Sommaire des motifs de décision portant sur Kavigale

Pharmacologie clinique

Le sipavibart, l’ingrédient médicinal dans Kavigale, est un anticorps monoclonal recombinant de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1) qui fournit une immunisation passive en se liant au domaine de liaison du récepteur (DLR) de la protéine de spicule du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS‑CoV‑2; BA.2). Il s’agit d’un anticorps monoclonal à action prolongée, avec des substitutions d’acides aminés qui prolongent sa demi‑vie et permettent de réduire la fonction effectrice de l’anticorps et le risque de facilitation de l’infection par des anticorps. Au moyen de sa liaison au DLR du SRAS‑CoV‑2 (BA.2), le sipavibart bloque la liaison du DLR au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ECA2) humain. Cela entraîne un blocage de l’entrée du virus et une neutralisation efficace du virus SRAS‑CoV‑2.

Dans les études pharmacologiques, on a observé une biodisponibilité plus élevée avec l’injection intramusculaire sur la face antérolatérale de la cuisse par rapport à l’administration dans le muscle fessier, ce qui a conduit à sa recommandation préférentielle pour l’administration.

On a bien décrit la pharmacologie générale et la pharmacocinétique du sipavibart en termes de concentration maximale (C_max), de temps jusqu’à la concentration maximale (T_max), de surface sous la courbe (SSC) de concentration, (absorption, distribution, métabolisme et élimination [ADME]), de demi‑vie (t_1/2), de biodisponibilité (F), etc. Cela a permis l’élaboration d’un modèle pharmacocinétique (PK) de la population. Le modèle PK de la population a fourni une caractérisation adéquate du sipavibart et la capacité de simuler l’exposition sérique prévue à cet ingrédient médicamenteux chez les participants adultes. Ce modèle a été validé par des simulations et des parcelles de qualité d’ajustement (QA) et d’essais prédictifs virtuels de pronostic vrai (pcVPC). L’analyse exposition‑réponse n’a pas cerné de relation claire et compatible entre l’exposition‑réponse sérique au sipavibart et l’efficacité. Cependant, en raison du nombre limité d’événements, d’un intervalle d’exposition relativement étroit provenant de la dose étudiée de 300 mg et de la disponibilité des données PK pour seulement un sous‑ensemble du groupe traité au moyen de sipavibart dans la cohorte principale de l’étude pivot SUPERNOVA (abordé dans la section Efficacité clinique), la possibilité d’une relation importante non détectée ne pouvait pas être complètement écartée. Aucune conclusion définitive ne pouvait être tirée sur la relation exposition‑efficacité.

Les effets des anticorps anti‑médicaments sur l’exposition sérique n’étaient pas bien caractérisés en raison du faible taux d’événements.

Étant donné que le sipavibart est un anticorps monoclonal, on ne prévoit aucune interaction médicamenteuse par le cytochrome P450, d’autres enzymes de métabolisation ou des transporteurs. Par conséquent, on n’a réalisé aucune étude officielle sur les interactions médicamenteuses.

On a évalué graphiquement les profils PK du sipavibart pour différents problèmes d’immunodépression. Ces profils semblaient similaires chez les participants de la cohorte principale de l’étude SUPERNOVA avec et sans tumeurs solides, maladies hématologiques et épuisement des cellules B. Aucun ajustement de dose n’est jugé nécessaire pour les populations immunodéprimées par rapport aux populations immunocompétentes.

Aucune donnée PK n’était disponible pour les participants adolescents. On a réalisé les simulations fondées sur le modèle PK de la population pour estimer l’exposition chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans. La simulation a démontré que l’exposition au sipavibart est comparable chez les adolescents et les adultes pesant au moins 40 kg, bien qu’elle soit environ 25 % plus élevée chez les adolescents.

