Sommaire des motifs de décision portant sur Filra

Filra a été développé comme médicament biosimilaire du médicament biologique de référence, Neupogen. Le poids des preuves de la similarité entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

On a effectué des études comparatives structurelles et fonctionnelles pour examiner les propriétés physicochimiques et biologiques de Filra et de Neupogen autorisées aux États‑Unis (US‑Neupogen). Neupogen autorisé aux États‑Unis est considéré comme un substitut approprié de Neupogen autorisé au Canada, étant donné qu’il répond à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans l’ensemble, l’évaluation analytique comparative a permis d’examiner un large éventail d’attributs de qualité pertinents pour les deux produits au moyen de méthodes appropriées, d’une méthodologie d’analyse des données adéquate et des lots appropriés pour l’évaluation.

Les résultats des études de biosimilarité démontrent que Filra et Neupogen provenant des États‑Unis sont très similaires en ce qui a trait à la structure primaire, à la structure d’ordre supérieur et à la puissance. On a observé de légères différences dans les substances et les impuretés liées au produit, comme des variantes chargées et des variantes de séquence (par exemple, des erreurs d’incorporation d’acides aminés uniques). Ces différences n’ont eu aucune incidence sur l’activité biologique du filgrastim. De plus, ces différences de faible ampleur ne devraient pas avoir d’incidence clinique. Elles n’empêchent donc pas la détermination de la similarité entre Filra et Neupogen provenant des États‑Unis. Néanmoins, la stratégie de contrôle de Filra comprend des caractéristiques de mise en circulation et de stabilité adéquates pour contrôler les variantes de séquence et autres impuretés liées au produit. Des études comparatives de stabilité et de dégradation forcée au moyen de différentes conditions de stress ont produit des profils de dégradation similaires pour Filra et Neupogen provenant des États‑Unis, soutenant ainsi davantage la similitude des produits.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le filgrastim est l’ingrédient médicinal de Filra, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains méthionyl recombinant (r‑metHuG‑CSF) produit par la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Le filgrastim est une protéine de 175 acides aminés produite par la bactérie Escherichia coli (E. coli) dans laquelle a été inséré le gène du facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains. Le filgrastim a un poids moléculaire d’environ 19 kDa. La protéine a une séquence d’acides aminés qui est identique à la séquence naturelle prédite par l’analyse de la séquence d’ADN humain, à l’exception de l’ajout d’une méthionine N‑terminale nécessaire à l’expression d’E. coli.

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que le filgrastim présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux d’impuretés du produit et celles liées au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Les étapes initiales de la façon de procéder pour la substance médicamenteuse Filra (filgrastim) sont les mêmes que celles du produit de pegfilgrastim Pexegra, tous deux fabriqués par le même fabricant. Au cours de l’examen dans le cadre de la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Pexegra, on a jugé que les données connexes étaient acceptables et elles n’ont pas été réévaluées dans la PDN pour Filra. Dans cette PDN, on a examiné les données propres à la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux Filra et on les a jugées acceptables.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse implique la fabrication d’un intermédiaire de la substance médicamenteuse, à partir duquel on prépare la substance médicamenteuse. La fabrication commence par un processus de fermentation visant à générer des corps d’inclusion à partir de cellules d’E. coli qui ont été modifiées génétiquement pour exprimer le filgrastim. Les cellules d’une banque de cellules de travail sont décongelées, cultivées et élargies à la densité cellulaire souhaitée, puis utilisées pour inoculation et fermentation dans un bioréacteur de production. Les cellules sont récoltées par centrifugation et homogénéisées pour isoler les corps d’inclusion contenant la protéine de filgrastim. Les corps d’inclusion sont solubilisés pour libérer la protéine de filgrastim, qui est ensuite repliée dans sa conformation active. Cela est suivi de plusieurs étapes de chromatographie et de filtration, du remplissage dans des bouteilles et de l’entreposage de l’intermédiaire de la substance médicamenteuse qui en résulte à une température de -70 °C ± 10 °C. La préparation de la substance médicamenteuse nécessite la décongélation, la dilution, la formulation, la filtration, le remplissage dans des bouteilles et l’entreposage de l’intermédiaire à une température de -70 °C.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux implique la préparation de la solution tampon, la décongélation de la substance médicamenteuse, la formulation du produit médicamenteux, la filtration stérile, le remplissage des seringues, l’inspection visuelle, l’assemblage et l’emballage. Les seringues sont entreposées à long terme à une température allant de 2 °C à 8 °C.

