Sommaire des motifs de décision portant sur Vyloy

Pharmacologie clinique

La pharmacologie clinique du zolbétuximab a été évaluée dans neuf études cliniques chez des patients atteints d’un adénocarcinome avancé de l’estomac, de l’œsophage ou de la jonction gastro-œsophagienne et dont les tumeurs avaient un résultat positif pour la claudine (CLDN) 18.2. Dans ces études, le zolbétuximab a montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses variant de 33 mg/m² à 1 000 mg/m². Lorsqu’on a administré une dose d’attaque de 800 mg/m², suivie de doses subséquentes de 600 mg/m² toutes les 3 semaines, un état d’équilibre a été atteint à 24 semaines. L’état d’équilibre devrait être atteint à 22 semaines lorsque la dose d’attaque du zolbétuximab de 800 mg/m² est administrée, suivie de 400 mg/m² toutes les 2 semaines. En outre, le zolbétuximab a été caractérisé plus en détail à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population, qui a montré que la pharmacocinétique du zolbétuximab peut être décrite par un modèle de disposition à deux compartiments avec des composantes de clairance linéaire et dépendante du temps. Aucune différence cliniquement pertinente dans l’exposition n’a été relevée selon les caractéristiques des patients, y compris l’âge, la surface corporelle, le sexe, la race, une insuffisance rénale légère ou modérée, ou une insuffisance hépatique légère. Les effets d’une insuffisance rénale grave et d’une insuffisance hépatique modérée à grave sur la pharmacocinétique du zolbétuximab sont inconnus en raison de données limitées.

Les analyses de l’exposition-réponse pour l’efficacité et l’innocuité ont également été réalisées, cependant puisque la majorité des données provenaient d’un schéma posologique (c’est-à-dire une dose de 800 mg/m² suivie de doses ultérieures de 600 mg/m² une fois toutes les 3 semaines), aucune conclusion sur l’exposition-réponse pour l’efficacité et l’innocuité n’a pu être tirée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vyloy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Vyloy a été évaluée à partir des données de deux études pivots de phase III, SPOTLIGHT et GLOW. Les deux études étaient randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et multicentriques, et ont été menées chez des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne localement avancé, non résécable ou métastatique, et dont le résultat était positif pour la CLDN 18.2 (≥ 75 % des cellules tumorales présentant une coloration membranaire modérée à forte de CLDN 18.2, déterminée par un test immunohistochimique central) et négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain. Dans les deux études, le paramètre principal d’efficacité était la survie sans progression (SSP) telle qu’évaluée par un comité d’examen indépendant et le paramètre secondaire principal était la survie globale (SG).

Dans l’étude SPOTLIGHT, 565 patients ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir Vyloy en association avec la chimiothérapie à base de 5-fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine (mFOLFOX6) ou un placebo et la chimiothérapie mFOLFOX6. L’âge moyen des patients était de 61 ans (intervalle : de 20 à 86 ans). Parmi ceux-ci, 62 % étaient des hommes, 53 % étaient des Blancs et 38 % étaient des Asiatiques. Pour les données de référence, les patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (43 %) ou de 1 (57 %). Le temps moyen écoulé depuis le diagnostic était de 56 jours (intervalle : de deux à 5 366 jours). Vyloy a été administré par voie intraveineuse en une seule dose d’attaque de 800 mg/m² le jour 1 du cycle 1, suivie de doses ultérieures de 600 mg/m² toutes les 3 semaines en association avec jusqu’à 12 traitements (4 cycles) de mFOLFOX6 (oxaliplatine à 85 mg/m², acide folinique [leucovorine ou l’équivalent local] à 400 mg/m², fluorouracile à 400 mg/m² administrés en bolus, et fluorouracile à 2 400 mg/m² administré en perfusion continue) administrés toutes les 2 semaines.

L’étude a démontré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes en matière de SSP et de SG chez les patients ayant reçu Vyloy en association avec la mFOLFOX6 par rapport à ceux ayant reçu un placebo en association avec la mFOLFOX6. Dans la population en intention de traiter, la SSP moyenne était de 10,6 mois dans le groupe de traitement par Vyloy, comparativement à 8,7 mois dans le groupe de traitement par placebo, avec un rapport des risques de 0,75 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,60, 0,94). La SG moyenne était de 18,2 mois dans le groupe de traitement par Vyloy, comparativement à 15,5 mois dans le groupe de traitement par placebo, avec un rapport des risques de 0,75 (IC à 95 % : 0,60, 0,94).