Les données cliniques n’étaient disponibles que pour le schéma posologique de 300 mg administré tous les six mois. On a fourni des données provenant de simulations, comparant l’étendue de l’exposition (SSC pendant l’intervalle posologique [SSC_tau]) entre une dose de 300 mg tous les six mois et une dose de 300 mg tous les trois mois. Les simulations effectuées pour le schéma posologique de 300 mg administré tous les trois mois par voie intramusculaire ou intraveineuse ont abouti à une SSC_tau qui serait inférieure à celle de l’exposition toxicologique dans le pire des scénarios (1 200 mg administrés par voie intraveineuse) évaluée dans le cadre d’une étude clinique.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Kavigale pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Kavigale approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Kavigale a été principalement évaluée au cours de l’étude pivot SUPERNOVA. Il s’agissait d’une étude clinique de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par des comparateurs qui a évalué le traitement au moyen de Kavigale pour la prophylaxie préexposition à la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) chez les adultes et les adolescents immunodéprimés âgés de 12 ans et plus. L’analyse d’efficacité était basée sur 3 280 participants qui ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit une dose de 300 mg de Kavigale (nombre total de patients [n] = 1 649), soit le médicament comparateur (placebo ou tixagevimab-cilgavimab; n = 1 631) tous les six mois. L’étude a exclu les participants qui avaient reçu un vaccin contre la COVID‑19 ou qui avaient des antécédents d’infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS‑CoV‑2) confirmée en laboratoire ou par test de dépistage rapide dans les trois mois précédant la première visite.

Les caractéristiques démographiques initiales étaient bien équilibrées entre les groupes traités au moyen de Kavigale et ceux à l’aide des médicaments comparateurs. L’âge médian des participants était de 60 ans et 36,3 % d’entre eux avaient 65 ans ou plus. Il y avait 15 participants âgés de 12 ans à moins de 18 ans. Dans l’ensemble, 56,8 % des participants étaient des femmes, 43,2 % étaient des hommes, 74,1 % étaient de race blanche, 6,5 % étaient d’origine asiatique, 12,1 % étaient de race noire ou afro‑américaine et 21,5 % étaient d’origine hispanique ou latino‑américaine. Tous les participants présentaient une immunodéficience causée par au moins un état clinique.

Les deux paramètres principaux d’efficacité suivants ont comparé l’efficacité de Kavigale à celle du tixagevimab-cilgavimab ou d’un placebo dans la prévention de la COVID‑19 symptomatique :

1. causée par les variants prévalents du virus SRAS‑CoV‑2 durant le déroulement de l’étude jusqu’à 181 jours après l’administration de la dernière dose et confirmée par transcription inverse suivie d’une réaction en chaîne de la polymérase (RT‑PCR);

2. attribuable à des variants appariés (variants qui ne sont pas porteurs de la mutation F456L d’après les données du séquençage viral et qui devraient être sensibles au sipavibart) jusqu’à 181 jours après l’administration de la dernière dose et confirmée par RT‑PCR.

Pour chacun des deux paramètres principaux d’efficacité, on a effectué une analyse de supériorité afin de comparer le risque relatif de COVID‑19 symptomatique entre les groupes de traitement. Il y a eu une réduction du risque relatif de 34,9 % (intervalle de confiance [IC] à 97,5 % : 15,0, 50,1) au sein du groupe de traitement (Kavigale) par rapport au groupe traité à l’aide du tixagevimab-cilgavimab ou d’un placebo pour les variants sensibles de la COVID‑19 symptomatique (qui ont été analysés au moment de l’étude). Les taux d’événements étaient de 122 (7,4 %) pour Kavigale et de 178 (10,9 %) pour les médicaments comparateurs. L’administration de Kavigale a entraîné une réduction du risque relatif de 42,9 % (IC à 95 % : 19,9, 59,3) dans l’incidence de la COVID-19 symptomatique attribuée aux variantes appariées par rapport au comparateur.