On a réalisé des études de validation des processus sur des lots fabriqués de manière consécutive de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux Filra. Dans l’ensemble, les données de validation des procédés démontrent que les processus de fabrication établis de Filra sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux Filra qui respectent les spécifications prédéfinies et les attributs de qualité.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du filgrastim avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie de contrôle pour Filra comprend plusieurs éléments de contrôle, y compris le contrôle des matières, des paramètres du processus, des contrôles en cours de processus, des caractéristiques de mise en circulation et des contrôles des installations et de l’équipement.

Les procédures d’analyse utilisées pour les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées de manière appropriée conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). On a vérifié les méthodes officinales dans les conditions d’utilisation et on a jugé qu’elles étaient satisfaisantes. On a établi les caractéristiques correspondantes à l’aide de lignes directrices officinales, de la connaissance du produit et du processus, et des analyses statistiques des données sur la libération et la stabilité. Les caractéristiques de mises en circulation et de stabilité de Filra établies sont considérées comme étant appropriées et conformes aux lignes directrices de l’ICH.

Un système de normes de référence à deux niveaux est en place, avec des normes de référence qui ont été bien caractérisées et un programme approprié mis en place pour qualifier le matériel de référence primaire et de travail à venir.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. On n’a détecté aucun risque pour la présence d’impuretés de N‑nitrosamine dans Filra. Par conséquent, aucun essai de confirmation ou plan d’atténuation n’est requis.

Filra est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. Filra doit être conservé au réfrigérateur, à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, dans l’emballage extérieur pour le protéger de la lumière. Il ne doit pas être secoué ni congelé.

Filra peut être retiré du réfrigérateur 30 minutes avant l’injection pour atteindre la température ambiante. Filra laissé à température ambiante pendant plus de 24 heures doit être jetée. Des instructions supplémentaires sur le stockage et la manipulation sont incluses dans la monographie de produit pour Filra.

Installations et équipement

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

On a évalué les matières premières et de départ d’origine animale pour détecter l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) et les agents viraux adventifs. On a déterminé que le risque de transmission d’agents adventifs par Filra est négligeable. L’intermédiaire de la substance médicamenteuse filgrastim est exprimé dans un hôte cellulaire bactérien qui n’appuie pas la réplication d’agents viraux susceptibles d’infecter les humains.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

On a présenté les données de deux études non cliniques pour Filra, une étude clinique à doses répétées sous-cutanées de 28 jours chez les rats et une étude d’immunogénicité in vitro utilisant des cellules dendritiques‑T (CD‑T). On n’a pas réalisé d’études sur la pharmacologie de l’innocuité, la pharmacodynamique, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie reproductive, car elles ne sont habituellement pas nécessaires pour les médicaments biosimilaires, conformément à la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Dans l’étude in vitro sur l’immunogénicité, le produit proposé et le produit de référence ont présenté des rendements similaires en ce qui a trait à la fréquence et à la puissance de la réponse immunitaire. L’étude à doses répétées chez les rats comprenait un ensemble d’examens et d’évaluations visant à évaluer la toxicité des deux produits, et elle a déterminé que la dose sans effet nocif observé (DSENO) était supérieure à la dose la plus élevée administrée (1 150 mcg/kg) pour Filra et Neupogen. Des analyses toxicocinétiques ont révélé des augmentations similaires liées à la dose des niveaux sériques de filgrastim pour les deux produits. Au cours d’une évaluation de l’immunogénicité in vivo, on a observé des incidences similaires pour la production d’anticorps anti‑médicaments entre Filra et Neupogen.

