Sommaire des motifs de décision portant sur Daybue

Pharmacologie clinique

Le trofinétide, l’ingrédient médicinal dans Daybue, est un analogue synthétique du tripeptide N‑terminal du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline. Le mécanisme par lequel le trofinétide exerce des effets thérapeutiques chez les patients atteints du syndrome de Rett est inconnu.

Le trofinétide présente une cinétique linéaire sans effet dépendant du temps ou de la dose sur les paramètres pharmacocinétiques. L’exposition systémique au trofinétide était proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses étudié. On a observé une accumulation minime ou nulle après une administration deux fois par jour.

Le trofinétide est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un délai avant d’atteindre la concentration maximale du médicament (T_max) de deux à trois heures. Les résultats de l’étude de bilan de masse démontrent qu’au moins 84 % de la dose administrée a été absorbée après l’administration par voie orale de 12 g de trofinétide. Chez les adultes en bonne santé, le volume apparent de distribution du trofinétide était d’environ 80 l. Le trofinétide est principalement excrété inchangé dans l’urine (environ 80 % de la dose), avec une excrétion minime dans les selles (15,3 %). La demi‑vie d’élimination efficace du trofinétide administré par voie orale chez les participants en bonne santé est d’environ 1,5 heure. Cela est suivi d’une phase d’élimination relativement lente ayant une demi‑vie de 30 heures. D’après une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance systémique et la biodisponibilité orale du trofinétide (CL/F) est estimée à 11,8 l/h à l’état d’équilibre.

Au cours d’une étude ouverte de phase I, on a étudié l’effet d’une insuffisance rénale modérée sur la pharmacocinétique du trofinétide. On a administré une dose unique de 6 g de trofinétide aux participants présentant une insuffisance rénale modérée (définie comme étant un taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 30 à < 59 ml/min/1,73 m²) et on les a comparés à des participants en bonne santé qui ont reçu une dose unique de 12 g de trofinétide. L’exposition systémique normalisée de la dose de trofinétide était environ deux fois plus élevée chez les participants présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux participants en bonne santé. Le temps d’élimination et le taux d’élimination maximale du trofinétide dans l’urine étaient plus lents et plus faibles chez les participants présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux participants en bonne santé. Le modèle pharmacocinétique physiologique a appuyé cette constatation, démontrant que l’on prévoit qu’une exposition élevée au trofinétide entraînera une insuffisance rénale croissante. D’après les résultats de l’étude de phase I et les analyses pharmacocinétiques, on recommande une réduction de 50 % de la dose de trofinétide pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée. On devrait envisager une réduction supplémentaire (de 20 % à 30 % en plus de la réduction de 50 %) pour les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée. On devrait envisager une réduction de la dose de 20 % à 30 % pour les personnes atteintes d’une insuffisance rénale légère (TFGe de 60 à 70 ml/min/1,73 m²). Le trofinétide n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave ou d’une insuffisance rénale au stade terminal.

On n’a pas étudié les propriétés pharmacocinétiques du trofinétide chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Cependant, on ne s’attend pas à ce que l’insuffisance hépatique ait un effet cliniquement significatif sur l’exposition au trofinétide.

On a réalisé une étude spécialisée sur l’intervalle QT au moyen de doses uniques de 12 g, de 18 g ou de 24 g de trofinétide chez des adultes en bonne santé. Cette étude n’a pas fourni de données probantes sur la prolongation de l’intervalle QT. Cependant, on n’a pas atteint des expositions suprathérapeutiques. L’intervalle de confiance bilatéral supérieur à 90 % pour la variation par rapport au niveau de référence de l’intervalle QT corrigé (formule de Fridericia; QTcF) (∆QTcF) et la variation corrigée à l’aide d’un placebo par rapport au niveau de référence de l’intervalle QTcF (∆∆QTcF) étaient inférieurs à 10 ms (le seuil de préoccupation pour la repolarisation cardiaque).

On n’a réalisé aucune étude sur les interactions entre les médicaments.

Le trofinétide était habituellement sûr et bien toléré dans toutes les études évaluées dans le cadre de l’ensemble de pharmacologie clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Daybue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a présenté les données de six études cliniques pour soutenir l’efficacité clinique de Daybue pour le traitement du syndrome de Rett. Ces études comprennent une étude pivot (l’étude ACP‑2566‑003), deux études de prolongation ouverte (les études ACP‑2566‑004 [40 semaines] et ACP‑2566‑005 [32 mois]), deux études de soutien de phase II (les études Neu‑2566‑RETT‑001 et Neu‑2566‑RETT‑002) et une étude ouverte effectuée chez des patients âgés de deux à quatre ans atteints du syndrome de Rett (l’étude ACP‑2566‑009). Elles visaient à soutenir l’extrapolation de l’efficacité aux patients plus jeunes atteints du syndrome de Rett.