Les variants évalués avant et pendant la réalisation de l’étude SUPERNOVA à l’aide de l’épreuve in vitro de neutralisation du pseudovirus étaient le XBB.1.5, le XBB.1.5.10 (XBB.1.5 + F456L), le BA.2.86, le JN.1 et le JN.1.11.1/JN.1.16 (JN.1 + F456L). In vitro, Kavigale ne conserve pas d’activité neutralisante contre les variants Omicron contenant la mutation F456L (comme le KP.2 et le KP.3). On a inclus les renseignements dans la monographie de produit pour Kavigale.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Kavigale a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Kavigale (sipavibart injectable) est indiqué pour la prophylaxie préexposition (prévention) de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg) :

• qui sont immunodéprimés en raison d’une affection médicale ou de l’administration de médicaments ou traitements immunosuppresseurs, ou

• chez qui la vaccination contre la COVID-19 n’est pas recommandée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kavigale approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique de Kavigale au cours de l’étude pivot SUPERNOVA (décrite dans la section Efficacité clinique). Dans cette étude, la principale cohorte comprenait 1 671 participants adultes et adolescents immunodéprimés âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg qui ont été exposés à une dose initiale de Kavigale de 300 mg administrée par injection intramusculaire. La durée médiane du suivi de l’innocuité était de 183,0 jours pour le groupe traité au moyen de Kavigale et pour le groupe traité à l’aide de médicaments comparateurs.

Environ 50 % des participants ont eu au moins un événement indésirable (EI) jusqu’au 91^e jour dans tous les groupes de traitement, les EI les plus courants étaient la COVID‑19, la toux, le mal de tête et la fatigue. Le chercheur a considéré que moins d’EI dans le groupe traité au moyen de Kavigale que dans le groupe traité à l’aide des médicaments comparateurs étaient liés au traitement administré. La plupart des EI étaient de gravité légère à modérée et ceux qui étaient de grade 3 ou plus se sont produits à une fréquence similaire dans l’ensemble des groupes de traitement. Les EI immédiats signalés dans l’heure suivant l’administration de la première dose de traitement l’ont été dans des proportions similaires entre le groupe traité au moyen de Kavigale (3,1 %) et celui traité à l’aide de médicaments comparateurs (2,9 %).

Il y a 20 participants (1,2 %) du groupe traité au moyen de Kavigale et 13 participants (0,8 %) du groupe traité à l’aide des médicaments comparateurs, respectivement, qui ont signalé des événements indésirables graves (EIG) ayant entraîné la mort, et ce, jusqu’à la date limite des données. Le chercheur ne considère aucun des décès survenus dans le groupe traité au moyen de Kavigale comme étant lié au traitement. Il y a eu un décès dû à la COVID‑19, signalé dans le groupe traité à l’aide du tixagevimab-cilgavimab (médicaments comparateurs). Il n’y avait aucun schéma concernant les causes de décès ni le moment des décès en lien avec l’administration du traitement.

Jusqu’au 91^e jour, 7,2 % des participants du groupe traité au moyen de Kavigale et 7,3 % des participants traités à l’aide de médicaments comparateurs, respectivement, ont signalé des EIGs. Il n’y a eu aucun événement indésirable présentant un intérêt particulier d’anaphylaxie ou d’autre réaction d’hypersensibilité grave dans le groupe traité au moyen de Kavigale. Le nombre d’événements cardiovasculaires et thrombotiques était trop faible pour effectuer une comparaison significative. Un examen approfondi n’a pas suggéré d’association causale entre ces événements et l’administration de Kavigale. Au cours de l’étude, on n’a cerné aucune tendance notable au niveau de l’hématologie, de la chimie clinique, des analyses d’urine ou des signes vitaux.

Des réactions d’hypersensibilité sont survenues dans les 14 jours suivant l’administration de la dose. Ces réactions étaient de gravité légère à modérée et la plupart se sont résorbées en quelques jours. Aucune des réactions d’hypersensibilité n’était grave. Les réactions au site d’injection sont survenues dans les sept jours suivant l’administration de la dose; elles étaient légères et la plupart se sont résorbées en quelques jours. Des réactions au site d’infusion se sont produites dans les sept jours suivant l’administration de la dose, étaient de nature légère à modérée et se sont résorbées en quelques jours. Des réactions liées à la perfusion se sont produites pendant la perfusion ou le même jour. Ces réactions étaient de faible gravité et disparaissaient en quelques jours.

Dans la cohorte principale de l’étude SUPERNOVA, 886 participants ont reçu une deuxième dose de 300 mg de Kavigale six mois après l’administration de la dose initiale de 300 mg de Kavigale. Le profil d’innocuité global des participants ayant reçu une deuxième dose de Kavigale est demeuré similaire à celui suivant la dose initiale.