La monographie de produit de Filra présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Filra, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

On a réalisé une étude comparative pivot de pharmacocinétique et de pharmacodynamique (étude TPI‑CL‑106) et une étude comparative d’immunogénicité (étude TPI‑CL‑110) pour évaluer la biosimilarité de Filra par rapport à Neupogen provenant des États‑Unis (É.‑U.) (ci‑après appelé Neupogen). On a également fourni des données provenant d’une étude clinique pharmacocinétique et pharmacodynamique distincte (étude TPI‑CL‑101) pour renforcer l’innocuité de Filra.

Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

Le filgrastim est un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G‑CSF) qui se lie aux récepteurs de surface des cellules hématopoïétiques. Cela stimule la prolifération, la différenciation, l’engagement et l’activation fonctionnelle des cellules matures, ce qui augmente le nombre de granulocytes dans le sang. Cette augmentation des granulocytes contrecarre les effets de la neutropénie fébrile qui résulte du traitement avec des médicaments antinéoplasiques myélosuppressifs, réduisant ainsi l’incidence globale de l’infection.

Pour les produits de filgrastim, les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez des participants en santé peuvent être considérées comme des études cliniques pivots à l’appui de l’évaluation globale de la biosimilarité. Le principal soutien clinique pour l’évaluation de la biosimilarité provenait de l’étude pivot comparative de pharmacocinétique et de pharmacodynamique, l’étude TPI‑CL‑106. Cette étude a été réalisée pour évaluer les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de Filra et Neupogen après une injection sous‑cutanée unique de 5 mcg/kg. Cinquante‑quatre participants ont terminé l’étude et ont reçu à la fois Filra et Neupogen.

Les résultats pharmacocinétiques ont démontré que le rapport des moyennes géométriques pour la concentration maximale (C_max) entre Filra et Neupogen était de 89,6 %. L’intervalle de confiance (IC) de 90 % du rapport des moyennes géométriques pour la surface sous la courbe de concentration (SSC) en fonction du temps zéro au moment de la dernière concentration quantifiable (SSC_{0‑derniere .}) était de 85,7 % à 97,4 %. Ces résultats se trouvaient dans les marges d’équivalence allant de 80,0 % à 125,0 % et ont démontré des profils pharmacocinétiques comparables entre les deux produits.

L’évaluation pharmacodynamique du nombre absolu de neutrophiles (NAN) a indiqué que l’IC à 95 % du rapport des moyennes géométriques pour l’effet maximal (E_max) était de 101,2 % à 112,2 % et que la surface sous la courbe de l’effet en fonction du temps (SSCET) mesurable était de 100,4 % à 116,4 %. Ces résultats se situaient dans les marges d’équivalence allant de 80,0 % à 125,0 % et ont démontré des profils de NAN comparables entre Filra et Neupogen. L’étude n’a pas relevé de nouvelles préoccupations au sujet de l’innocuité après le traitement au moyen de Filra. On n’a observé aucune différence cliniquement significative en matière d’innocuité et d’immunogénicité entre Filra et Neupogen.

L’innocuité clinique et l’immunogénicité comparatives

On a principalement évalué l’innocuité et l’immunogénicité comparatives de Filra et Neupogen au cours de l’étude TPI‑CL‑110 effectuée chez des participants adultes en santé ayant reçu plusieurs doses de 5 mcg/kg injectées par voie sous‑cutanée. Au total, 134 participants ayant reçu au moins une dose du traitement assigné ont été inclus dans les analyses d’immunogénicité et d’innocuité, dont 67 qui ont été répartis aléatoirement dans chaque groupe de traitement. Aucun participant n’avait d’anticorps apparus en cours de traitement contre les G‑CSF humains recombinants, que ce soit en raison du traitement au moyen de Filra ou du traitement à l’aide de Neupogen. On n’a cerné aucune différence cliniquement significative en matière d’innocuité. L’étude de soutien TPI‑CL‑101 a en outre soutenu l’innocuité de Filra et les résultats ont démontré que les profils d’innocuité de Filra et de Neupogen étaient similaires.