On a effectué l’étude pivot (l’étude ACP‑2566‑003) auprès de 187 patientes atteintes du syndrome de Rett âgées de cinq à 20 ans. Il s’agissait d’une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo. Les patientes devaient présenter une mutation documentée causant la maladie dans le gène de la protéine 2 qui se lie au méthyle‑CpG (le gène MECP2), un score de 10 à 36 sur l’Échelle de gravité clinique du syndrome de Rett (Rett Syndrome Clinical Severity Scale; RTT-CSS) et un score de 4 ou plus sur l’échelle d’impression clinique globale de sévérité (Clinical Global Impression of Severity; CGI‑S). Les patientes ont été réparties aléatoirement en fonction de leur âge et de la gravité au niveau de référence en fonction du Questionnaire sur le comportement du syndrome de Rett (Rett Syndrome Behaviour Questionnaire; RSBQ), puis réparties aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit un placebo (94 patientes), soit Daybue (93 patientes) et elles ont été évaluées pendant 12 semaines.

On a évalué deux paramètres co‑principaux : une échelle d’évaluation de 45 éléments pour le score RSBQ remplie par l’aidant, et le score d’Amélioration de l’impression globale clinique (Clinical Global Impression‑Improvement; CGI-I) évalué par le clinicien selon l’échelle de Likert en sept points. En ce qui concerne chaque critère d’évaluation, on a observé des améliorations statistiquement importantes. On a observé une amélioration dans le score total du RSBQ pour la période allant du niveau de référence à la 12^e semaine au moyen de la différence de la moyenne des moindres carrés (MMC) du modèle à effet mixte pour des mesures répétées de -3,1 (p = 0,0175; ampleur de l’effet de la valeur d de Cohen de 0,37). Cela se traduit par une variation moyenne de -5,1 points du score total du RSBQ dans le groupe traité au moyen de Daybue, comparativement à une variation de -1,7 point dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Le score CGI‑I à la 12^e semaine a révélé une différence entre les groupes de traitement de -0,3 point (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -0,5, -0,1; p = 0,0030; ampleur de l’effet de la valeur d de Cohen de 0,47), ce qui met en évidence un score CGI‑I moyen de 3,5 dans le groupe traité au moyen de Daybue par rapport à un score de 3,8 dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les résultats des analyses de sensibilité visant à tenir compte des données manquantes et les événements intercurrents ont confirmé l’analyse principale. Cependant, les taux élevés d’abandon du traitement par les patients ont violé la supposition de données manquantes de façon aléatoire qui forme la base de l’approche du modèle à effet mixte pour des mesures répétées et la levée de l’insu due à l’événement indésirable de diarrhée a introduit un biais supplémentaire.

Les améliorations moyennes sur les échelles RSBQ et CGI‑I ont respecté les critères de signification statistique. Cependant, l’ampleur de l’effet de la valeur d de Cohen, qui servait d’indicateur d’amélioration clinique, était inférieure à la définition de l’ampleur de l’effet de la valeur moyenne (d = 0,5) pour les deux paramètres principaux (0,37 pour le RSBQ et 0,47 pour le CGI‑I). On n’a publié aucune différence minimale cliniquement importante (DMCI) pour l’échelle RSBQ. Cependant, l’écart‑type (ET) utilisé par le promoteur pour estimer la DMCI au moyen des méthodes fondées sur la distribution était de 0,4, tandis que l’écart‑type suggéré dans la littérature scientifique était de 0,5. Douze semaines après le début de l’étude de prolongation ouverte de 32 mois ACP‑2566‑005 (correspondant à une durée de traitement de 52 semaines dans le groupe traité à l’aide d’un placebo [36 patients] et de 64 semaines dans le groupe traité au moyen de Daybue [41 patients]), de 20,5 % à 23,5 % des patients ont répondu aux critères de « répondant » avec un score CGI‑I de 1 (« très grande amélioration ») ou de 2 (« grande amélioration »).