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, s'accompagne d'un risque d'immunogénicité (développement d'anticorps anti‑médicaments [ADA], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). Parmi les participants ayant reçu Kavigale, 4,8 % (29 participants sur 604) présentaient des anticorps anti‑médicaments (AAM) à tout moment et 0,8 % (cinq participants sur 604) avaient des AAM apparus en cours de traitement. Le faible taux de participants présentant des AAM ne permet pas une évaluation complète de l’incidence de ces anticorps sur la pharmacocinétique et l’innocuité de Kavigale.

La monographie de produit approuvée de Kavigale présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kavigale approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

L’ensemble de données non cliniques comprenait les résultats de onze études de pharmacologie, d’une étude de pharmacocinétique, d’une étude de toxicité à doses répétées et de deux études de réactivité croisée des tissus.

Les données pharmacologiques ont révélé que le sipavibart se lie à un épitope sur le domaine de liaison au récepteur (DLR) de la protéine de spicule BA.2 du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS‑CoV‑2) avec une affinité nanomolaire et est capable de bloquer stériquement l’interaction du DLR avec le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Les résultats des études pharmacologiques ont indiqué que les hamsters ayant reçu du sipavibart avant d’être exposés à la souche du SRAS‑CoV‑2 USA‑WA1/2020 étaient protégés de la maladie.

La région cristallisable du fragment (Fc) du sipavibart a été modifiée pour inclure des substitutions d’acides aminés YTE et TM afin de prolonger la demi‑vie des anticorps et de réduire la fonction effectrice de Fc, respectivement. Les substitutions de YTE ont entraîné une augmentation prévue de l’affinité de liaison au récepteur Fc néonatal (FcRn) à un pH de 6,0 et ont prolongé la demi‑vie des anticorps chez des souris transgéniques exprimant le FcRn humain. Les substitutions de TM ont entraîné une diminution prévue des affinités de liaison aux récepteurs Fc gamma et au complément C1q. In vitro, le sipavibart n’a pas médié l’infection dépendante des anticorps des cellules et a démontré des fonctions effectrices dépendantes des anticorps réduites ou indétectables. De plus, in vitro, les substitutions n’ont pas modifié la puissance du sipavibart.

Le sipavibart a fait preuve d’une puissance élargie, avec des valeurs de concentration moyenne mi‑maximale effective (EC50) pour la neutralisation de pseudovirus allant de 3,6 ng/ml (variant XBB.1) à 25,0 ng/ml (variant BA.2.75). Cependant, une étude non conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) pour élucider les variants résistants au sipavibart a révélé trois mutations d’échappement au sein du DLR : le T415I, le K458E et le F456L. Les sous‑variants Omicron KP.2, KP.3 et LB.1 du SRAS‑CoV‑2 contiennent la mutation F456L qui pourrait avoir un effet sur le potentiel de neutralisation du sipavibart contre ces variants. Les autres mutations identifiées (la T415I et la K458E) n’ont pas émergé jusqu’à présent dans la progression évolutive du virus. Cependant, si ces mutations apparaissent dans des variants viraux en circulation à venir, le sipavibart sera probablement inefficace contre les variants présentant ces mutations.

On a évalué la pharmacocinétique (PK) du sipavibart chez des souris Tg32 qui expriment le récepteur Fc néonatal humanisé (huFcRn) à la place du FcRn des souris. Les animaux ont reçu une dose unique de 5 mg/kg par voie intraveineuse (IV) et on a prélevé des échantillons de sang jusqu’à 35 jours après l’administration de la dose. On a observé une concentration maximale (C_max) de 127 mcg/ml à 0,0417 jours après l’administration et la surface sous la courbe de concentration du temps zéro jusqu’à la dernière mesure quantifiable (SSC_0‑t) était d’environ 1 130 mcg·jour/ml. Les concentrations sériques ont diminué de manière multiphasique, avec des concentrations mesurables jusqu’au dernier point d’échantillonnage à 35 jours après l’administration de la dose pour tous les traitements. On estime la demi‑vie (t_1/2) à 20,6 jours après l’administration du sipavibart. La PK du sipavibart était similaire aux anticorps de contrôle et similaire à ce qu’on a observé avec le cilgavimab au cours d’une étude précédente. On a observé une PK similaire pour le sipavibart chez les singes cynomolgus suite à une perfusion intramusculaire (IM) ou intraveineuse (IV) de 150 mg/kg de chaque anticorps monoclonal provenant de l’étude de toxicologie conforme aux BPL.