Dans l’étude GLOW, 507 patients ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir Vyloy en association avec la chimiothérapie à base d’oxaliplatine et de capécitabine (CAPOX) ou un placebo et la chimiothérapie CAPOX. L’âge moyen des patients était de 60 ans (intervalle : de 21 à 83 ans). Parmi ceux-ci, 62 % étaient des hommes, 63 % étaient des Asiatiques et 37 % étaient des Blancs. Pour les données de référence, les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (43 %) ou de 1 (57 %). Le temps moyen écoulé depuis le diagnostic était de 44 jours (intervalle : de deux à 6 010 jours). Vyloy a été administré par voie intraveineuse en une seule dose d’attaque de 800 mg/m² le jour 1 du cycle 1, suivie de doses ultérieures de 600 mg/m² toutes les 3 semaines en association avec jusqu’à 8 traitements (8 cycles) de CAPOX administrés le jour 1 (oxaliplatine à 130 mg/m²) et les jours 1 à 14 (capécitabine à 1 000 mg/m²) d’un cycle de 3 semaines.

L’étude a démontré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la SSP et de la SG chez les patients ayant reçu Vyloy en association avec la CAPOX par rapport à ceux ayant reçu le placebo en association avec la CAPOX. Dans la population en intention de traiter, la SSP moyenne était de 8,2 mois dans le groupe de traitement par Vyloy, comparativement à 6,8 mois dans le groupe de traitement par placebo, et le rapport des risques était de 0,69 (IC à 95 % : 0,54, 0,87). La SG moyenne était de 14,4 mois dans le groupe de traitement par Vyloy par rapport à 12,2 mois dans le groupe de traitement par placebo, et le rapport des risques était de 0,77 (IC à 95 % : 0,62, 0,97).

Dans les deux études, les résultats des sous-groupes exploratoires en matière de SSP et de SG chez les patients blancs ont montré un avantage thérapeutique réduit par rapport à la population en intention de traiter. Après examen de ces résultats, ainsi que des analyses exploratoires supplémentaires fournies par le promoteur, les différences d’efficacité semblaient principalement attribuables à une exposition réduite à Vyloy et/ou à la chimiothérapie. L’exposition plus faible chez les patients blancs était attribuée à des taux plus élevés d’arrêts de traitement et d’interruptions des doses, principalement en raison d’épisodes de nausées et de vomissements. Tant les nausées que les vomissements sont des risques établis associés à Vyloy et sont considérés comme gérables. Afin de gérer et d’atténuer le risque d’arrêts précoces et d’interruptions de traitement de Vyloy, une formulation appropriée a été ajoutée à la monographie de produit de Vyloy. Cela vise à souligner l’importance de suivre de près les mesures de surveillance et de prétraitement pour réduire les perturbations de traitement.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Vyloy a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Vyloy (zolbétuximab pour injection), en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO), localement avancé non résécable ou métastatique, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, dont les tumeurs sont Claudine (CLDN) 18.2 positives selon un test validé.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyloy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Vyloy a été évaluée à partir des données des études SPOTLIGHT et GLOW décrites dans la section Efficacité clinique ci-dessus. La population groupée d’innocuité comprenait les 533 patients qui ont reçu Vyloy. Les risques importants établis comprennent des nausées, des vomissements, une hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion.

Les événements indésirables graves apparus en cours de traitements (46,0 % contre 46,5 %) et les événements indésirables mortels apparus en cours de traitements (9,2 % contre 10,6 %) étaient équilibrés entre les groupes de traitement par Vyloy et par placebo, respectivement. Les événements indésirables graves les plus courants (≥ 2 %) chez les personnes traitées par Vyloy étaient les vomissements (7,1 %), les nausées (5,6 %), la progression de néoplasmes malins (3,6 %), la diarrhée (2,8 %), la pyrexie (2,3 %), la pneumonie (2,3 %), la diminution de l’appétit (2,1 %) et l’hypokaliémie (2,1 %). Les événements indésirables mortels apparus en cours de traitements qui sont survenus chez plus d’un patient traité par Vyloy comprenaient la progression de néoplasmes malins (3,0 %), l’insuffisance respiratoire (comprend l’insuffisance respiratoire aiguë et le syndrome de détresse respiratoire aiguë) (0,8 %), l’hémorragie gastro-intestinale supérieure (0,6 %), le décès (0,6 %), le choc septique (0,6 %), la pneumonie (0,6 %), la sepsie (0,4 %), la coagulation intravasculaire disséminée (0,4 %) et l’hémorragie cérébrale (0,4 %).

Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Vyloy par rapport au placebo ont présenté des événements indésirables apparus en cours de traitements entraînant un arrêt permanent du traitement (19,9 % contre 12,5 %, respectivement). Les événements indésirables les plus courants entraînant l’interruption du traitement étaient les vomissements (3,8 %) et les nausées (3,4 %).

De plus, un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Vyloy par rapport au placebo ont présenté des événements indésirables entraînant une interruption du traitement (65,3 % contre 34,5 %, respectivement). Dans l’étude SPOTLIGHT, 74,6 % des patients traités par Vyloy ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables apparus en cours de traitements. Dans l’étude GLOW, 55,1 % des patients traités par Vyloy ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables apparus en cours de traitements. Dans les deux études, les événements indésirables les plus courants qui ont entraîné une interruption du traitement étaient les nausées (SPOTLIGHT 36,9 % et GLOW 17,3 %) et les vomissements (SPOTLIGHT 31,5 % et GLOW 24,4 %).

La prémédication avec une combinaison d’antiémétiques avant chaque perfusion de Vyloy est importante pour la gestion des nausées et des vomissements et afin de prévenir l’arrêt précoce du traitement et atténuer le risque d’une exposition réduite à Vyloy et/ou à la chimiothérapie.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament).Les renseignements étaient insuffisants pour caractériser la réponse des AAM au zolbétuximab et les effets des AAM sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’innocuité ou l’efficacité de zolbétuximab.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Vyloy est gérable et acceptable dans le contexte du pronostic de la population de patients ciblée.

La monographie de produit approuvée de Vyloy présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyloy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les données d’études non cliniques ont permis de caractériser les mécanismes d’action et l’activité antitumorale du zolbétuximab en monothérapie, ainsi qu’en association avec un traitement chimiothérapeutique. Le traitement in vitro par zolbétuximab des cellules cancéreuses gastriques positives à la claudine (CLDN) 18.2 a induit à la fois une cytotoxicité médiée par les cellules et dépendante des anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément, où une lyse des cellules cancéreuses gastriques dépendante de la concentration a été observée. Le traitement chimiothérapeutique des cellules cancéreuses gastriques a augmenté l’expression de la surface cellulaire de la CLDN 18.2, ce qui a entraîné une amélioration de l’effet, induit par le zolbétuximab, de la cytotoxicité médiée par les cellules et dépendante des anticorps et de la cytotoxicité dépendante du complément. Dans un modèle tumoral chez des souris, la combinaison de zolbétuximab et d’un traitement chimiothérapeutique a également montré une amélioration significative de l’inhibition de la croissance tumorale, comparativement à chaque traitement en monothérapie.

Des études pivots de doses répétées de zolbétuximab administrées par voie intraveineuse à des singes cynomolgus (4 semaines) et à des souris (13 semaines) n’ont révélé aucune toxicité générale liée au traitement. Une évaluation de la tolérance locale a été intégrée aux études toxicologiques à doses répétées. Aucun signe de toxicité n’a été observé au site d’injection. L’étude pivot de toxicologie reproductive et du développement chez des souris enceintes n’a révélé aucune toxicité liée au traitement chez les femelles enceintes ou dans leurs fœtus.