Le RSBQ est un instrument bien validé conçu pour détecter les signes et symptômes principaux du syndrome de Rett et pour distinguer les personnes atteintes du syndrome de Rett des autres femmes présentant d’autres causes de déficience intellectuelle grave à profonde. Le CGI‑I est un outil bien établi utilisé pour les troubles neurodéveloppementaux et une échelle de points propre au syndrome de Rett a été élaborée pour l’évaluation de l’amélioration ou de l’aggravation de l’état des patients atteints de ce syndrome. L’amélioration observée dans les résultats de ces deux mesures fournissait des données probantes d’un changement clinique significatif chez des patients en particulier. Au niveau du groupe, l’importance clinique de l’amplitude du changement dans les paramètres co‑principaux était modeste. Cependant, certaines personnes répondaient aux critères de « répondant » et ont eu des plus grands avantages. Si une personne n’a ressenti aucun avantage après 52 semaines de traitement au moyen de Daybue, Santé Canada recommande l’arrêt du traitement, car il n’y a aucun avantage supplémentaire démontré chez les non‑répondants après un an de traitement.

Indication

L’indication proposée par le promoteur	L’indication approuvée par Santé Canada
Pour le traitement du syndrome de Rett (RTT) chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus.	Daybue (solution orale de trofinétide) est indiqué pour le traitement du syndrome de Rett chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus pesant au moins 9 kilos.

Comme le syndrome de Rett touche principalement les femmes et que l’étude pivot a été effectuée spécifiquement chez des patientes âgées de cinq à 20 ans, Santé Canada a ajouté des limitations d’usage pour accompagner l’indication approuvée de Daybue. Il existe des données limitées sur Daybue pour les patientes âgées de plus de 20 ans ou de moins de cinq ans, les patients mâles atteints du syndrome de Rett, les personnes ne présentant pas de mutation du gène MECP2 ou les personnes qui ont reçu un diagnostic de syndrome de Rett atypique/variant. Les personnes atteintes du syndrome de Rett présentant un intervalle QT corrigé (QTc) supérieur à 450 ms ont été exclues des études cliniques sur Daybue.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Daybue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a inclus les données d’innocuité provenant de 18 études cliniques sur Daybue dans cette présentation, réalisées auprès de populations cliniques atteintes du syndrome de Rett et d’autres problèmes de santé, ainsi que chez des patients présentant une insuffisance rénale. Au total, au cours du programme de développement clinique, 675 personnes ont été exposées à Daybue, dont 260 personnes atteintes du syndrome de Rett.

Bien que l’on ait fourni des données groupées sur l’innocuité, on a utilisé différentes formulations de Daybue dans certains groupes. Par conséquent, pour les études incluses dans ces groupes, on a évalué l’innocuité clinique individuellement dans chaque étude. Les données d’innocuité les plus pertinentes proviennent de l’étude pivot (l’étude ACP‑2566‑003), des études de prolongation ouvertes (les études ACP‑2566‑004 et ACP‑2566‑005) et d’une étude ouverte effectuées chez des patients âgés de deux à quatre ans atteints du syndrome de Rett (l’étude ACP‑2566‑009). Ces quatre études ont toutes utilisé la formulation commerciale proposée de Daybue dans la population clinique d’intérêt.

Dans l’étude pivot, les taux d’événements indésirables étaient plus élevés dans le groupe traité au moyen de Daybue que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient la diarrhée (80,6 % par rapport à 19,1 %), les vomissements (26,9 % par rapport à 9,6 %), la perte de poids (12,9 % par rapport à 4,7 %), les convulsions (8,6 % par rapport à 5,3 %), la pyrexie (8,6 % par rapport à 4,3 %) et la diminution de l’appétit (5,4 % par rapport à 2,1 %). Les événements indésirables ont souvent entraîné une modification de la dose (chez 34 % des patients traités au moyen de Daybue et chez 6 % des patients traités à l’aide d’un placebo). La proportion de participants qui ont abandonné le traitement était plus élevée que prévu (24,7 % des participants traités au moyen de Daybue, 9,6 % des participants traités à l’aide d’un placebo) et dans la majorité des cas, cet abandon était lié à un événement indésirable (17,2 % dans le groupe traité au moyen de Daybue, 2,1 % traité à l’aide d’un placebo). Au cours de l’étude pivot, 50,5 % des participants ont utilisé un médicament anticonvulsivant concomitant (lopéramide), et par 57,9 % des participants de l’étude pivot et des études de prolongation à long terme ouvertes connexes.