Au cours d’une étude de toxicité à doses répétées conforme aux BPL effectuée chez des singes cynomolgus, l’administration de l’AZD5156 (une combinaison de 1:1 du sipavibart et du cilgavimab) n’était associée à aucune constatation locale ou systémique indésirable. On considère que la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 300 mg/kg d’AZD5156 (ce qui incluait 150 mg/kg de sipavibart) administrée par voies IM et IV. Les données ont révélé un manque de constatations d’événements indésirables associés aux anticorps monoclonaux, le sipavibart et le cilgavimab. De plus, le sipavibart n’a pas coloré de tissus humains adultes ou fœtaux au cours de deux études distinctes de réactivité croisée des tissus conformes aux BPL. En se fondant sur la C_max observée chez les singes au 15^e jour, après l’administration de la troisième dose IM (4 470 mcg/ml ± 974 mcg/ml), la DSENO était d’environ 180 fois supérieure à la C_max humaine prévue et après l’administration de la troisième dose par IV (6 390 mcg/ml ± 608 mcg/ml), la DSENO était d’environ 20 fois supérieure à la C_max humaine prévue.

On n’a réalisé aucune étude de toxicologie de la reproduction et du développement (DART) conformément à la directive S6 (R1) de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Cependant, étant donné que les primates non humains utilisés dans l’étude de toxicité à doses répétées étaient considérés comme étant des jeunes ayant des systèmes reproducteurs immatures, on ne pouvait tirer aucune conclusion définitive concernant les effets sur les organes reproducteurs et les paramètres liés à la fertilité à partir des résultats de l’étude de toxicologie à doses répétées. De plus, on ne pouvait tirer aucune conclusion sur les répercussions potentielles sur la lactation ou le développement embryofœtal en l’absence d’une étude DART. Néanmoins, au cours de l’étude de toxicité à doses répétées, on n’a observé aucune anomalie histopathologique des testicules et de l’épididyme chez les mâles immatures, ni de l’utérus, des ovaires et du vagin chez les femelles immatures.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques non cliniques appuient la validation de principe que le sipavibart devrait démontrer un profil d’anticorps favorable par rapport à un large éventail de variants du SRAS‑CoV‑2 et devrait présenter peu de risque d’amélioration dépendante des anticorps de la maladie. Le sipavibart a également démontré qu’il protégeait les hamsters de la maladie causée par le SRAS‑CoV‑2 dans un cadre prophylactique. Le programme non clinique effectué pour le sipavibart est conforme aux recommandations des lignes directrices réglementaires pour les anticorps monoclonaux dirigés contre des cibles étrangères ou virales. En raison de la réduction de la sensibilité au sipavibart des variants du SRAS‑CoV‑2 qui portent la mutation F456L, il y a des préoccupations quant à l’inefficacité de Kavigale contre les souches actuellement en circulation comme la KP.2 et la KP.3. Le programme d’innocuité non clinique a été conçu en fonction de la nature du produit qui vise une cible étrangère qui n’est pas exprimée de manière endogène. Le profil d’innocuité non clinique est considéré comme étant favorable pour soutenir l’usage clinique proposé. On a inclus les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains dans la monographie de produit de Kavigale. Compte tenu de l’utilisation prévue de Kavigale, aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation n’empêche l’homologation du produit. On a mis en place les mises en garde et les précautions appropriées dans la monographie de produit de Kavigale afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kavigale approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le sipavibart est un anticorps monoclonal de l’immunoglobuline humaine G1 (IgG1) exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Le domaine CH2 de la chaîne lourde contient des substitutions d’acides aminés qui réduisent les fonctions effectrices médiées par la région cristallisable de fragment (Fc) et augmentent l’affinité pour le récepteur Fc néonatal. Le sipavibart cible le domaine de liaison des récepteurs du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS‑CoV‑2), empêchant la liaison du SRAS‑CoV‑2 à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) humaine et l’infection virale subséquente.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que sipavibart présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies. 