En résumé, l’évaluation de la toxicologie non clinique soutient l’usage de Vyloy pour l’indication clinique proposée, car aucune préoccupation en matière d’innocuité n’a été soulevée. Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Vyloy. Compte tenu de l’utilisation prévue de Vyloy, aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation n’empêche l’homologation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyloy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Zolbétuximab est un anticorps monoclonal chimérique recombinant souris/humain composé de régions variables dérivées d’un anticorps monoclonal de souris anti-claudine-18 humaine de variant 2 (CLDN 18.2), et de régions constantes d’immunoglobuline G1 humaine. Il se lie à la CLDN 18.2 à la surface des cellules tumorales cibles et active le système immunitaire de l’hôte par les voies de la cytotoxicité médiée par les cellules et dépendante des anticorps et de la cytotoxicité dépendante du complément.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'ingrédient médicinal présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse est produite à partir d’une lignée cellulaire de l’ovaire du hamster chinois en utilisant un bioréacteur de production à alimentation programmée. Le processus de fabrication commence par la décongélation d’une fiole de la banque de cellules de travail, suivie d’une série d’expansions dans des flacons d’agitation, des flacons pour agitateurs rotatifs, des sacs de culture et des bioréacteurs d’ensemencement avant l’inoculation du bioréacteur de production. Le fluide de culture cellulaire est récolté par filtration en profondeur et ensuite purifié par une série d’étapes chromatographiques et de filtration. La validation du processus a été effectuée par la fabrication de lots consécutifs pour la qualification du rendement du procédé. À l’exception de quelques cas mineurs qui ont été adéquatement examinés, tous les paramètres du processus étaient dans leurs plages prédéfinies et tous les critères d’acceptation des contrôles en cours de processus ont été respectés. En plus de toutes les actions menées pour la qualification du rendement du procédé, les études à l’appui suivantes ont été réalisées : la capacité de clairance des impuretés, le temps de maintien en réserve en cours de processus, le nettoyage et la réutilisation de la résine de chromatographie, le retraitement et l’expédition. Tous les résultats démontrent que le processus de fabrication de la substance médicamenteuse est capable de produire de manière constante du zolbétuximab d’une qualité acceptable conformément à la stratégie de contrôle.

Le produit médicamenteux est fabriqué sous forme de fiole à dose unique contenant une poudre lyophilisée stérile, sans agents de conservation, de couleur blanche à blanc cassé, à reconstituer pour perfusion intraveineuse. Le processus de fabrication consiste en la décongélation de la substance médicamenteuse, le malaxage, la filtration, le remplissage, la lyophilisation et le bouchage. La méthode de validation consistait à fabriquer trois lots consécutifs pour la qualification du rendement du procédé à l’échelle commerciale selon le processus de fabrication proposé. Les lots ont été fabriqués selon les paramètres de processus cibles proposés, et tous les critères d’acceptation des contrôles en cours de processus ont été respectés. En plus de toutes les actions menées pour la qualification du rendement du procédé, les études à l’appui suivantes ont été réalisées : la validation de la filtration, la validation du traitement aseptique, la validation du temps de maintien et la qualification de l’expédition. Tous les résultats fournis ont démontré que le processus de fabrication du produit médicamenteux est capable de produire Vyloy de manière constante d’une qualité acceptable.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie de contrôle de la substance médicamenteuse comprend le contrôle des matières, le contrôle des étapes critiques du processus de fabrication et le contrôle du produit au moyen d’essais de libération et de stabilité. La génération de la construction d’expression et les substrats des cellules ovariennes de hamster chinois ont été bien décrits et caractérisés conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), le cas échéant. Pour les processus relatifs à la substance médicamenteuse et au produit médicamenteux, des paramètres de processus critiques, des spécifications en cours de processus et des contrôles critiques en cours de processus ont été établis afin de garantir que les attributs de qualité critiques du produit sont respectés. Des paramètres opérationnels liés au processus et des contrôles non critiques en cours de processus ont également été établis pour garantir la cohérence du processus. Les paramètres proposés et les contrôles en cours de processus sont appropriés pour garantir que les attributs de qualité critiques respectent les critères d’acceptation définis et que le processus demeure cohérent.

Les caractéristiques de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été établies selon les lignes directrices de l’ICH, les exigences réglementaires, l’expérience clinique, le processus de fabrication, ainsi que les données de libération et de stabilité provenant des lots cliniques et commerciaux. Les méthodes d’analyse non officinales ont été validées de manière appropriée et transférées, et elles soutiennent les spécifications proposées. Un programme de référence à deux niveaux a été établi. Les normes de référence ont été bien caractérisées et un programme approprié est en place pour qualifier les nouvelles matières standard de référence à l’avenir.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Vyloy est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 40 mois à 5°C pour Vyloy est considérée comme acceptable. De plus, les durées de conservation ne dépassant pas 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C (y compris le temps d’infusion) et ne dépassant pas 6 heures à la température ambiante (y compris le temps d’infusion) sont également considérées comme acceptables.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas été jugées nécessaires.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Hormis la lignée cellulaire provenant de cellules ovariennes de hamster chinois, aucune matière d’origine biologique n’a été utilisée dans la génération ou la conservation de la lignée cellulaire, ni dans les processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Les matières premières utilisées dans la génération de la lignée cellulaire proviennent de sources appropriées et ont été adéquatement testées pour garantir l’absence d’agents contaminants.

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses de récolte en vrac non traitée sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.