Trois participants (3,2 %) de chaque groupe traité au moyen de Daybue et à l’aide d’un placebo de l’étude pivot ont signalé des événements indésirables graves (EIG) et les taux de ces événements ont augmenté dans les études de prolongations ouvertes. Il y a 19 participants (12,3 %) de l’étude ACP‑2566‑004, 23 participants (29,9 %) de l’étude ACP‑2566‑005 et quatre participants (26,7 %) de l’étude ACP‑2566‑009 qui ont signalé des événements indésirables graves. On a signalé quatre décès (arrêt cardiaque, aspiration et vomissements, mort subite inexpliquée chez les épileptiques et hémorragie d’ulcère gastrique, chacun s’étant produit chez un participant), tous dans l’étude de prolongation à long terme ouverte ACP‑2566‑005. Les autres EIG les plus fréquemment signalés dans les études de prolongation à long terme étaient les convulsions, les vomissements, la pneumonie, les infections urinaires et l’insuffisance respiratoire aiguë.

Comme le médicament est destiné à une utilisation continuelle à vie, la question de la tolérabilité est particulièrement pertinente. On a inclus les considérations et les recommandations posologiques dans la monographie de produit de Daybue afin d’atténuer le risque d’événements indésirables. Ces mesures comprennent une augmentation progressive de la dose, une réduction temporaire à 50 % de la dose recommandée en cas de réactions indésirables intolérables et des ajustements de dose en cas d’insuffisance rénale. Les professionnels de la santé sont invités à envisager l’arrêt de Daybue si un patient ne ressent pas d’effets bénéfiques après 12 mois de traitement en raison d’une évaluation défavorable des avantages, effets nocifs, et incertitudes. Les événements indésirables d’intérêt particulier, y compris la prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc), la diarrhée et les vomissements, sont décrits dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Daybue.

Il existe des incertitudes persistantes concernant l’utilisation de Daybue au sein d’une population élargie atteinte du syndrome de Rett. Toutes les participantes participant aux six études cliniques chez les patientes atteintes du syndrome de Rett étaient des femmes présentant une mutation documentée du gène MECP2 causant la maladie et un diagnostic de syndrome de Rett classique selon les critères de 2010 (Neul et coll., 2010). Le programme de développement clinique n’a pas permis d’établir l’efficacité et l’innocuité chez les personnes atteintes du syndrome de Rett atypique/variant, chez les hommes atteints de ce syndrome et chez les personnes présentant des mutations moins courantes (c’est‑à‑dire des mutations des gènes CDLK5, FOXG1). De plus, il existe peu de données sur l’efficacité et l’innocuité de Daybue chez les patientes atteintes du syndrome de Rett âgées de moins de cinq ans ou de plus de 20 ans. Bien que l’étude de phase I Neu‑2566‑RETT‑001 ait fait participer des femmes âgées de 16 à 45 ans, on n’a pas utilisé la formulation commercialisée et les doses étaient beaucoup plus faibles (35 mg/kg et 70 mg/kg) que celles de l’étude pivot, dans laquelle on a utilisé la dose recommandée de Daybue. Au cours de l’étude ACP‑2566‑009, on a évalué un petit nombre de participants plus jeunes (âgés de deux à quatre ans) et ayant un poids plus faible (de 9 à 12 kg) afin d’établir les bases de l’extrapolation de l’utilisation de Daybue chez les patients atteints du syndrome de Rett âgés de deux ans et plus. Cependant, cette étude était ouverte et n’était pas conçue pour évaluer l’efficacité.

Les professionnels de la santé devraient savoir que les personnes atteintes du syndrome de Rett et présentant une prolongation de l’intervalle QTc (intervalle QTc supérieur à 450 ms) ont été exclus des études cliniques effectuées avec Daybue. Étant donné que les patients atteints du syndrome de Rett présentent un risque de base plus élevé de développer une prolongation de l’intervalle QTc, il est recommandé de surveiller étroitement leur état cardiaque (y compris les intervalles QTc) et les perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie) afin de prévenir les événements cardiaques indésirables, y compris les torsades de pointes. Santé Canada a souligné ces incertitudes dans la sous‑section Limites d’utilisation de la section Indications, dans la section « Mises en garde et précautions » et dans la section Essais cliniques de la monographie de produit.

Bien que les données sur l’efficacité et l’innocuité fassent défaut pour les sous‑populations plus rares atteintes du syndrome de Rett, on considère que le postulat d’une physiopathologie sous‑jacente similaire combiné à l’étiquetage des risques et à une pharmacovigilance appropriée sont suffisants pour maintenir une évaluation favorable des avantages, effets nocifs, et incertitudes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Daybue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Dans les études pharmacocinétiques non cliniques, le trofinétide a été rapidement absorbé et distribué dans tout le corps, avec une distribution limitée dans le système nerveux central. Il n’a pas subi de transformation métabolique et a été excrété presque entièrement intact dans l’urine et les selles. Le trofinétide est un substrat du polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1 situé dans l’intervalle thérapeutique et il peut également inhiber l’enzyme cytochrome P450 (CYP) 3A4 et la glycoprotéine P dans l’intestin en raison de sa concentration intestinale élevée anticipée.