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse du sipavibart est fabriquée dans des cellules CHO. La fabrication du sipavibart consiste en un procédé en amont d’expansion cellulaire dans un bioréacteur de production par lots nourris, suivie d’un procédé en aval pour la purification par une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation et d’élimination virales, et de filtration finale avant le remplissage dans des conteneurs d’entreposage en polycarbonate.

Des contrôles des étapes critiques du processus de fabrication de la substance médicamenteuse ont été établis au cours de l’élaboration de la fabrication, sur la base d’une évaluation des risques et des résultats de la caractérisation du procédé. La validation du procédé a été effectuée sur plusieurs lots de substances médicamenteuses fabriquées à l’échelle commerciale. Les résultats de l’étude de validation du procédé démontrent que le procédé de fabrication est capable de fabriquer de façon constante une substance médicamenteuse avec la qualité de produit désirée.

Les caractéristiques de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été établies selon la ligne directrice Q6B de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), les exigences réglementaires, l’expérience clinique, la capacité du procédé de fabrication, ainsi que les données de mise en circulation et de stabilité provenant des lots cliniques et commerciaux. Les méthodes d’analyse internes ont été validées conformément à la ligne directrice de l’ICH Q2 (R1) et les méthodes officinales se sont révélées conformes aux normes de la pharmacopée. Tous les lots de substances médicamenteuses répondaient aux critères de mise en circulation et d’acceptation de la stabilité tout au long de la durée de conservation proposée.

Produit médicamenteux

Le produit médicamenteux Kavigale (150 mg/ml) est une solution stérile, à dose unique, sans agent de conservation, pour injection intramusculaire ou perfusion intraveineuse et est fourni sous forme d’une dose de 300 mg/2 ml versée dans un flacon en verre de type I. Le procédé de fabrication consiste en la décongélation et le mélange de la substance médicamenteuse, la réduction de la charge biologique et de la filtration stérile, suivies par le remplissage et la pose du bouchon avant l’étiquetage et l’emballage.

Des contrôles des étapes critiques du processus de fabrication de la substance médicamenteuse ont été établis au cours du développement de la fabrication, sur la base d’une évaluation des risques et des résultats de la caractérisation du procédé. La validation du procédé comprenait trois lots consécutifs et englobait l’échelle de fabrication minimale et maximale proposée. Les résultats de l’étude de validation du procédé démontrent que le procédé de fabrication est capable de fabriquer de façon constante un produit médicamenteux avec la qualité de produit désirée.

Tous les lots de produits pharmaceutiques satisfont aux critères d’acceptation de la mise en circulation et de la stabilité pendant la durée de conservation proposée.

Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l'élaboration du produit médicamenteux ont été examinées et sont jugées acceptables. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (dont les matières d'origine biologique) sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du sipavibart avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH. 

Chaque lot de Kavigale est soumis à des tests pour en vérifier l'aspect, le contenu, l'identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d'analyse validées sont jugées acceptables. 

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d'analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l'interne sont acceptables pour l'usage prévu et qu'elles appuient la recommandation d'examen de la qualité. 

Kavigale est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). 

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque Kavigale est entreposé entre 2 °C to 8 °C.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle de toutes les installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables. 

On n’a pas recommandé d’évaluation sur place de l’installation effectuant la fabrication et l’analyse de la substance médicamenteuse (sipavibart), car en 2021, Santé Canada a effectué une évaluation virtuelle de l’installation et le Ministère n’a noté aucune observation.

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l'installation de fabrication du produit médicamenteux n'a pas été jugée nécessaire. 

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. 

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Les agents adventifs sont maîtrisés par le contrôle des matières premières, des installations et des procédés de fabrication, des tests viraux des banques de cellules et du vrac non transformé, et la capacité de clairance virale démontrée au cours du processus de purification.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine. Les matériaux biologiques bruts proviennent de sources n'ayant peu ou pas de risque d'agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains. Des lettres de certification à l'appui de ces allégations ont été fournies par le promoteur.