On a signalé un risque de rupture de la rate, y compris des cas mortels, après l’administration du filgrastim. De plus, des crises graves de drépanocytose, qui ont entraîné la mort dans certains cas, ont été associées à l’usage du filgrastim chez les patients présentant un trait drépanocytaire ou qui sont atteints de drépanocytose. Les deux risques sont mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit de Filra.

Indications

Filra est considéré comme étant un agent biologique similaire à Neupogen, le médicament biologique de référence. Neupogen est autorisé et commercialisé au Canada pour réduire l’incidence de l’infection, telle que la neutropénie fébrile, chez les patients atteints d’une maladie maligne non myéloïde recevant des médicaments myélosuppresseurs.

Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Filra pour toutes les indications qui sont actuellement autorisées pour Neupogen au Canada.

La similarité entre Filra et Neupogen a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire proposé les renseignements déjà générés relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications déposées.

Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Filra et le médicament biologique de référence, en si qui concerne les études structurelles et fonctionnelles, le mécanisme d’action, l’effet pharmacologique, les mécanismes physiopathologiques des maladies concernées, le profil d’innocuité, le régime posologique, l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence.

À la suite de l’examen de Santé Canada, Filra a été autorisé pour les mêmes indications que le médicament biologique de référence, Neupogen, comme suit :

• Les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myélosuppressive

L’emploi de Filra (filgrastim) est indiqué pour réduire la fréquence des infections qui se manifestent par une neutropénie fébrile chez les patients atteints d’un cancer non myéloïde et traités par des agents antinéoplasiques myélosuppresseurs.

L’emploi de Filra est également indiqué chez les adultes et les enfants cancéreux qui reçoivent une chimiothérapie myélosuppressive. Il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire avant d’instaurer la chimiothérapie, puis 2 fois par semaine durant le traitement par Filra, afin d’éviter la leucocytose et de surveiller le nombre de neutrophiles. Dans le cadre d’essais cliniques de phase III, le traitement par filgrastim a été interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles (NAN) s’est établi à plus de 10 × 10⁹/l une fois atteint le nadir anticipé par suite de la chimiothérapie.

• Les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

L’emploi de Filra est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie, de la fièvre, du recours aux antibiotiques et de l’hospitalisation à la suite d’un traitement d’induction et d’un traitement de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë.

• Les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse

L’emploi de Filra est indiqué pour réduire la durée de la neutropénie et de ses séquelles cliniques (neutropénie fébrile, p. ex.) chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse.

À la suite d’une greffe de moelle osseuse, il est recommandé de procéder à un hémogramme et à une numération plaquettaire au moins 3 fois par semaine afin de surveiller la reconstitution de la moelle.

• Les patients cancéreux se prêtant à un prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSSP) suivi d’un traitement

L’emploi de Filra est indiqué pour mobiliser les cellules souches autologues du sang périphérique, lesquelles sont ensuite reperfusées afin d’accélérer le rétablissement hématopoïétique, soutenu par Filra, à la suite d’une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

• Les patients atteints de neutropénie chronique grave (NCG)

L’emploi de Filra est indiqué pour l’administration à long terme afin d’augmenter le nombre de neutrophiles et de réduire la fréquence et la durée de l’infection chez les patients ayant reçu un diagnostic de neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique.

• Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

L’emploi de Filra est indiqué chez les patients infectés par le VIH en vue de la prévention et du traitement de la neutropénie ainsi que de la normalisation du NAN (maintien entre 2 × 10⁹/l et 10 × 10⁹/l). Le traitement par Filra réduit les séquelles cliniques liées à la neutropénie (p. ex., infections bactériennes) et accroît la possibilité d’administration de médicaments myélosuppresseurs destinés au traitement du VIH et de ses complications. Durant le traitement par Filra, il est recommandé de procéder à un hémogramme ainsi qu’à une numération plaquettaire à intervalles réguliers (soit deux fois par semaine les 2 premières semaines, une fois par semaine durant les 2 semaines suivantes et une fois par mois par la suite, ou selon les indications cliniques).