Chez les chiennes, le trofinétide n’a pas été associé à des résultats indésirables ante‑ ou post‑mortem à la suite d’une administration par voie orale pendant une période allant jusqu’à 39 semaines à des doses de 50, 300 et 1 000 mg/kg/jour. On a observé une incidence et une fréquence accrues de manifestations relatives à l’excrétion fécale (selles non moulées, diarrhée aqueuse ou mucoïde) avec la dose de 1 000 mg/kg/jour seulement. Cependant, elles n’ont pas été considérées comme indésirables puisqu’il n’y avait aucune répercussion sur la santé, le comportement ou la viabilité des animaux, et tous les effets sur les selles se sont résorbés à l’arrêt du traitement. On a établi la dose sans effet nocif observé (DSENO) de façon prudente à 300 mg/kg/jour en fonction d’une différence dans les poids utérins, probablement attribuable à la variabilité biologique du cycle œstral, mais elle n’est pas considérée comme indésirable. À la dose la plus élevée de 1 000 mg/kg/jour, l’exposition plasmatique obtenue était inférieure à celle observée chez l’humain à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH). Chez les rats, des doses allant jusqu’à 2 100 mg/kg/jour n’ont entraîné aucun effet indésirable; l’exposition plasmatique était environ la moitié de celle observée chez les humains à la DMRH.

On n’a observé aucun effet indésirable sur la fertilité ou la fonction reproductrice après l’administration par voie orale du trofinétide (doses de 0, 300, 900 ou 2 000 mg/kg/jour) à des rats mâles et femelles avant et tout au long de l’accouplement et jusqu’au septième jour de gestation (JG) chez les femelles. On n’a observé aucun effet sur le développement embryofœtal chez les rates gravides à des doses semblables du JG7 au 20^e jour de la lactation. À la dose la plus élevée évaluée (2 000 mg/kg/jour), l’exposition plasmatique (mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) était semblable à celle observée chez les humains à la DMRH.

Des lapines gravides ont été traitées au moyen de trofinétide (dose de 0, 150, 300 ou 600 mg/kg/jour) pendant la période d’organogenèse. Bien que l’on ait observé aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal, on a signalé une toxicité maternelle à des doses ≥ 300 mg/kg/jour avec des cas d’avortement et de réduction grave du gain pondéral maternel. Par conséquent, bien que la DSENO pour la toxicité développementale ait été la dose la plus élevée de 600 mg/kg/jour, la DSENO maternelle a été établie à 150 mg/kg/jour, pour laquelle l’exposition plasmatique a été nettement inférieure à celle observée chez les humains à la DMRH.

Les rates traitées avec une dose allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour tout au long de la gestation et la lactation n’ont pas montré d’effets indésirables sur le développement prénatal et postnatal. À la dose la plus élevée évaluée, l’exposition plasmatique (SSC) était semblable à celle observée chez les humains à la DMRH.

Pour évaluer la toxicité juvénile, le trofinétide a été administré par voie orale à des rats juvéniles âgés de deux à 28 semaines. On n’a observé aucun effet indésirable sur la croissance ou sur la fonction neurocomportementale à des doses de 0, 300, 600 ou 2 000 mg/kg/jour. Les signes cliniques liés à la substance à l’essai étaient les fèces molles, l’augmentation du gain pondéral et une consommation alimentaire accrue. Les expositions plasmatiques à la dose la plus élevée évaluée étaient semblables à celles observées chez les humains à la DMRH. On n’a observé aucun effet indésirable lorsqu’on a évalué ces rates juvéniles pour la maturation sexuelle ou la fonction reproductrice après 10 semaines.

Le trofinétide ne s’est pas révélé génotoxique dans les analyses spécialisées de génotoxicité in vitro et in vivo.

On n’a pas réalisé d’études pour évaluer le potentiel cancérogène du trofinétide.

La monographie de produit de Daybue présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Daybue, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Daybue approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Daybue montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 2° C et 8° C. Toute solution buvable de Daybue non utilisée doit être jetée 14 jours après l’ouverture initiale de la bouteille.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas).

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.