origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées. 

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’exagamglogène autotemcel avec les excipients.

Contrôle du produit médicamenteux

Le produit médicamenteux est testé au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'il respecte les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). 

Chaque lot de produit médicamenteux Casgevy doit respecter les spécifications de mise en circulation prédéterminées avec des limites d’acceptation approuvées. Le produit médicamenteux est testé pour son apparence, son identité, sa pureté, sa puissance (trois dosages), sa qualité et son contenu (concentration en cellules viables et viabilité) et ses contaminants microbiens (stérilité, mycoplasme et endotoxine). Les spécifications des tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables. 

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans le produit médicamenteux ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Casgevy est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques), attribué au groupe d’évaluation 4, et n’est donc pas assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). 

Stabilité du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois est considérée comme acceptable lorsque Casgevy est entreposé dans de l’azote liquide en phase vapeur à (moins de ou égal à - 135 °C).

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation. 

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables. 

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. 

Le produit médicamenteux est fabriqué dans deux sites de fabrication différents, l’un au Royaume-Uni et l’autre aux États-Unis d’Amérique. Comme la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Casgevy a fait l’objet d’un processus d’examen accéléré conformément à la Politique sur l’évaluation prioritaire des présentations de drogues, seul un site de fabrication a pu être évalué. Le site de fabrication nord-américain a été sélectionné pour une évaluation virtuelle du processus et de l’installation (EVPI) sur la base de l’examen du rapport d’inspection préalable à l’homologation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, de l’augmentation de l’activité de fabrication sur ce site et de la probabilité que ce site fabrique des produits pour le marché canadien.

L’EVPI du site de fabrication des États-Unis a été réalisée à distance. Les activités ont porté sur le suivi des étapes de fabrication, le contrôle et l’essai de la qualité, les systèmes de qualité, l’entente de qualité avec le promoteur d’essais cliniques, les questions d’examen, les installations et la qualification du rendement du procédé et les écarts de fabrication. L’installation de fabrication a été réputée apte à fabriquer de manière constante un produit médicamenteux de haute qualité. Les résultats de l’EVPI ont appuyé une recommandation positive à la suite de l’examen de la trousse de données sur la qualité de la présentation de Casgevy.

Bien qu’aucune évaluation sur place ou une EVPI du site de fabrication du Royaume-Uni n’ait été effectuée, le rapport d’inspection préalable à l’homologation de la FDA a été examiné et pris en compte lors de l’évaluation.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. 

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Comme le produit médicamenteux Casgevy est de nature cellulaire, il serait affecté de manière négative par les technologies d’inactivation des virus utilisées pour d’autres types de thérapies géniques et de produits biologiques (par exemple, les thérapies géniques basées sur le virus adéno-associé [VAA] ou les anticorps monoclonaux). De ce fait, le processus de fabrication ne comporte aucune étape de purification virale ou d’inactivation virale.

Le promoteur a mis en place des mesures appropriées d’atténuation des risques afin de prévenir l’introduction de virus dans le produit.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.

Les matériaux biologiques bruts proviennent de sources n'ayant peu ou pas de risque d'agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains.